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1 C H I N A S E C U R I T I E S R E S E A R C H [table_main] 证 券 研 究 报 告 行 业 深 度 行 业 深 度 模 板 免 疫 治 疗, 治 愈 肿 瘤 的 新 时 代 2014 年 1 月 12 日, 百 时 美 施 贵 宝 的 PD1 单 抗 针 对 非 小 细 胞 肺 癌 ( 五 年 生 存 率 不 足 20%) 的 中 期 临 床 试 验 结 果 发 现 : 实 验 组 生 存 远 超 紫 杉 醇 对 照 组, 立 即 终 止 实 验, 对 照 组 病 人 改 用 PD1 单 抗 治 疗 据 WHO 统 计, 每 年 约 有 130 万 人 确 诊 患 有 NSCLC. 基 础 科 学 研 究 助 推 肿 瘤 免 疫 治 疗 兴 起 肿 瘤 免 疫 治 疗 是 指 通 过 激 活 人 体 免 疫 系 统, 依 靠 自 身 的 免 疫 机 能, 对 肿 瘤 细 胞 和 组 织 进 行 杀 灭 的 疗 法 具 有 疗 效 好, 无 耐 药 性, 有 效 清 除 残 余 肿 瘤 细 胞, 巩 固 疗 效, 长 期 作 用, 预 防 肿 瘤 复 发 等 特 点 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 历 史 可 追 溯 到 1890 年, 但 当 时 由 于 不 可 控 的 安 全 性 及 尚 不 明 确 的 作 用 机 制, 并 未 获 得 医 生 的 广 泛 认 可 随 着 针 对 免 疫 与 肿 瘤 学 研 究 的 不 断 深 入, 人 们 对 肿 瘤 免 疫 的 机 制 认 识 加 深, 肿 瘤 免 疫 治 疗 再 次 受 到 关 注 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 三 级 进 化 近 年 来, 基 础 科 学 在 免 疫 学 肿 瘤 学 以 及 生 物 学 领 域 的 发 展, 促 进 了 免 疫 疗 法 的 技 术 更 迭 免 疫 治 疗 方 法 经 历 了 : 单 一 向 联 合 低 杀 伤 向 高 杀 伤 非 特 异 性 向 特 异 性, 三 个 进 化 阶 段 最 新 的 肿 瘤 免 疫 治 疗 主 要 包 括 CAR-T 与 免 疫 检 查 点 单 抗, 两 者 在 临 床 上 都 取 得 了 一 系 列 可 喜 的 结 果 CAR-T 细 胞 生 物 技 术 与 免 疫 学 的 杰 作 嵌 合 抗 原 受 体 的 T 细 胞 (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T) 治 疗 药 物, 是 最 新 的 将 能 够 与 肿 瘤 抗 原 结 合 的 受 体 ( 非 MHC 限 制 ) 以 病 毒 为 载 体 通 过 转 染 到 T 细 胞 内, 使 T 细 胞 能 够 特 异 性 地 杀 伤 肿 瘤 除 诺 华 及 Juno 作 为 行 业 领 先 者 外, 其 他 跟 进 者 包 括 凯 特 药 业 基 因 治 疗 先 驱 蓝 鸟 生 物 生 物 技 术 巨 头 新 基 (, 辉 瑞 今 年 6 月 与 Cellectis 公 司 签 署 29 亿 美 元 协 议 进 入 CAR-T 领 域 值 得 关 注 的 是,2014 年 9 月, 由 北 京 大 学 与 军 事 医 学 科 学 院 合 作 开 展 的 中 国 第 一 个 CAR-T( 第 三 代 ) 疗 法 临 床 试 验 获 得 药 监 局 批 准, 适 应 症 为 成 人 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 [table_indusname] [table_invest] 0417 维 持 杨 扬 yangyangsh@csc.com.cn 执 业 证 书 编 号 :S 发 布 日 期 : 2015 年 1 月 13 日 市 场 表 现 [table_industrytrend] 75% 65% 55% 45% 35% 25% 15% 5% -5% 14/1/13 14/2/13 14/3/13 相 关 研 究 报 告 [table_report] /4/13 14/5/13 14/6/13 14/7/13 14/8/13 14/9/13 买 入 14/10/13 沪 深 /11/13 14/12/13 行 业 : 电 商 风 起, 提 升 子 行 业 估 值 医 药 行 业 周 报 : 板 块 调 仓 压 力 基 本 缓 解 行 业 : 国 务 院 过 会 药 价 改 革 方 案 免 疫 检 查 点 单 抗 抗 肿 瘤 单 抗 的 新 成 员 免 疫 检 查 点 单 抗 是 针 对 T 共 刺 激 信 号 而 开 发 的 一 种 抗 肿 瘤 药 物 2011 年 4 月,FDA 批 准 Yercoy(Ipilimumab) 用 于 治 疗 不 可 切 除 或 转 移 的 黑 色 素 瘤, 是 第 一 个 CTLA-4 单 抗 药 物,2013 年 全 球 销 售 额 达 9.6 亿 美 元 百 时 美 施 贵 宝 的 nivolumab,2014 年 7 月 4 日 已 经 获 得 批 准 在 日 本 上 市 2014 年 9 月, 默 克 的 pembrolizumab 获 得 FDA 批 准, 成 为 美 国 第 一 个 PD-1 抗 体 药 物 预 计 市 场 规 模 将 达 到 达 数 十 亿 美 元 国 内 同 样 有 机 构 和 公 司 在 做 PD-1/PD-L1 单 抗 研 究 : 百 济 神 州 中 山 康 方 复 旦 大 学 中 美 康 士 / 北 陆 药 业 和 恒 瑞 医 药

2 目 录 一 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 前 世 今 生... 1 ( 一 ) 何 为 肿 瘤 免 疫 治 疗... 1 ( 二 ) 免 疫 如 何 治 疗 肿 瘤 免 疫 系 统 介 绍 肿 瘤 免 疫 编 辑 免 疫 治 疗 肿 瘤... 7 ( 三 ) 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 技 术 更 迭 意 外 的 礼 物 Coley 毒 素 免 疫 治 疗 的 三 级 进 化... 8 二 蓄 势 待 发 国 外 巨 头 纷 纷 上 阵 ( 一 )ASCO 年 会 明 星 闪 耀 ( 二 ) 多 个 产 品 后 续 储 备 三 花 开 有 时 国 内 企 业 积 极 筹 备 ( 一 ) 过 继 免 疫 治 疗 ( 二 ) 肿 瘤 疫 苗 ( 三 ) 细 胞 存 储 服 务 ( 四 ) 非 特 异 性 治 疗 ( 五 ) 免 疫 检 查 点... 19

3 图 表 目 录 表 -1 肿 瘤 免 疫 逃 逸 机 制... 7 表 -2 DC 细 胞 的 抗 肿 瘤 机 制 表 ASCO 免 疫 治 疗 一 览 表 表 -4 免 疫 检 查 点 单 抗 预 计 上 市 时 间 及 销 售 额 表 -5 免 疫 疗 法 储 备 列 表 ( 截 至 2014 年 5 月 ) 图 -1 肿 瘤 免 疫 治 疗 学 术 与 市 场 双 丰 收... 1 图 -2 诺 奖 医 学 奖 首 次 颁 给 逝 者 拉 尔 夫 斯 坦 曼... 2 图 -3 免 疫 细 胞 的 分 类... 3 图 -4 体 液 免 疫 图 示... 4 图 -5 T 淋 巴 细 胞 的 双 信 号 激 活 图 示... 5 图 -6 细 胞 免 疫 图 示... 5 图 -7 细 胞 免 疫 编 辑 图 示 ( 清 除 - 均 衡 - 逃 逸 )... 6 图 -8 肿 瘤 免 疫 治 疗 分 类... 7 图 -9 过 继 免 疫 流 程... 9 图 -10 Provenge 销 售 收 入 及 净 利 润 情 况 ( )...11 图 -11 DC-CIK 治 疗 图 示 图 -12 CAR-T 疗 法 图 示 图 -13 T 细 胞 的 共 刺 激 分 子 受 体 图 -14 Yercoy 全 球 销 售 情 况 ( )... 15

4 一 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 前 世 今 生 ( 一 ) 何 为 肿 瘤 免 疫 治 疗 肿 瘤 免 疫 治 疗 是 指 通 过 激 活 人 体 免 疫 系 统, 依 靠 自 身 的 免 疫 机 能, 对 肿 瘤 细 胞 和 组 织 进 行 杀 灭 的 疗 法 与 传 统 的 手 术 化 疗 放 疗 不 同, 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 直 接 作 用 靶 标 不 是 肿 瘤 组 织, 而 是 人 体 自 身 的 免 疫 系 统 肿 瘤 免 疫 治 疗 具 有 以 下 特 点 : 疗 效 好, 几 乎 无 毒 副 作 用, 无 耐 药 性 免 疫 治 疗 利 用 人 体 自 身 的 免 疫 功 能, 对 肿 瘤 细 胞 进 行 攻 击, 不 会 产 生 传 统 化 疗 及 放 疗 的 副 作 用, 更 不 会 产 生 耐 药 性 有 效 清 除 残 余 肿 瘤 细 胞, 巩 固 疗 效 传 统 治 疗 后 运 用 细 胞 免 疫 治 疗 可 快 速 恢 复 手 术 造 成 的 免 疫 损 伤, 提 高 机 体 免 疫 力, 提 高 手 术 的 成 功 率, 并 可 快 速 清 除 术 后 微 小 残 余 肿 瘤 细 胞, 防 止 肿 瘤 的 转 移 长 期 作 用, 预 防 肿 瘤 复 发 细 胞 免 疫 治 疗 可 直 接 杀 死 癌 细 胞, 控 制 肿 瘤 的 发 展 及 转 移, 延 长 患 者 生 命, 提 高 患 者 生 存 质 量 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 历 史 可 追 溯 到 1890 年, 但 当 时 由 于 不 可 控 的 安 全 性 及 尚 不 明 确 的 作 用 机 制, 并 未 获 得 医 生 的 广 泛 认 可 随 着 针 对 免 疫 与 肿 瘤 学 研 究 的 不 断 深 入, 人 们 对 肿 瘤 免 疫 的 机 制 认 识 加 深, 肿 瘤 免 疫 治 疗 再 次 受 到 关 注 近 年, 肿 瘤 免 疫 治 疗 成 为 肿 瘤 治 疗 领 域 最 有 前 景 的 研 究 方 向, 在 学 术 界 不 断 获 得 重 磅 机 构 认 可, 在 临 床 试 验 中 相 关 药 物 接 连 得 到 令 人 惊 喜 的 结 果 图 -1 肿 瘤 免 疫 治 疗 学 术 与 市 场 双 丰 收 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 1

5 洛 克 菲 勒 大 学 的 教 授 斯 坦 曼, 罹 患 胰 腺 癌 4 年, 正 式 依 靠 自 己 的 研 究 成 果 (DC 细 胞 ) 延 长 了 生 命 遗 憾 的 是,2011 年 9 月 30 日, 拉 尔 夫 斯 坦 曼 去 世, 而 在 3 天 后, 诺 贝 尔 奖 评 审 委 员 会 决 定 给 他 颁 发 诺 贝 尔 生 理 学 或 医 学 奖 图 -2 诺 奖 医 学 奖 首 次 颁 给 逝 者 拉 尔 夫 斯 坦 曼 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 ( 二 ) 免 疫 如 何 治 疗 肿 瘤 1 免 疫 系 统 介 绍 1.1 固 有 免 疫 与 适 应 性 免 疫 免 疫 系 统 是 生 物 体 内 识 别 自 体, 辨 识 并 清 除 非 自 体 物 质 的 保 卫 系 统 这 个 系 统 由 免 疫 器 官 免 疫 细 胞 和 免 疫 分 子 组 成 免 疫 系 统 又 分 为 固 有 免 疫 和 适 应 性 免 疫 固 有 免 疫 是 : 机 体 在 长 期 进 化 过 程 中 形 成 的 一 系 列 天 然 的 免 疫 功 能, 出 生 后 即 已 具 备, 也 称 为 非 特 异 性 免 疫 固 有 免 疫 是 机 体 免 疫 功 能 的 基 础, 具 有 以 下 特 点 : 无 特 异 选 择 性 作 用 范 围 广, 不 是 针 对 某 一 特 定 抗 原 反 应 快 抗 原 入 侵 后, 机 体 最 先 启 动 的 免 疫 作 用, 但 作 用 强 度 较 弱 相 对 稳 定 其 作 用 强 度 一 般 不 受 抗 原 的 影 响 ( 抗 原 性 质 抗 原 种 类 刺 激 强 度 ) 参 与 的 免 疫 细 胞 多 包 括 吞 噬 细 胞 NK 淋 巴 细 胞 嗜 酸 性 粒 细 胞 嗜 碱 性 粒 细 胞 等 出 生 即 有, 并 可 遗 传 2

6 适 应 性 免 疫, 又 称 特 异 性 免 疫 ( 获 得 性 免 疫 ): 是 机 体 经 过 抗 原 刺 激 后 ( 感 染 或 疫 苗 接 种 ), 产 生 淋 巴 细 胞 ( 细 胞 免 疫 ) 或 抗 体 ( 体 液 免 疫 ), 与 抗 原 特 异 性 反 应 的 免 疫 功 能 适 应 性 免 疫 具 有 特 异 性 记 忆 性 个 体 差 异 等 特 点 : 特 异 性 免 疫 反 应 针 对 单 一 抗 原, 不 会 同 时 与 多 种 抗 原 反 应 记 忆 性 初 次 刺 激 后, 免 疫 系 统 可 产 生 记 忆 细 胞, 待 相 同 抗 原 再 次 进 入 机 体 会 迅 速 产 生 相 应 的 抗 体 个 体 差 异 适 应 性 免 疫 是 机 体 出 生 后, 经 抗 原 刺 激 的 基 础 上 建 立 起 来 的 保 护 功 能 这 种 功 能 在 个 体 之 间 存 在 较 大 差 异 图 -3 免 疫 细 胞 的 分 类 资 料 来 源 : 医 学 免 疫 学 高 教 版 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 1.2 体 液 免 疫 抗 菌 抗 病 毒 适 应 性 免 疫 又 分 为 体 液 免 疫 与 细 胞 免 疫, 其 中 体 液 免 疫 是 指 : 通 过 B 淋 巴 细 胞 产 生 抗 体, 抗 体 与 抗 原 发 生 反 应 的 免 疫 机 制 体 液 免 疫 主 要 杀 伤 游 离 在 体 液 内 的 细 菌 及 病 毒 T 淋 巴 细 胞 通 过 分 泌 细 胞 因 子 起 到 辅 助 作 用 B 淋 巴 细 胞 经 抗 原 刺 激 后, 一 部 分 增 殖 分 化 为 寿 命 较 短 的 浆 细 胞, 可 在 短 时 间 内 产 生 大 量 抗 体 ; 另 一 部 分 转 化 为 寿 命 较 长 的 记 忆 细 胞, 在 抗 原 再 次 入 侵 时, 可 直 接 识 别 抗 原, 并 迅 速 分 化 为 新 的 浆 细 胞 与 新 的 记 忆 细 胞 3

7 图 -4 体 液 免 疫 图 示 资 料 来 源 : 医 学 免 疫 学 高 教 版 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 1.3 细 胞 免 疫 抗 寄 生 抗 肿 瘤 细 胞 免 疫 是 指 :T 淋 巴 细 胞 受 到 抗 原 刺 激 后, 增 殖 分 化 转 化 为 效 应 T 细 胞, 效 应 T 细 胞 对 靶 细 胞 的 直 接 杀 伤 作 用 及 释 放 细 胞 因 子 的 协 同 杀 伤 作 用 细 胞 免 疫 主 要 杀 伤 寄 生 在 细 胞 内 的 病 毒 和 肿 瘤 细 胞 根 据 功 能 的 不 同,T 淋 巴 细 胞 可 分 为 三 类 : 辅 助 性 T 细 胞 (Th) 调 节 性 T 细 胞 (T treg) 和 细 胞 毒 性 T 细 胞 (Tc) 辅 助 性 T 细 胞 通 过 分 泌 多 种 细 胞 因 子 参 与 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 ; 调 节 性 T 细 胞 可 抑 制 免 疫 活 动 ; 细 胞 毒 性 T 细 胞 则 起 到 对 靶 细 胞 的 直 接 杀 伤 作 用 细 胞 免 疫 过 程 需 要 多 种 免 疫 细 胞 及 识 别 受 体 的 参 与 首 先, 抗 原 提 呈 细 胞 (APC) 将 抗 原 处 理 成 多 肽, 与 MHC 结 合 并 移 至 APC 表 面, 抗 原 多 肽 -MHC 复 合 物 通 过 与 T 细 胞 受 体 (TCR) 结 合 产 生 第 一 个 活 化 信 号 ; 同 时 APC 表 面 的 共 刺 激 分 子 与 T 细 胞 结 合, 产 生 第 二 个 活 化 信 号 在 双 信 号 刺 激 下,T 细 胞 才 能 被 激 活 T 细 胞 被 激 活 后, 迅 速 增 殖 分 化, 其 中 一 部 分 形 成 记 忆 细 胞 ; 另 一 部 分 则 成 为 效 应 T 细 胞 其 中 Tc 有 杀 伤 力, 使 靶 细 胞 破 裂 而 死 亡 Th 分 泌 白 介 素 等 细 胞 因 子 辅 助 Tc 增 殖, 促 使 吞 噬 细 胞 集 中 于 靶 细 胞 周 围, 扩 大 细 胞 免 疫 强 度 当 免 疫 反 应 即 将 结 束 时,T treg 发 挥 作 用, 抑 制 其 他 淋 巴 细 胞 的 活 动 4

8 图 -5 T 淋 巴 细 胞 的 双 信 号 激 活 图 示 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 图 -6 细 胞 免 疫 图 示 资 料 来 源 : 医 学 免 疫 学 高 教 版 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 5

9 2 肿 瘤 免 疫 编 辑 2002 年,Schreiber 和 Dun 提 出 肿 瘤 免 疫 编 辑 学 说, 以 阐 述 免 疫 系 统 与 肿 瘤 的 关 系 肿 瘤 免 疫 编 辑 是 一 个 动 态 发 展 过 程, 由 清 除 均 衡 和 逃 逸 三 个 阶 段 组 成 清 除 : 免 疫 系 统 针 对 肿 瘤 起 到 清 除 异 己 的 作 用, 通 过 识 别 肿 瘤 细 胞 抗 原, 从 而 清 除 体 内 自 发 产 生 的 肿 瘤 细 胞 在 肿 瘤 发 生 早 期, 能 够 诱 发 机 体 强 烈 的 免 疫 应 答 均 衡 : 历 时 最 长 的 阶 段, 可 长 达 10 年 以 上 在 肿 瘤 与 免 疫 系 统 的 相 互 作 用 中, 免 疫 系 统 对 肿 瘤 起 着 重 塑 作 用, 即 对 肿 瘤 细 胞 实 施 免 疫 选 择 压 力 在 选 择 压 力 下, 表 现 出 强 免 疫 原 性 的 肿 瘤 细 胞 被 清 除, 弱 免 疫 原 性 ( 不 稳 定 突 变 ) 的 肿 瘤 细 胞 在 体 内 存 留 逃 逸 : 基 因 突 变 及 抗 原 丢 失 等 因 素, 导 致 残 留 的 肿 瘤 细 胞 最 终 能 够 抵 抗 免 疫 检 测 和 清 除 的 能 力 此 时, 免 疫 系 统 受 抑, 肿 瘤 不 断 生 长 肿 瘤 免 疫 编 辑 反 映 出 : 免 疫 系 统 具 有 抵 抗 肿 瘤 的 保 护 性 功 能, 同 时 又 对 肿 瘤 具 有 重 塑 功 能 即 对 肿 瘤 细 胞 实 施 免 疫 选 择 压 力, 使 弱 免 疫 原 性 肿 瘤 细 胞 得 以 逃 逸 并 进 一 步 生 长 图 -7 细 胞 免 疫 编 辑 图 示 ( 清 除 - 均 衡 - 逃 逸 ) 资 料 来 源 : 上 海 科 医 联 创 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 6

10 在 免 疫 选 择 压 力 与 肿 瘤 基 因 不 稳 定 性 的 协 同 作 用 下, 肿 瘤 细 胞 通 过 一 系 列 的 改 变, 最 终 能 够 阻 断 固 定 免 疫 和 获 得 性 免 疫, 达 到 快 速 增 殖 侵 袭 性 生 长 的 状 态 表 -1 肿 瘤 免 疫 逃 逸 机 制 种 类 变 化 结 果 肿 瘤 抗 原 突 变 低 表 达 或 丢 失 DC 细 胞 无 法 呈 递 抗 原,T 细 胞 不 能 有 效 识 别 肿 瘤 MHC 分 子 表 达 下 降 或 缺 失 影 响 肿 瘤 的 识 别 ( 抗 原 肽 必 须 与 MHC 分 子 结 合, 才 能 被 T 细 胞 识 别 ) 共 刺 激 分 子 刺 激 分 子 缺 乏 抑 制 分 子 高 表 达 (PD-L1 等 ) T 细 胞 激 活 缺 少 第 二 信 号 或 接 收 抑 制 信 号 而 凋 亡 抑 制 因 子 肿 瘤 细 胞 分 泌 IL-10 TGF-β PGE2 等 因 子 抑 制 免 疫 细 胞 活 性 诱 导 树 突 状 细 胞 凋 亡 诱 导 调 节 性 T 细 胞 生 成 树 突 状 细 胞 大 量 树 突 状 细 胞 处 于 未 成 熟 状 态 抗 原 无 法 正 常 呈 递 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 3 免 疫 治 疗 肿 瘤 针 对 肿 瘤 免 疫 逃 逸 的 机 制, 近 年 来 相 继 提 出 细 胞 因 子 肿 瘤 疫 苗 过 继 免 疫 治 疗 免 疫 检 查 点 单 抗 等 免 疫 治 疗 方 法 通 过 增 强 抗 原 提 呈 过 程 改 善 肿 瘤 微 环 境 刺 激 免 疫 细 胞 活 性 等 措 施, 恢 复 机 体 针 对 肿 瘤 的 免 疫 清 除 功 能 图 -8 肿 瘤 免 疫 治 疗 分 类 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 7

11 ( 三 ) 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 技 术 更 迭 1 意 外 的 礼 物 Coley 毒 素 早 在 1890 年, 美 国 的 骨 科 医 生 William B. Coley 发 明 了 Coley 毒 素 治 疗 肿 瘤 William B. Coley 是 当 时 纽 约 外 科 医 生 界 的 明 日 之 星, 但 是 在 救 治 一 位 17 岁 的 肿 瘤 患 者 时, 外 科 的 切 除 手 术 并 没 能 够 阻 止 肿 瘤 细 胞 的 转 移 扩 散, 患 者 最 终 逝 世 她 的 病 例 对 Coley 打 击 很 大, 于 是 他 开 始 试 图 在 医 院 的 病 例 中 寻 找 更 有 效 治 疗 癌 症 的 方 法, 试 图 找 到 一 种 方 法 治 疗 所 有 的 癌 症 病 例 记 录 中, 一 个 肿 瘤 患 者 在 手 术 中 感 染 了 脓 性 链 球 菌,4 个 月 后 竟 克 服 了 肿 瘤 复 发, 痊 愈 出 院 Coley 推 测 是 伤 口 的 感 染 帮 助 病 人 抑 制 了 肿 瘤 细 胞, 于 是 他 开 始 采 用 向 肿 瘤 内 部 注 射 链 球 菌 的 方 法 治 疗 肿 瘤 他 的 第 一 个 病 人 被 顺 利 治 愈, 并 生 存 了 26 年 直 至 死 于 心 脏 病 后 期, 他 调 配 了 一 种 含 有 已 死 的 链 球 菌 和 粘 质 沙 雷 氏 菌 的 液 体, 用 以 替 代 注 入 肿 瘤 的 链 球 菌 这 种 液 体 后 来 被 称 做 Coley 毒 素 Coley 的 成 功 并 没 有 延 续 下 去, 由 于 缺 乏 系 统 的 临 床 试 验 及 对 作 用 机 制 的 明 确 认 识, 之 后 的 受 试 者 疗 效 各 异, 更 有 两 位 病 人 命 陨 链 球 菌 感 染 由 于 Coley 毒 素 的 作 用 机 制 并 不 明 确, 所 以 并 没 有 被 医 生 广 泛 接 受 2 免 疫 治 疗 的 三 级 进 化 近 年 来, 基 础 科 学 在 免 疫 学 肿 瘤 学 以 及 生 物 学 领 域 的 发 展, 促 进 了 免 疫 疗 法 的 技 术 更 迭 免 疫 治 疗 方 法 经 历 了 : 单 一 向 联 合 低 杀 伤 向 高 杀 伤 非 特 异 性 向 特 异 性, 三 个 进 化 阶 段 2.1 细 胞 因 子 细 胞 因 子 ( cytokine) 是 由 免 疫 细 胞 和 某 些 基 质 细 胞 经 刺 激 而 合 成 分 泌 的 一 类 具 有 广 泛 生 物 学 活 性 的 小 分 子 蛋 白 质 自 1957 第 一 个 细 胞 因 子 干 扰 素 (IFN) 被 发 现 以 来, 人 们 发 现 了 上 百 种 细 胞 因 子 而 细 胞 因 子 治 疗 是 通 过 向 患 者 注 射 细 胞 因 子, 激 活 或 增 强 患 者 的 免 疫 功 能, 从 而 起 到 抗 肿 瘤 的 作 用 目 前 被 广 泛 应 用 的 细 胞 因 子 有 : IL-2 IL-4 TNF IFN GM-CSF 等 细 胞 因 子 虽 然 具 有 教 好 临 床 疗 效, 但 其 大 剂 量 非 选 择 性 的 刺 激 免 疫 系 统 会 引 起 很 多 不 良 反 应, 并 且 在 蛋 白 重 组 技 术 发 展 之 前, 细 胞 因 子 价 格 十 分 昂 贵 如 今, 细 胞 因 子 治 疗 已 向 过 继 免 疫 联 合 治 疗 过 渡 8

12 过 继 免 疫 细 胞 治 疗 ((adoptive cellular immunotherapy,aci) 是 指 : 在 体 外 活 化 扩 增 免 疫 细 胞, 增 强 细 胞 的 抗 肿 瘤 活 性, 再 回 输 到 肿 瘤 患 者 体 内, 以 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 达 到 治 疗 肿 瘤 的 目 的 图 -9 过 继 免 疫 流 程 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 2.2 LAK 细 胞 第 一 代 过 继 免 疫 细 胞 群 1980 年 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 Rosengerg 首 次 报 道, 小 鼠 脾 细 胞 经 IL-2 培 养 液 体 外 培 养 4-6 天 后, 会 产 生 一 种 对 肿 瘤 细 胞 具 有 杀 伤 力 的 细 胞, 且 对 正 常 细 胞 无 杀 伤 作 用 1982 年 Grimm 首 次 提 出 将 此 种 细 胞 命 名 为 LAK 细 胞 ( 淋 巴 因 子 激 活 杀 伤 性 细 胞,Lymphokine-activated killer cells) 年 11 月 Rosenberg 研 究 组 经 FDA 批 准 下, 首 次 应 用 IL-2 与 LAK 协 同 治 疗 25 例 肾 细 胞 癌 黑 素 瘤 肺 癌 结 肠 癌 等 肿 瘤 患 者 治 疗 用 LAK 细 胞 数 量 在 *10 10,IL-2 用 量 2.8* *10 6 U/kg 其 中 11 例 肿 瘤 缩 小 超 过 50%,1 例 黑 素 瘤 完 全 消 退 LAK 细 胞 本 身 对 人 体 并 无 伤 害, 但 由 于 LAK 细 胞 杀 伤 力 不 够 强, 在 回 输 患 者 体 内 之 后, 需 要 伴 随 注 射 高 剂 量 的 IL-2,IL-2 则 可 导 致 毛 细 血 管 溢 漏 综 合 症 水 肿 心 力 衰 竭 等 副 作 用 后 续 的 研 究, 力 图 发 现 具 有 更 高 杀 伤 力 的 免 疫 细 胞, 以 摆 脱 对 大 剂 量 IL-2 的 依 赖 2.3 TIL 细 胞 杀 伤 力 更 强 的 免 疫 细 胞 群 1986 年,Rosenberg 研 究 组 率 先 报 道 了 TIL 细 胞 ( 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞,tumor infiltrating lymphocyte) TIL 细 胞 是 从 肿 瘤 组 织 中 发 现 的, 具 有 肿 瘤 抗 原 特 异 性 淋 巴 细 胞 群 体 在 肿 瘤 微 环 境 中,TIL 受 到 T treg 细 胞 的 抑 制 作 用, 在 体 外 经 过 适 量 的 IL-2 刺 激 后 可 恢 复 杀 伤 活 性, 扩 增 后 可 用 于 肿 瘤 治 疗 TIL 来 源 于 肿 瘤 组 织 块, 经 过 机 械 处 理 和 酶 消 化, 分 理 处 肿 瘤 侵 润 的 淋 巴 细 胞, 加 入 高 剂 量 的 IL-2 体 外 培 养, 残 存 的 肿 瘤 细 胞 经 过 7-13 天 会 全 部 死 亡, 而 剩 余 的 TIL 细 胞 则 恢 复 抗 肿 瘤 的 活 性 9

13 TIL 细 胞 的 杀 伤 活 性 是 LAK 细 胞 的 倍, 首 次 治 疗 20 例 转 移 性 黑 色 素 瘤, 取 得 了 较 好 的 疗 效, 且 无 需 伴 随 注 射 大 剂 量 的 IL-2 但 制 备 过 程 繁 琐, 细 胞 数 量 难 以 保 证 等 特 点, 限 制 了 TIL 细 胞 的 临 床 应 用 2.3 CIK 细 胞 现 阶 段 的 最 优 选 择 1989 年, 一 个 研 究 小 组 发 现 CD3 单 抗 扩 增 小 鼠 脾 细 胞, 在 体 外 实 验 中 显 示 出 了 较 LAK 细 胞 更 高 的 杀 伤 力 1991 年,Stanford 大 学 骨 髓 移 植 中 心, 以 IFN-γ IL-2 CD3 单 抗 IL-1 共 培 养 外 周 血 单 个 核 细 胞, 得 到 一 个 强 大 抗 肿 瘤 活 性 的 细 胞 群, 命 名 为 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 (CIK), 其 杀 伤 活 性 约 是 LAK 细 胞 的 100 倍, 且 在 体 内 应 用 时 完 全 无 需 联 合 IL-2 取 样 便 捷 数 量 能 够 保 证 且 不 依 赖 与 IL-2,CIK 细 胞 是 现 阶 段 的 最 优 选 择 2.4 NK 细 胞 有 待 继 续 开 发 1994 年,Escudier 最 早 将 NK 细 胞 用 于 针 对 肾 癌 的 过 继 免 疫 治 疗, 在 10 例 肾 癌 转 移 患 者 中 先 注 射 IL-2 缓 解, 再 回 输 体 外 扩 增 的 NK 细 胞,4 例 患 者 达 到 完 全 缓 解, 另 有 2 例 肿 瘤 体 积 显 著 缩 小, 经 手 术 切 除 后 完 全 缓 解 NK 细 胞 体 外 扩 增 技 术 在 日 本 应 用 比 较 广 泛, 安 全 性 可 以 有 效 保 障, 但 疗 效 并 不 够 理 想 由 于 晚 期 癌 症 患 者, 经 过 放 化 疗 后, 自 身 免 疫 机 能 受 损,NK 细 胞 功 能 严 重 缺 陷, 即 使 经 过 体 外 扩 增 仍 不 能 获 得 理 想 的 效 果 为 了 克 服 这 一 缺 陷, 人 们 开 始 开 发 一 体 来 源 的 NK 细 胞, 应 用 于 临 床 试 验 的 异 体 NK 细 胞, 来 自 于 患 者 的 血 缘 关 系 亲 属, 被 称 为 半 相 合 NK 细 胞 NK 细 胞 技 术 经 过 了 30 年 的 发 展, 仍 未 获 得 突 破 性 的 进 展 2.5 DC 细 胞 抗 原 呈 递 之 星 1973 年, 斯 坦 曼 和 科 恩 教 授, 首 先 从 脾 脏 中 分 离 出 了 树 突 状 细 胞 (dendritic cells,dcs) DC 细 胞 是 机 体 内 功 能 最 强 的 专 职 抗 原 呈 递 细 胞, 能 够 高 效 摄 取 加 工 和 呈 递 抗 原 其 膜 表 面 高 表 达 MHC 类 分 子, 能 够 有 效 刺 激 T 细 胞 活 化 美 国 杜 克 大 学 遗 传 和 细 胞 治 疗 学 中 心 负 责 人, 埃 利 - 吉 尔 波 瓦 说 过 : DC 细 胞 是 激 发 机 体 免 疫 系 统 激 发 抵 御 癌 症 侵 袭 最 有 效 的 途 径 之 一 表 -2 DC 细 胞 的 抗 肿 瘤 机 制 机 制 作 用 激 发 细 胞 免 疫 DC 细 胞 可 直 接 向 Tc 细 胞 呈 递 肿 瘤 抗 原, 诱 导 细 胞 毒 作 用 分 泌 细 胞 因 子 DC 细 胞 受 肿 瘤 抗 原 刺 激 后, 会 分 泌 IL-2, 刺 激 Th 细 胞 活 化,Th 细 胞 又 可 以 分 泌 IFN-γ, 正 向 刺 激 DC 细 胞 分 泌 IL-2, 在 短 时 间 内 长 生 强 大 的 肿 瘤 免 疫 应 答 直 接 抑 制 DC 细 胞 可 与 肿 瘤 细 胞 直 接 接 触 而 抑 制 其 生 长 释 放 囊 泡 小 体 DC 细 胞 可 释 放 囊 泡 小 体, 小 体 内 含 有 大 量 MHC 类 分 子 和 共 刺 激 分 子, 能 够 显 著 刺 激 Tc 细 胞, 诱 导 细 胞 毒 作 用 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 10

14 在 肿 瘤 微 环 境 中, 存 在 大 量 的 T treg 细 胞, 能 够 抑 制 DC 细 胞 的 成 熟, 阻 止 成 熟 的 DC 细 胞 向 T 细 胞 传 达 第 二 信 号 因 此, 人 们 通 过 体 外 利 用 肿 瘤 抗 原 致 敏 DC 细 胞, 扩 大 DC 细 胞 数 量, 回 输 患 者 体 内, 起 到 预 防 和 治 疗 肿 瘤 的 作 用 诺 贝 尔 奖 获 得 者 DC 细 胞 的 发 现 者 斯 坦 曼, 身 患 胰 腺 癌 后, 应 用 自 己 发 明 的 DC 细 胞 治 疗, 使 预 期 的 数 月 生 命 延 长 至 4 年 注 : 胰 腺 癌 又 称 癌 症 之 王, 临 床 致 死 率 到 95%, 存 活 5 年 以 上 的 患 者 仅 为 5% 2010 年 4 月 29 日, 美 国 FDA 批 准 了 Dendreon 公 司 开 发 的 Provenge, 用 于 治 疗 晚 期 前 列 腺 癌, 治 疗 费 用 约 10 万 美 金 遗 憾 的 是 Provenge 并 没 有 为 Dendreon 带 来 喜 人 的 业 绩, 相 反, 连 年 的 亏 损 导 致 Dendreon 于 2014 年 11 月 申 请 破 产 保 护 Dendreon 的 前 车 之 鉴, 提 醒 相 关 企 业 需 要 重 新 思 考 个 体 化 细 胞 治 疗 的 盈 利 模 式 图 -10 Provenge 销 售 收 入 及 净 利 润 情 况 ( ) 资 料 来 源 :Dendreon, 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 注 :2008 年 在 俄 罗 斯 上 市 的 Oncophage, 用 于 肾 癌 患 者 的 辅 助 治 疗, 是 世 界 上 第 一 个 上 市 的 肿 瘤 疫 苗 Oncophage 是 热 休 克 蛋 白 和 肿 瘤 抗 原 多 肽 的 复 合 疫 苗, 而 Provenge 是 个 体 化 DC 细 胞 疫 苗, 两 者 机 制 不 同 但 Oncophage 接 连 未 通 过 FDA 和 欧 盟 的 审 核, 所 以 本 文 认 为 Provenge 更 具 有 代 表 性 DC-CIK 联 合 疗 法 在 近 年 来 得 到 广 泛 的 关 注, 通 过 分 离 外 周 血 单 个 核 细 胞, 体 外 分 别 诱 导 为 成 熟 的 DC 与 CIK 细 胞, 合 并 培 养 扩 增, 通 过 质 量 检 测 后, 回 输 患 者 体 内 DC-CIK 联 合 疗 法 已 应 用 于 多 发 性 骨 髓 瘤 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 急 性 髓 系 白 血 病 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 等 几 乎 所 有 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 针 对 血 液 系 统 肿 瘤 移 植 后 复 发 的 患 者, 化 疗 效 果 往 往 不 明 显, 几 乎 没 有 再 次 移 植 的 可 能 性, 因 此 DC-CIK 疗 法 成 为 重 要 的 治 疗 手 段 11

15 图 -11 DC-CIK 治 疗 图 示 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 2.6 CAR-T 细 胞 生 物 技 术 与 免 疫 学 的 杰 作 嵌 合 抗 原 受 体 的 T 细 胞 (chimeric antigen receptor T cell,car-t), 将 能 够 与 肿 瘤 抗 原 结 合 的 受 体 ( 非 MHC 限 制 ) 以 病 毒 为 载 体 通 过 转 染 到 T 细 胞 内, 使 T 细 胞 能 够 特 异 性 地 杀 伤 肿 瘤 CAR-T 从 患 者 血 液 中 分 离 出 T 细 胞, 然 后 在 实 验 室 对 其 进 行 基 因 改 造, 通 过 逆 转 录 病 毒 和 慢 病 毒 载 体 转 座 系 统 或 直 接 将 mrna 转 导 到 T 细 胞 内, 使 T 细 胞 表 面 表 达 嵌 合 抗 原 受 体 (CAR) 在 实 验 室 对 这 些 T 细 胞 进 行 扩 增 后 回 输 到 患 者 体 内, 然 后 这 些 T 细 胞 可 以 找 出 癌 细 胞 对 其 发 起 精 确 的 免 疫 攻 击 CAR-T 细 胞 疗 法 技 术 优 势 : 治 疗 更 精 准 利 用 抗 原 抗 体 结 合 的 机 制, 不 受 MHC 的 限 制, 能 克 服 肿 瘤 细 胞 通 过 下 调 MHC 分 子 表 达 以 及 降 低 抗 原 递 呈 等 免 疫 逃 逸 范 围 更 广 鉴 于 很 多 肿 瘤 细 胞 表 达 相 同 的 肿 瘤 抗 原, 针 对 某 一 种 肿 瘤 抗 原 的 CAR 基 因 构 建 一 旦 完 成, 便 可 以 被 广 泛 利 用 效 果 更 持 久 新 一 代 CAR 结 构 中 加 入 了 促 进 T 细 胞 增 殖 与 活 化 的 基 因 序 列, 能 保 证 T 细 胞 进 入 体 内 后 还 可 以 增 殖 CAR-T 的 结 构 包 括 细 胞 外 区 域 ( 肿 瘤 相 关 抗 原 识 别 区 域 ) 跨 膜 区 域 以 及 细 胞 内 信 号 区 域 ( 信 号 分 子 ) CAR-T 的 结 构 修 饰 发 生 了 两 次 进 化, 第 一 代 CAR-T 细 胞 能 够 特 异 性 地 靶 向 抗 原, 但 是 临 床 活 性 不 高 且 在 机 体 内 的 持 久 性 较 差 为 了 克 服 这 些 局 限 ; 第 二 代 CAR-T 细 胞 加 入 了 共 刺 激 分 子, 如 CD27 CD28 CD134 或 CD137, 共 刺 激 信 能 够 促 进 IL-2 等 因 子 的 合 成, 诱 使 T 细 胞 充 分 活 化 及 免 于 凋 亡 ; 第 三 代 CAR-T 细 胞 又 多 加 入 一 个 共 刺 激 分 子, 如 CD134 或 CD137, 进 一 步 增 强 细 胞 因 子 的 分 泌 与 T 细 胞 的 活 化 12

16 图 -12 CAR-T 疗 法 图 示 资 料 来 源 : 百 伊 生 科 技, 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 CAR-T 在 应 用 中, 需 要 关 注 : 合 适 的 目 标 抗 原 完 美 抗 原 是 仅 在 肿 瘤 细 胞 表 达, 治 疗 时 不 会 引 起 正 常 组 织 的 损 伤 高 效 安 全 的 转 染 方 法 优 化 信 号 分 子 CAR 的 结 构 一 直 在 不 断 完 善, 第 一 代 CAR 以 免 疫 细 胞 激 活 为 原 型, 但 仅 仅 能 够 引 起 短 暂 的 免 疫 细 胞 分 裂 和 非 常 低 的 细 胞 因 子 分 泌 ; 因 此 在 第 二 代 和 第 三 代 CAR 加 入 了 一 种 或 多 种 共 刺 激 信 号, 目 的 是 增 强 免 疫 细 胞 的 增 殖 性 促 进 细 胞 因 子 的 分 泌 但 是 瞬 间 在 局 部 产 生 超 大 量 的 细 胞 因 子, 将 导 致 细 胞 因 子 风 暴, 严 重 情 况 下 可 导 致 患 者 死 亡 CAR-T 细 胞 疗 法 在 临 床 取 得 一 系 列 可 喜 的 结 果 : 2013 年 12 月, 在 美 国 新 奥 尔 良 举 行 的 55 届 美 国 血 液 学 会 年 会 上, 诺 华 得 得 CTL019 治 疗 研 究 结 果 引 起 轰 动 : 针 对 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病, 接 受 CTL019 治 疗 的 86% 的 儿 童 和 100% 的 成 年 患 者 症 状 痊 愈 ; 针 对 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,47% 的 患 者 对 治 疗 相 应,22% 的 患 者 达 到 痊 愈 考 虑 参 加 试 验 的 大 多 数 患 者 属 于 患 病 晚 期 其 他 治 疗 无 效,CTL019 取 得 的 成 绩 令 人 印 象 深 刻 2014 年 7 月 10 日,FDA 接 受 诺 华 CTL-019 突 破 性 药 物 认 证, 将 在 今 后 一 系 列 审 核 中 给 予 力 所 能 及 的 便 利 2014 年 10 月, 发 表 在 新 英 格 兰 医 学 杂 志 上 的 两 项 早 期 研 究 结 果 显 示, 在 接 受 诺 华 试 验 性 嵌 合 抗 原 受 体 (CAR-T) 药 物 CTL019 治 疗 的 复 发 / 难 治 性 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 儿 科 及 成 年 患 者 中, 有 90% 的 人 经 历 了 完 全 缓 解 目 前, 在 CAR-T 免 疫 疗 法 领 域, 诺 华 (Novartis) 处 于 领 先 地 位, 其 临 床 试 验 中 有 用 于 白 血 病 淋 巴 瘤 间 皮 瘤 和 胰 腺 癌 的 实 验 性 产 品 13

17 Juno Therapeutics 则 是 生 物 技 术 领 域 最 热 门 的 初 创 公 司, 在 不 到 一 年 的 时 间 内, 接 连 推 出 3 款 CAR-T 疗 法, 已 迅 速 成 长 为 免 疫 肿 瘤 学 领 域 的 领 导 者,JCAR015 收 获 了 FDA 的 突 破 性 疗 法 认 定, 用 于 复 发 性 或 难 治 性 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 的 治 疗 2014 年 12 月 19 日,Juno 在 纳 斯 达 克 上 市, 首 日 股 价 上 涨 46% 除 诺 华 及 Juno 外, 其 他 跟 进 者 包 括 凯 特 药 业 (Kite Pharma,2014 年 6 月 上 市, 产 品 处 于 I 期 II 期 临 床 ) 基 因 治 疗 先 驱 蓝 鸟 生 物 (Bluebird Bio) 生 物 技 术 巨 头 新 基 (Celgene), 辉 瑞 今 年 6 月 与 Cellectis 公 司 签 署 29 亿 美 元 协 议 进 入 CAR-T 领 域, 而 蓝 鸟 生 物 在 今 年 7 月 收 购 了 另 一 家 生 物 制 药 公 司 Pregenen, 意 在 进 一 步 奠 定 该 公 司 在 CAR-T 领 域 的 地 位 值 得 关 注 的 是,2014 年 9 月, 由 北 京 大 学 与 军 事 医 学 科 学 院 合 作 开 展 的 中 国 第 一 个 CAR-T( 第 三 代 ) 疗 法 临 床 试 验 获 得 药 监 局 批 准, 适 应 症 为 成 人 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 TCR 疗 法 与 CAR-T 相 似, 是 通 过 基 因 工 程 的 方 法, 使 T 细 胞 表 达 识 别 肿 瘤 的 T 细 胞 受 体, 使 T 细 胞 具 有 肿 瘤 特 异 性, 但 是 TCR 疗 法 受 到 MHC 限 制 目 前, 过 继 细 胞 免 疫 治 疗, 针 对 血 液 系 统 肿 瘤 取 得 了 很 好 的 疗 效, 而 针 对 实 体 肿 瘤, 在 传 统 治 疗 后 清 除 体 内 的 残 存 肿 瘤 细 胞 具 有 更 好 的 效 果, 可 有 效 预 防 肿 瘤 的 转 移 与 复 发, 但 对 于 直 接 治 疗 实 体 瘤, 效 果 尚 不 明 确 2.7 免 疫 检 查 点 单 抗 抗 肿 瘤 单 抗 的 新 成 员 免 疫 检 查 点 单 抗 是 针 对 T 共 刺 激 信 号 而 开 发 的 一 种 抗 肿 瘤 药 物 T 细 胞 表 面 存 在 着 一 系 列 共 刺 激 分 子 受 体, 这 些 受 体 一 部 分 可 传 递 激 活 信 号, 诱 导 T 细 胞 激 活, 另 一 部 分 则 传 递 抑 制 信 号, 能 够 在 免 疫 反 应 过 度 时 抑 制 免 疫 细 胞 肿 瘤 细 胞 缺 乏 共 刺 激 分 子 高 表 达 抑 制 分 子, 导 致 了 肿 瘤 的 免 疫 逃 逸 可 以 从 两 个 思 路 设 计 抗 体 :1 激 活 共 刺 激 受 体 ;2 阻 滞 抑 制 性 受 体 图 -13 T 细 胞 的 共 刺 激 分 子 受 体 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 14

18 2011 年 4 月,FDA 批 准 Yercoy(Ipilimumab) 用 于 治 疗 不 可 切 除 或 转 移 的 黑 色 素 瘤, 是 第 一 个 CTLA-4 单 抗 药 物,2013 年 全 球 销 售 额 达 9.6 亿 美 元 但 由 于 高 表 达 CTLA-4 的 T 淋 巴 细 胞 多 位 于 外 周 淋 巴 器 官,Yercoy 可 引 起 皮 炎 结 肠 炎 肝 炎 在 内 的 多 种 不 良 反 应 图 -14 Yercoy 全 球 销 售 情 况 ( ) 资 料 来 源 :Bristol-Myers Squibb, 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 针 对 PD-1/PD-L1 的 研 究 同 样 取 得 了 超 出 预 期 的 疗 效, 默 克 与 施 贵 宝 目 前 是 该 领 域 的 领 先 者 在 ASCO 2014 年 会 公 布 的 新 数 据,pembrolizumab( 默 克 ) 针 对 黑 色 素 患 者 的 治 疗,69% 的 患 者 年 后 仍 存 活, 另 一 项 治 疗 非 小 细 胞 癌 患 者 的 研 究,pembrolizumab 获 得 47% 的 应 答 率, 其 中 一 组 可 评 估 患 者 应 答 率 为 80% 2014 年 5 月,FDA 授 予 pembrolizumab 治 疗 晚 期 黑 色 素 瘤 的 突 破 性 疗 法 认 定,2014 年 9 月 获 得 FDA 批 准 上 市, 成 为 美 国 第 一 个 PD-1 抗 体 药 物 百 时 美 施 贵 宝 的 nivolumab,2014 年 7 月 4 日 已 经 获 得 批 准 在 日 本 上 市 2014 年 3 月 发 表 的 数 据 显 示, 接 受 nivolumab 治 疗 的 黑 色 素 瘤 患 者,62% 的 患 者 在 1 年 后 仍 存 活,43% 的 患 者 在 2 年 后 仍 存 活 2014 年 5 月 FDA 授 予 nivolumab 突 破 性 疗 法 认 定, 用 于 治 疗 自 体 干 细 胞 移 植 和 brentuximab 失 败 的 霍 奇 金 淋 巴 瘤 患 者 的 治 疗 2014 年 6 月, 黑 色 素 瘤 三 期 临 床 疗 效 明 显 提 前 终 止 有 国 外 分 析 师 预 测, 该 领 域 市 场 规 模 可 达 数 十 亿 美 元, 默 克 与 百 时 美 施 贵 宝 将 率 先 瓜 分, 百 时 美 施 贵 宝 在 肿 瘤 治 疗 方 面 更 具 优 势, 将 获 得 更 大 的 市 场 份 额 15

19 二 蓄 势 待 发 国 外 巨 头 纷 纷 上 阵 ( 一 )ASCO 年 会 明 星 闪 耀 免 疫 治 疗 第 一 次 在 2013 年 第 49 届 ASCO 年 会 上 闪 耀,pembrolizumab 与 nivolumab 成 为 绝 对 的 明 星 1 pembrolizumab 针 对 黑 色 素 患 者 的 治 疗,69% 的 患 者 年 后 仍 存 活 2 治 疗 非 小 细 胞 癌 患 者 的 研 究,pembrolizumab 获 得 47% 的 应 答 率, 其 中 一 组 可 评 估 患 者 应 答 率 为 80% 3 nivolumab 治 疗 的 黑 色 素 瘤 的 研 究,62% 的 患 者 在 1 年 后 仍 存 活,43% 的 患 者 在 2 年 后 仍 存 活 4 一 项 针 对 非 小 细 胞 肺 癌 2 年 的 研 究,nivolumab 能 延 长 晚 期 患 者 的 生 存 期, 并 具 有 很 好 的 安 全 性 而 2014 年 第 50 届 ASCO 年 会, 免 疫 治 疗 再 次 成 为 ASCO 年 会 的 亮 点 新 的 研 究 主 要 集 中 在 三 个 方 向 : 免 疫 检 查 点 阻 滞 剂 是 研 究 重 点 针 对 PD-1 或 PD-L1 的 抗 体, 研 究 范 围 不 仅 限 于 黑 色 素 瘤, 扩 大 到 非 小 细 胞 肺 癌 膀 胱 癌 和 头 颈 癌 等 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 的 联 合 用 药 联 合 其 他 形 式 的 免 疫 治 疗, 联 合 靶 向 治 疗 的 组 合 研 究 成 为 另 一 个 重 点 过 继 免 疫 治 疗 一 项 针 对 子 宫 颈 癌 的 早 期 研 究 取 得 了 不 错 的 效 果, 多 个 企 业 在 CAR-T 疗 法 上 投 入 表 ASCO 免 疫 治 疗 一 览 表 药 物 研 究 描 述 研 究 结 果 膀 胱 癌 MPDL3280A I 期, 抗 PD-1 抗 体 单 体 治 疗 6 周 后,43% 的 患 者 缓 解 ;PD-L1 阳 性 患 者,52% 缓 解 宫 颈 癌 过 继 性 T 细 胞 HPV- 阳 性 肿 瘤 9 例 患 者 中 2 例 完 全 缓 解,1 例 部 分 缓 解 头 颈 癌 Pembrolizumab 预 先 筛 选 PD-L1 表 达 51% 患 者 减 轻,19.6% 患 者 达 到 最 佳 生 存 缓 解 黑 色 素 瘤 Pembrolizumab I 期, 单 独 用 药 34% 患 者 出 现 缓 解,12 个 月 后 88% 的 患 者 持 续 应 答 Nivolumab 联 合 Ipilimumab T-VEC 联 合 Ipilimumab I 期, 联 用 17% 患 者 完 全 缓 解,42% 的 患 者 肿 瘤 缩 小 超 过 80% 肿 瘤 病 毒 T-VEC 联 合 用 药 56% 患 者 缓 解,33% 患 者 完 全 缓 解 72% 的 疾 病 控 制 率 非 小 细 胞 肺 癌 Pembrolizumab PD-L1 阳 性 患 者 26% 患 者 缓 解 MEDI4736 I 期 剂 量 递 增 试 验,PD-L1 抗 体 16% 患 者 缓 解 资 料 来 源 :2014ASCO Abstract, 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 16

20 百 时 美 施 贵 宝 的 nivolumab,2014 年 7 月 4 日 已 经 获 得 批 准 在 日 本 上 市 2014 年 6 月, 黑 色 素 瘤 三 期 临 床 疗 效 明 显 提 前 终 止 2014 年 5 月,FDA 授 予 pembrolizumab 治 疗 晚 期 黑 色 素 瘤 的 突 破 性 疗 法 认 定 2014 年 9 月 批 准 上 市 ( 二 ) 多 个 产 品 后 续 储 备 花 旗 的 深 度 报 告 中, 预 测 免 疫 治 疗 市 场 空 间 将 达 到 350 亿 美 元 未 来 10 年, 将 会 有 超 过 60% 的 癌 症 患 者 接 受 免 疫 治 疗 免 疫 治 疗 的 良 好 疗 效 广 阔 的 市 场 空 间, 吸 引 着 众 多 药 企 巨 头 投 入 其 中 在 PD-1/PD-L1 通 路 领 域, 目 前 百 时 美 施 贵 宝 与 默 克 领 先, 罗 氏 与 艾 斯 利 康 紧 随 其 后 表 -4 免 疫 检 查 点 单 抗 预 计 上 市 时 间 及 销 售 额 企 业 新 药 适 应 症 试 验 费 用 ( 亿 ) 预 计 上 市 时 间 预 计 2020 年 销 售 额 ( 亿 ) BMS Nivolumab 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 默 克 pembrolizumab 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 罗 氏 MPDL3280A 非 小 细 胞 肺 癌 膀 胱 癌 阿 斯 利 康 MEDI4736 非 小 细 胞 肺 癌 资 料 来 源 :Bloomberg,Drug Analyst Consensus, 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 针 对 CTLA-4 CAT-T 与 TCR 领 域, 同 样 有 多 个 储 备 品 种 表 -5 免 疫 疗 法 储 备 列 表 药 物 靶 点 厂 家 适 应 症 试 验 阶 段 Tremelimumab CTLA-4 辉 瑞 / 阿 斯 利 康 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 间 质 瘤 I 期 Lambrolizumab PD-1 默 克 黑 色 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 II 期 Pidilizumab PD-1 Cure Tech 淋 巴 瘤 白 血 病 II 期 AMP-514 PD-1 阿 斯 利 康 实 体 瘤 I 期 AMP-224 PD-L2 GSK I 期 MPDL320A PD-L1 Genetech 黑 色 素 瘤 I 期 MEDI4736 PD-L1 阿 斯 利 康 实 体 瘤 I 期 rhigm12b7 PD-L2 Mayo Clinic 黑 色 素 瘤 I 期 MGA271 B7H3 MacroGenics I 期 MEDI6469 OX40 阿 斯 利 康 实 体 瘤 I 期 IMP321 LAG3 Immutep 乳 腺 癌 肾 癌 I 期 IMCgp100 TCR Immunocore 黑 色 素 瘤 I 期 资 料 来 源 : 中 信 建 投 证 券 研 发 部 整 理 17

21 三 花 开 有 时 国 内 企 业 积 极 筹 备 面 对 免 疫 治 疗 的 热 潮, 国 内 相 关 企 业 也 积 极 准 备, 通 过 投 资 合 作, 布 局 单 抗 生 物 治 疗 中 心 和 免 疫 细 胞 冻 存 等 环 节 虽 然 距 离 业 绩 兑 现 仍 有 很 长 的 一 段 时 间, 但 免 疫 治 疗 的 东 风 必 将 会 席 卷 国 内 肿 瘤 治 疗 市 场, 我 们 认 为 充 足 准 备 等 风 来 的 人, 方 能 乘 风 而 起 ( 一 ) 过 继 免 疫 治 疗 北 陆 药 业 : 公 司 收 购 中 美 康 士 51% 股 权, 中 美 康 士 是 国 内 最 早 一 批 从 事 免 疫 细 胞 治 疗 的 公 司, 目 前 产 品 主 要 包 括 CIK DC 瘤 苗 DC-CIK CTL 细 胞, 技 术 储 备 包 括 NK 细 胞 TIL 细 胞 多 靶 点 CTL 细 胞 微 移 植 Car-T 免 疫 细 胞 分 泌 PD1 抗 体 等, 已 在 全 国 建 立 了 15 个 办 事 处 ( 运 营 中 心 ),19 个 实 验 室, 并 与 约 40 家 三 甲 医 院 肿 瘤 科 建 立 了 战 略 合 作 关 系 姚 记 扑 克 : 公 司 支 付 对 价 1.3 亿 元, 获 得 上 海 细 胞 治 疗 工 程 技 术 研 究 中 心 有 限 公 司 22% 的 股 权 公 司 具 备 成 熟 领 先 的 技 术 优 势, 通 过 建 立 多 种 肿 瘤 抗 原 库, 针 对 不 同 肿 瘤 类 型, 采 用 不 同 抗 原 负 载 的 DC 细 胞, 通 过 DC-CTL DC-CIK 联 合 杀 灭 肿 瘤 公 司 以 肿 瘤 细 胞 免 疫 治 疗 癌 症 基 因 检 测 细 胞 储 存 及 医 疗 数 据 四 大 业 务 为 主, 前 期 通 过 合 作 医 院 或 医 院 专 门 科 室 来 做 推 广, 可 行 性 与 盈 利 性 较 高 公 司 的 合 作 方 上 海 白 泽 生 物 致 力 于 免 疫 学 及 生 物 高 新 技 术 治 疗 肿 瘤 的 开 发 工 作, 拥 有 自 助 知 识 产 权 的 抗 原 特 异 淋 巴 细 胞 活 化 技 术 (LARs) 和 基 因 修 饰 自 体 淋 巴 细 胞 技 术 (gmal) 目 前, 在 上 海 所 建 立 的 局 部 百 级 整 体 万 级 的 洁 净 实 验 室 为 全 国 认 可 的 采 用 GMP 标 准 设 计 和 管 理 的 免 疫 细 胞 制 备 中 心, 已 经 与 包 括 第 二 军 医 大 学 东 方 肝 胆 外 科 医 院 等 国 内 多 家 大 型 知 名 诊 疗 机 构 合 作, 开 展 了 临 床 治 疗 服 务, 临 床 证 实 LARs 和 gmal 系 列 医 疗 技 术 细 胞 制 剂 质 量 标 准 等 各 个 方 面 都 已 经 达 到 了 国 际 水 平, 而 且 符 合 临 床 级 制 剂 的 质 量 要 求 香 雪 制 药 : 公 司 与 解 放 军 第 458 医 院 合 作, 建 立 特 异 性 T 细 胞 治 疗 新 技 术 临 床 研 究 中 心 ( 属 于 TCR 疗 法 ), 研 究 阶 段 总 投 资 不 低 于 1300 万 元, 合 作 期 8 年 公 司 的 科 研 团 队 由 美 国 肿 瘤 免 疫 专 家 Cassian Yee 与 国 家 千 人 计 划 特 聘 专 家 李 懿 博 士 牵 头, 已 经 入 选 广 东 省 引 进 创 新 团 队, 获 得 政 府 资 助 额 度 2000 万 元 公 司 研 发 的 治 疗 技 术 主 要 针 对 肺 癌 肝 癌 和 黑 色 素 瘤 为 主 的 实 体 瘤 细 胞, 因 第 458 医 院 有 临 床 研 究 资 质 而 没 有 临 床 应 用 资 质, 目 前 正 在 进 行 临 床 研 究, 并 申 报 专 利 公 司 预 期 2-3 年 申 报 临 床 应 用 资 质, 成 功 后 将 以 458 医 院 为 平 台 推 广 双 鹭 药 业 : 子 公 司 辽 宁 迈 迪 公 司, 拥 有 免 疫 细 胞 生 物 治 疗 先 关 产 品, 包 括 CIK 细 胞 CTL 细 胞 DC 细 胞 培 养 试 剂 盒, 免 疫 细 胞 疗 效 评 价 产 品, 免 疫 细 胞 质 控 产 品, 累 计 为 1.6 万 人 次 以 上 肿 瘤 患 者 提 供 治 疗, 被 认 定 为 辽 宁 省 肿 瘤 免 疫 细 胞 生 物 治 疗 重 点 实 验 室 公 司 拥 有 免 疫 细 胞 药 物 载 体 基 础 和 临 床 研 究 平 台, 运 用 公 司 特 有 的 免 疫 细 胞 治 疗 技 术, 研 究 以 免 疫 细 胞 为 载 体 的 药 物 转 运 以 及 临 床 应 用 和 佳 股 份 : 公 司 是 国 内 肿 瘤 微 创 综 合 治 疗 的 龙 头 企 业, 是 公 司 收 入 最 重 要 的 来 源 之 一 公 司 2011 年 开 发 出 DC-CIK 细 胞 治 疗 方 法, 正 式 推 向 市 场 目 前 一 方 面 通 过 和 肿 瘤 设 备 一 同 销 售, 另 一 方 面 通 过 租 赁 合 作 运 营 方 式,2013 年 DC-CIK 项 目 营 收 已 接 近 亿 元 中 源 协 和 : 公 司 拥 有 多 项 细 胞 免 疫 治 疗 专 利 2013 年 起, 开 始 与 天 津 的 部 分 医 疗 机 构 合 作, 进 行 免 疫 细 胞 的 尝 试 性 治 疗, 临 床 治 疗 效 果 基 本 达 到 了 医 疗 机 构 的 预 期 并 得 到 患 者 的 认 可 未 来 公 司 将 根 据 市 场 的 实 际 情 况, 逐 步 拓 展 免 疫 细 胞 治 疗 业 务, 使 之 成 为 公 司 未 来 新 的 利 润 增 长 点 18

22 ( 二 ) 肿 瘤 疫 苗 海 欣 股 份 : 公 司 子 公 司 海 欣 生 物 与 上 海 第 二 军 医 大 学 合 作 研 发 抗 原 致 敏 人 树 突 状 细 胞 (APDC), 是 我 国 首 个 自 主 研 发 并 获 得 CFDA 批 准 的 治 疗 性 疫 苗, 针 对 晚 期 大 肠 癌 该 项 目 由 中 国 工 程 院 院 士 中 国 棉 医 学 会 理 事 长 国 家 973 免 疫 学 项 目 首 席 科 学 家 曹 雪 涛 主 持 2001 年 完 成 临 床 前 研 究,2002 年 开 始 I 期 临 床,2004 年 开 始 II 期 临 床, 有 效 率 达 49%,2012 年 7 月 获 得 药 监 局 颁 发 的 III 期 临 床 试 验 批 件, 目 前 正 在 筹 建 疫 苗 制 备 的 临 床 试 验 基 地 康 恩 贝 :2011 年 与 美 国 KITE 成 立 合 资 公 司, 康 恩 贝 亿 现 金 出 资 占 七 成 股 权,KITE 以 技 术 出 资 占 三 成 股 权 ( 三 ) 细 胞 存 储 服 务 冠 昊 生 物 : 公 司 与 台 湾 鑫 品 医 生 签 订 免 疫 细 胞 储 存 技 术 授 权 合 同 书, 以 1200 万 元 授 权 费, 冠 昊 生 物 获 得 在 中 国 大 陆 地 区 独 有 的 授 权, 包 括 专 利 权 和 技 术 秘 密 鑫 品 医 生 成 立 于 2004 年 12 月, 专 注 于 成 人 健 康 细 胞 与 细 胞 制 剂 的 制 备 研 究 与 应 用 2013 年 4 月 登 陆 台 湾 兴 柜 市 场,2013 年 10 月 建 立 台 湾 第 一 个 通 过 免 疫 细 胞 检 测 分 析 及 相 关 测 试 领 域 认 证 的 免 疫 细 胞 储 存 研 发 中 心 开 能 环 保 : 公 司 以 自 有 资 金 1 亿 元 设 立 上 海 原 能 细 胞 科 技 有 限 公 司, 建 立 免 疫 细 胞 存 储 项 目, 计 划 总 体 投 资 规 模 亿 元, 最 终 将 免 疫 细 胞 应 用 到 治 疗 肿 瘤 方 面 ( 四 ) 非 特 异 性 治 疗 中 珠 控 股 :2012 年 公 司 子 公 司 潜 江 制 药 与 美 国 TNI 生 物 签 署 合 作 协 议, 共 同 开 发 恢 复 患 者 免 疫 功 能 的 中 珠 1018 技 术 ( 蛋 氨 酸 脑 啡 肽 ), 潜 江 制 药 将 获 得 该 技 术 在 中 国 境 内 的 独 家 使 用 生 产 销 售 权, 期 限 不 低 于 20 年 2013 年 TNI 公 司 获 批 开 展 III 期 临 床 试 验 ( 五 ) 免 疫 检 查 点 2014 年 3 月 18 日, 国 家 卫 计 委 启 动 重 大 新 药 创 制 科 技 重 大 专 项 2015 年 度 课 题 申 报 工 作, 免 疫 检 查 点 靶 点 名 列 其 中 (PD1 PC-L1 CTLA-4) 国 内 以 免 疫 检 查 点 为 靶 点 的 研 究, 也 相 继 在 进 行 中, 中 信 国 建 益 来 瑞 (CTLA-4), 百 济 神 州 (PD-1 PD-L1), 中 山 康 方 (CTLA-4 PD-1), 复 旦 大 学 (PD-1), 中 美 康 士 (PD-1) 这 些 机 构 有 望 获 得 重 大 专 项 资 助 国 内 企 业 布 局, 覆 盖 了 免 疫 治 疗 的 全 领 域 : 非 特 异 性 免 疫 过 继 免 疫 治 疗 肿 瘤 疫 苗 免 疫 检 查 点 药 物 及 免 疫 细 胞 冻 存 服 务 我 们 更 看 好 : 中 期 业 绩 实 现 过 继 免 疫 治 疗 长 期 创 新 收 益 免 疫 检 查 点 单 抗 药 物 建 议 重 点 关 注 公 司 : 中 美 康 士 / 北 陆 药 业 ( 过 继 免 疫 治 疗 已 实 现 盈 利, 长 期 看 点 PD-1 单 抗 ) 姚 记 扑 克 ( 过 继 免 疫 治 疗 技 术 领 先 ) 香 雪 制 药 ( 解 放 军 第 458 医 院 合 作 ) 19

23 [table_research] 分 析 师 介 绍 报 告 贡 献 人 研 究 服 务 杨 扬 : 硕 士 研 究 生, 上 海 医 药 工 业 研 究 院 药 理 学 博 士 候 选 人, 拥 有 四 年 生 物 医 药 行 业 研 究 及 三 年 四 大 会 计 师 事 务 所 审 计 经 验, 对 医 药 企 业 财 务 运 营 有 深 刻 理 解, 带 领 医 药 组 在 金 融 界 举 办 的 2012 年 分 析 师 擂 台 评 比 中 获 得 第 一. 王 喆 wangzhebj@csc.com.cn 社 保 基 金 销 售 经 理 彭 砚 苹 pengyanping@csc.com.cn 姜 东 亚 jiangdongya@csc.com.cn 机 构 销 售 负 责 人 赵 海 兰 zhaohailan@csc.com.cn 北 京 地 区 销 售 经 理 张 博 zhangbo@csc.com.cn 陈 杨 chenyangbj@csc.com.cn 程 海 艳 chenghaiyan@csc.com.cn 李 祉 遥 lizhiyao@csc.com.cn 赵 倩 zhaoqian@csc.com.cn 朱 燕 zhuyan@csc.com.cn 上 海 地 区 销 售 经 理 袁 小 可 yuanxiaoke@csc.com.cn 戴 悦 放 daiyuefang@csc.com.cn 李 孟 江 limengjiang@csc.com.cn 黄 方 禅 huangfangchan@csc.com.cn 李 岚 lilan@csc.com.cn 孙 宇 sunyush@csc.com.cn 深 广 地 区 销 售 经 理 王 方 群 wangfangqun@csc.com.cn 周 李 zhouli@csc.com.cn 杨 帆 yangfanbj@csc.com.cn 莫 智 源 mozhiyuan@csc.com.cn 胡 倩 huqian@csc.com.cn 券 商 私 募 销 售 经 理 任 威 renwei@csc.com.cn 李 静 lijing@csc.com.cn 20

24 评 级 说 明 以 上 证 指 数 或 者 深 证 综 指 的 涨 跌 幅 为 基 准 买 入 : 未 来 6 个 月 内 相 对 超 出 市 场 表 现 15% 以 上 ; 增 持 : 未 来 6 个 月 内 相 对 超 出 市 场 表 现 5 15%; 中 性 : 未 来 6 个 月 内 相 对 市 场 表 现 在 -5 5% 之 间 ; 减 持 : 未 来 6 个 月 内 相 对 弱 于 市 场 表 现 5 15%; 卖 出 : 未 来 6 个 月 内 相 对 弱 于 市 场 表 现 15% 以 上 重 要 声 明 本 报 告 仅 供 本 公 司 的 客 户 使 用, 本 公 司 不 会 仅 因 接 收 人 收 到 本 报 告 而 视 其 为 客 户 本 报 告 的 信 息 均 来 源 于 本 公 司 认 为 可 信 的 公 开 资 料, 但 本 公 司 及 研 究 人 员 对 这 些 信 息 的 准 确 性 和 完 整 性 不 作 任 何 保 证, 也 不 保 证 本 报 告 所 包 含 的 信 息 或 建 议 在 本 报 告 发 出 后 不 会 发 生 任 何 变 更, 且 本 报 告 中 的 资 料 意 见 和 预 测 均 仅 反 映 本 报 告 发 布 时 的 资 料 意 见 和 预 测, 可 能 在 随 后 会 作 出 调 整 我 们 已 力 求 报 告 内 容 的 客 观 公 正, 但 文 中 的 观 点 结 论 和 建 议 仅 供 参 考, 不 构 成 投 资 者 在 投 资 法 律 会 计 或 税 务 等 方 面 的 最 终 操 作 建 议 本 公 司 不 就 报 告 中 的 内 容 对 投 资 者 作 出 的 最 终 操 作 建 议 做 任 何 担 保, 没 有 任 何 形 式 的 分 享 证 券 投 资 收 益 或 者 分 担 证 券 投 资 损 失 的 书 面 或 口 头 承 诺 投 资 者 应 自 主 作 出 投 资 决 策 并 自 行 承 担 投 资 风 险, 据 本 报 告 做 出 的 任 何 决 策 与 本 公 司 和 本 报 告 作 者 无 关 在 法 律 允 许 的 情 况 下, 本 公 司 及 其 关 联 机 构 可 能 会 持 有 本 报 告 中 提 到 的 公 司 所 发 行 的 证 券 并 进 行 交 易, 也 可 能 为 这 些 公 司 提 供 或 者 争 取 提 供 投 资 银 行 财 务 顾 问 或 类 似 的 金 融 服 务 本 报 告 版 权 仅 为 本 公 司 所 有 未 经 本 公 司 书 面 许 可, 任 何 机 构 和 / 或 个 人 不 得 以 任 何 形 式 翻 版 复 制 和 发 布 本 报 告 任 何 机 构 和 个 人 如 引 用 刊 发 本 报 告, 须 同 时 注 明 出 处 为 中 信 建 投 证 券 研 究 发 展 部, 且 不 得 对 本 报 告 进 行 任 何 有 悖 原 意 的 引 用 删 节 和 / 或 修 改 本 公 司 具 备 证 券 投 资 咨 询 业 务 资 格, 且 本 文 作 者 为 在 中 国 证 券 业 协 会 登 记 注 册 的 证 券 分 析 师, 以 勤 勉 尽 责 的 职 业 态 度, 独 立 客 观 地 出 具 本 报 告 本 报 告 清 晰 准 确 地 反 映 了 作 者 的 研 究 观 点 本 文 作 者 不 曾 也 将 不 会 因 本 报 告 中 的 具 体 推 荐 意 见 或 观 点 而 直 接 或 间 接 收 到 任 何 形 式 的 补 偿 股 市 有 风 险, 入 市 需 谨 慎 地 址 北 京 中 信 建 投 证 券 研 究 发 展 部 上 海 中 信 建 投 证 券 研 究 发 展 部 中 国 北 京 中 国 上 海 朝 内 大 街 188 号 8 楼 浦 东 新 区 浦 东 南 路 528 号 上 海 证 券 大 厦 北 塔 22 楼 2201 室 电 话 :(8610) 电 话 :(8621) 传 真 :(8610) 传 真 :(8621)