1.2 传 统 过 继 性 免 疫 细 胞 癌 症 免 疫 疗 法 (Cancer Immunotherapy) 是 继 手 术 化 疗 放 疗 和 靶 向 疗 法 之 后 出 现 的 一 种 新 型 治 疗 方 法, 被 称 为 治 疗 癌 症 的 第 五 大 疗 法 它 是 利 用 患 者 自
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- 雍缠 贾
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1 癌 症 治 愈 的 曙 光 CAR-T 疗 法 基 于 血 液 瘤 临 床 试 验 已 经 取 得 的 突 破 性 进 展, 我 们 认 为 CAR-T 疗 法 成 为 癌 症 治 疗 第 五 大 治 疗 手 段 是 大 概 率 事 件 预 计 美 国 血 液 瘤 每 年 潜 在 市 场 空 间 达 到 480 亿 美 金 ( 按 30 万 美 金 / 人 计 ), 国 内 血 液 瘤 潜 在 市 场 规 模 达 到 250 亿 人 民 币 ( 按 10 万 元 / 人 计 ) CAR-T 是 一 种 非 常 个 性 化 的 疗 法, 产 品 的 供 应 方 式 和 传 统 药 物 有 着 根 本 性 的 区 别 因 此, 实 现 CAR-T 产 品 的 标 准 化 是 首 要 任 务, 标 准 化 意 味 着 药 效 可 控 风 险 可 控 未 来 市 场 必 定 属 于 能 够 将 CAR-T 细 胞 特 异 化, 治 疗 流 程 精 细 化 标 准 化 的 企 业 当 下 进 行 粗 放 式 开 发 的 医 院 或 者 企 业, 在 未 来 必 定 会 被 淘 汰 % q" q2 f& N CAR-T 疗 法 具 有 极 强 的 技 术 属 性, 可 复 制 性 强, 与 传 统 新 药 研 发 有 着 明 显 不 同, 对 于 新 药 研 发 刚 刚 起 步 的 中 国, 存 在 弯 道 超 车 的 可 能 目 前 国 内 开 展 的 CAR-T 临 床 试 验 数 量 已 经 多 达 19 项, 仅 次 于 美 国, 这 也 是 中 国 首 次 在 新 药 研 发 领 域 走 到 国 际 前 列 目 前 被 用 于 癌 症 治 疗 的 普 通 免 疫 细 胞 (NK DC CIK 等 ), 我 们 认 为, 未 来 会 逐 渐 退 出 临 床 治 疗 但 由 于 这 类 免 疫 细 胞 客 观 上 能 够 提 升 人 体 免 疫 力, 而 且 均 为 自 体 细 胞 扩 增, 回 输 风 险 较 小, 有 望 在 养 生 保 健 以 及 辅 助 治 疗 领 域 取 得 较 大 市 场 $ f; f) }( x: H) g9 n/ { 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 核 心 是 克 服 免 疫 逃 逸 p5 T* : Y7 h$ g & x" Q1 B0 b' ~, b3 i# t 1.1 免 疫 编 辑 理 论 \0 h/ C+ A+ Y! [2 Y, J8 v 5 G1 G" _8 k' x4 Y 肿 瘤 是 机 体 正 常 细 胞 恶 变 的 产 物, 其 特 点 是 不 断 增 殖 并 在 体 内 转 移 因 此 肿 瘤 细 胞 在 免 疫 学 上 的 突 出 特 点 是 会 出 现 一 些 在 同 类 正 常 细 胞 中 看 不 到 的 新 的 抗 原 标 志 现 已 陆 续 发 现 的 肿 瘤 抗 原 包 括 肿 瘤 特 异 性 抗 原 和 肿 瘤 相 关 抗 原 前 者 为 肿 瘤 细 胞 所 独 有 ; 后 者 大 多 指 胚 胎 性 抗 原, 为 胚 胎 组 织 与 肿 瘤 组 织 所 共 有 由 于 肿 瘤 抗 原 的 存 在, 势 必 被 机 体 免 疫 系 统 所 识 别, 并 由 此 激 发 特 异 性 免 疫 反 应, 包 括 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 两 类 肿 瘤 的 体 液 免 疫 主 要 是 抗 肿 瘤 抗 体 对 肿 瘤 细 胞 的 破 坏 效 应 ; 细 胞 免 疫 主 要 指 T 淋 巴 细 胞 CIK 细 胞 NK 细 胞 和 巨 噬 细 胞 等 免 疫 细 胞 对 肿 瘤 细 胞 的 杀 伤 作 用 8 U0 B# j7 V, }2 I* H" X) Z 肿 瘤 细 胞 表 现 为 基 因 突 变 和 致 癌 基 因 的 过 表 达, 这 些 突 变 或 异 常 基 因 表 达 的 蛋 白 是 免 疫 细 胞 赖 以 识 别 癌 细 胞 的 基 础 理 论 上, 免 疫 细 胞 可 以 随 时 清 除 不 正 常 的 细 胞, 从 而 把 肿 瘤 消 灭 于 萌 芽 状 态, 也 即 所 谓 的 免 疫 监 视 但 免 疫 监 视 作 用 并 不 能 完 全 避 免 恶 性 肿 瘤 的 发 生, 而 且 肿 瘤 一 旦 产 生 后, 会 隨 病 情 的 发 展, 恶 性 程 度 逐 渐 增 加, 最 终 发 生 广 泛 转 移, O' a2 j8?% G9 Y 2002 年, 美 国 肿 瘤 生 物 学 家 R.D. Schreiber 提 出 了 肿 瘤 免 疫 编 辑 理 论 根 据 该 理 论, 免 疫 系 统 不 但 具 有 排 除 肿 瘤 细 胞 的 能 力, 同 时 还 具 有 促 进 肿 瘤 生 长 的 作 用 癌 细 胞 在 机 体 内 发 生 发 展 是 一 个 免 疫 系 统 与 癌 细 胞 一 系 列 动 态 复 杂 的 相 互 作 用 过 程 在 这 个 过 程 中, 免 疫 系 统 清 除 一 些 肿 瘤 细 胞 的 同 时, 也 对 另 一 些 肿 瘤 细 胞 的 生 物 学 特 性 ( 如 肿 瘤 的 抗 原 性 ) 进 行 重 塑, 也 即 所 谓 的 免 疫 编 辑 被 免 疫 辑 过 的 肿 瘤 细 胞 恶 性 程 度 越 来 越 高, 对 免 疫 攻 击 的 抵 抗 力 越 来 越 强, 直 至 最 终 摧 毁 机 体 的 免 疫 系 统, 造 成 肿 瘤 细 胞 的 恶 性 生 长 并 扩 散 # z( k( u' F6 i- a * A' H( f- t: z* P 肿 瘤 免 疫 编 辑 理 论 3 M( B+ b: X9 S* q2 I4 F2 ~# e
2 1.2 传 统 过 继 性 免 疫 细 胞 癌 症 免 疫 疗 法 (Cancer Immunotherapy) 是 继 手 术 化 疗 放 疗 和 靶 向 疗 法 之 后 出 现 的 一 种 新 型 治 疗 方 法, 被 称 为 治 疗 癌 症 的 第 五 大 疗 法 它 是 利 用 患 者 自 身 免 疫 系 统 的 力 量 来 抵 抗 癌 症 免 疫 治 疗 经 历 了 多 年 的 不 断 发 展, 近 几 年, 取 得 了 越 来 越 多 令 人 鼓 舞 的 研 究 成 果 2013 年, 癌 症 免 疫 疗 法 被 国 际 顶 级 学 术 期 刊 Science 杂 志 评 为 年 度 十 大 科 学 突 破 之 首, _0 S0 _# P0 M* w& D; I, H3 [ 2 t9 S3 l1 6 {& f9 \ 肿 瘤 免 疫 治 疗 可 以 广 义 地 分 为 非 特 异 性 和 肿 瘤 抗 原 特 异 性 两 大 类 非 特 异 性 的 手 段 包 括 免 疫 检 验 点 阻 断 和 非 特 异 地 激 活 免 疫 细 胞 ; 而 肿 瘤 抗 原 特 异 性 的 方 法 主 要 是 各 种 各 样 的 肿 瘤 疫 苗 和 过 继 免 疫 细 胞 疗 法 % Q( D4 n2 m2 C & V( [; o# i: {0 M4 X. 2 p 肿 瘤 过 继 免 疫 疗 法 是 将 自 身 或 异 体 的 抗 肿 瘤 效 应 细 胞 的 前 体 细 胞, 在 体 外 采 用 IL-2 抗 CD3 单 抗 特 异 性 多 肽 等 激 活 剂 进 行 诱 导 激 活 和 扩 增, 然 后 回 输 给 肿 瘤 患 者, 提 高 患 者 抗 肿 瘤 免 疫 力, 以 达 到 治 疗 和 预 防 复 发 的 目 的 常 见 的 有 如 下 几 种 LAK 细 胞, 用 高 浓 度 IL-2 激 活 病 人 自 体 或 正 常 供 者 的 外 周 血 单 个 核 细 胞 TIL 细 胞, 从 切 除 的 瘤 组 织 或 癌 性 胸 腹 水 中 分 离 淋 巴 细 胞, 体 外 经 IL-2 诱 导 激 活 和 扩 增 DC-CIK 细 胞, 将 DC 细 胞 与 CIK 细 胞 混 合 培 养, 两 者 能 相 互 调 节 而 增 加 细 胞 因 子 释 放 和 增 强 细 胞 毒 性, 从 而 显 著 提 高 CIK 细 胞 的 增 殖 能 力 和 杀 伤 活 性, 临 床 治 疗 效 果 优 于 CIK 等 其 它 效 应 细 胞 CTL 细 胞, 用 特 异 性 多 肽 抗 原 体 外 诱 导 CTL 克 隆 % p4 D- Z" J* v/ T* ] 传 统 过 继 性 免 疫 细 胞 7 ~8 t, q3 r" u 目 前, 国 内 有 近 200 家 公 司 在 使 用 传 统 过 继 性 免 疫 技 术 用 于 癌 症 临 床 治 疗 一 般 采 取 为 医 疗 机 构 提 供 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 服 务, 并 收 取 技 术 服 务 费 的 商 业 模 式 公 司 选 派 专 业 技 术 人 员 在 医 院 指 定 的 细 胞 实 验 室 内, 按 照 医 院 为 肿 瘤 患 者 制 定 的 免 疫 细 胞 治 疗 方 案, 运 用 自 身 研 发 的 免 疫 细 胞 治 疗 专 利 技 术, 对 医 院 采 集 的 患 者 血 液 样 本 进 行 细 胞 分 离 培 养 体 外 扩 增 等 处 理 后 交 还 医 院 ; 医 院 将 该 细 胞 制 剂 回 输 至 患 者 体 内 医 院 支 付 公 司 技 术 服 务 费, 而 公 司 不 参 与 患 者 的 诊 断 及 治 疗 方 案 的 确 定, 也 不 向 患 者 直 接 收 取 费 用, 仅 仅 作 为 细 胞 体 外 培 养 环 节 的 技 术 供 应 商 ( ^) [/ K" _0 R: o9 l& q 免 疫 细 胞 治 疗 流 程 % [/ F+ y! H! J: B% U 尽 管 各 类 传 统 过 继 性 免 疫 细 胞 都 对 癌 症 有 一 定 的 效 果, 但 是 这 些 细 胞 的 靶 向 性 较 差, 往 往 很 难 表 现 出 较 为 明 显 的 治 疗 效 果, 大 多 用 于 辅 助 治 疗 或 者 术 后 提 高 机 体 免 疫 力, 逐 渐 被 欧 美 主 流 技 术 所 淘 汰 但 由 于 这 类 免 疫 细 胞 客 观 上 能 够 提 升 人 体 免 疫 力, 而 且 均 为 自 体 细 胞 扩 增, 回 输 风 险 较 小, 未 来 有 望 在 养 生 保 健 以 及 辅 助 治 疗 领 域 取 得 较 大 市 场 + _/ K1 t0 q. x$ i) Q- T1 W 目 前, 世 界 各 国 都 在 积 极 开 展 CAR-T 治 疗 技 术 开 发 和 临 床 试 验, 包 括 美 国 中 国 英 国 瑞 典 日 本 等 国 际 制 药 巨 头 诺 华 公 司 率 先 和 宾 夕 法 尼 亚 大 学 合 作 开 发 CAR-T 细 胞 免 疫 疗
3 法 的 研 究 随 后 礼 来 葛 兰 素 史 克 和 辉 瑞 等 医 药 巨 头 以 及 Juno Kite 等 小 型 生 物 医 药 公 司 也 竞 相 加 入 CAR-T 细 胞 免 疫 技 术 研 发 的 行 列 这 必 将 推 动 这 一 极 具 发 展 前 景 的 肿 瘤 免 疫 治 疗 技 术 尽 早 进 入 临 床 应 用 阶 段, 从 而 为 晚 期 难 治 性 恶 性 肿 瘤 患 者 带 来 希 望 ' W a# H) o8 ]1 j7 G0 J; C: S# z% A 1 e9 c6 V" g1 `" R; L" ~- k: i 1.3 CAR-T: 接 过 癌 症 免 疫 治 疗 大 旗 - U! ^3 k3 }/ I0 N3 {5 ~8 m 2 N; j* W* `$ p7 G4 Q T 淋 巴 细 胞 是 肿 瘤 细 胞 的 天 敌, 在 肿 瘤 免 疫 应 答 中 起 主 要 作 用, 对 肿 瘤 细 胞 有 极 强 的 杀 伤 作 用 但 是, 使 用 内 源 性 T 细 胞 进 行 肿 瘤 免 疫 治 疗 时, 靶 抗 原 需 经 过 加 工 处 理 后 才 能 和 靶 细 胞 表 面 的 主 要 组 织 相 容 性 复 合 物 (main histocompatibility complex,mhc) 作 用, 也 即 MHC 限 制 性 然 而, 肿 瘤 免 疫 编 辑 的 过 程 会 使 MHC 在 肿 瘤 细 胞 表 面 表 达 下 降, 破 坏 抗 原 加 工 过 程, 降 低 肽 段 免 疫 原 性 这 样 长 期 形 成 的 免 疫 逃 逸 机 制, 能 使 肿 瘤 细 胞 成 功 躲 避 T 细 胞 攻 击, 肿 瘤 快 速 增 殖 此 外, 人 体 内 肿 瘤 特 异 性 的 T 细 胞 数 量 较 少, 并 且 由 于 大 多 数 肿 瘤 细 胞 不 断 表 达 自 体 抗 原, 使 得 靶 向 这 些 抗 原 的 T 细 胞 通 过 免 疫 耐 受 机 制 被 中 和 或 移 除, 数 量 进 一 步 减 少 因 此, 包 括 细 胞 因 子 诱 导 的 杀 伤 细 胞 在 内 的 T 细 胞 过 继 性 免 疫 治 疗 虽 然 在 部 分 肿 瘤 的 治 疗 中 取 得 了 一 定 的 效 果, 但 在 大 多 数 肿 瘤 中 疗 效 尚 不 能 令 人 满 意 6 M2 \% [) a& u! B, }% b& v+ J$ u- Z CAR-T, 全 称 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, 即 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 免 疫 疗 法 通 过 将 识 别 肿 瘤 相 关 抗 原 (tumor-associated antigen,taa, 是 指 一 些 肿 瘤 细 胞 表 面 糖 蛋 白 或 糖 脂 成 分, 它 们 在 正 常 细 胞 上 有 微 量 表 达, 但 在 肿 瘤 细 胞 表 达 明 显 增 高 ) 的 scfv 和 胞 内 信 号 域 免 疫 受 体 酪 氨 酸 活 化 基 序 (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM, 通 常 为 CD3ζ 或 FcεRIγ) 在 体 外 进 行 基 因 重 组, 生 成 重 组 质 粒, 再 在 体 外 通 过 转 染 技 术 转 染 到 患 者 的 T 细 胞, 使 患 者 T 细 胞 表 达 肿 瘤 抗 原 受 体 转 染 后 经 过 纯 化 和 大 规 模 扩 增 后 的 T 细 胞, 也 即 CAR-T 细 胞, 可 以 特 异 性 地 识 别 肿 瘤 相 关 抗 原, 使 效 应 T 细 胞 的 靶 向 性 杀 伤 活 性 和 持 久 性 较 常 规 应 用 的 免 疫 细 胞 大 幅 提 高, 并 可 克 服 肿 瘤 局 部 免 疫 抑 制 微 环 境, 从 而 打 破 宿 主 免 疫 耐 受 状 态, 杀 灭 肿 瘤 细 胞 完 整 的 CAR-T 结 构 包 括 抗 原 结 合 区 跨 膜 链 接 区 和 胞 内 信 号 区 三 个 部 分 + }, I' `# s) w) ]+ g$ G Z 四 代 CAR-T 技 术 演 进 8 v$ }: a: O4 y9 } 研 究 表 明,T 细 胞 的 完 全 活 化 有 赖 于 双 信 号 和 细 胞 因 子 的 作 用 其 中 第 一 信 号 为 特 异 性 信 号, 由 TCR 识 别 抗 原 递 呈 细 胞 表 面 的 抗 原 肽 -MHC 复 合 物 所 启 动 ; 第 二 信 号 为 协 同 刺 激 信 号, 通 过 CD28/B7 等 重 要 的 共 刺 激 分 子, 促 进 IL-2 合 成, 并 使 T 细 胞 充 分 活 化 及 免 于 凋 亡 对 于 初 始 型 T 细 胞 ( 未 与 抗 原 接 触 的 T 细 胞 ), 如 只 在 信 号 1 而 没 有 信 号 2 条 件 下 无 法 使 T 细 胞 发 挥 正 常 作 用 ; 即 使 T 细 胞 与 抗 原 接 触, 如 果 没 有 协 同 刺 激 信 号, 细 胞 也 不 能 发 挥 正 常 功 能 相 应 的, 仅 含 有 CD3ζ 序 列 的 嵌 合 抗 原 受 体, 如 没 有 协 同 刺 激 信 号 2, 也 是 无 法 激 活 CAR-T 细 胞 因 此, 依 照 T 细 胞 活 化 的 双 信 号 学 说, 第 二 和 第 三 代 CARs 在 嵌 合 受 体 上 加 上 如 CD28 CD134(OX40) 和 CD137(4-1BB) 等 共 刺 激 分 子 (costimulatory molecule,cm), 增 加 共 同 刺 激 因 子 的 目 的 是 提 高 T 细 胞 的 细 胞 毒 性 增 殖 活 性, 维 持 T 细 胞 应 答, 延 长 T 细 胞 存 活 时 间 等, 从 而 增 强 CAR-T 的 效 果 2 j* ]( a$ g
4 7 p9 U, b+ g9 M: v% f 三 代 CAR-T 胞 内 信 号 区 变 化 * a4 d( {: o8 ^, A0 g& I0 Z 5 P% h a5 U8 F/ Y+ M! W 目 前 已 经 在 开 发 的 第 四 代 CAR-T 技 术, 包 括 整 合 表 达 免 疫 因 子 整 合 共 刺 激 因 子 配 体 等 可 以 想 象, 未 来 还 会 有 更 多 的 共 刺 激 因 子 以 及 其 他 精 确 调 控 方 式 的 加 入, 这 也 凸 显 了 CAR-T 的 技 术 属 性 % y+ l$ f) Q; h0 ` CAR-T 治 疗 流 程 一 个 典 型 的 CAR-T 治 疗 流 程, 主 要 分 为 以 下 五 个 步 骤 1 分 离 : 从 癌 症 病 人 身 上 分 离 免 疫 T 细 胞 9 f! Y, g" e* I: g 4 q- X M+ A1 u+ S+ D( $ M 2 修 饰 : 用 基 因 工 程 技 术 给 T 细 胞 加 入 一 个 能 识 别 肿 瘤 细 胞 并 且 同 时 激 活 T 细 胞 的 嵌 合 抗 体, 也 即 制 备 CAR-T 细 胞 0 W1 O' ^- X( J 3 扩 增 : 体 外 培 养, 大 量 扩 增 CAR-T 细 胞 一 般 一 个 病 人 需 要 几 十 亿, 乃 至 上 百 亿 个 CAR-T 细 胞 ( 体 型 越 大, 需 要 细 胞 越 多 )?2 b6 _+ p$ V8 I8 U1 H& s " [8 [6 v) r, M6 }% R+ k$ D 4 回 输 : 把 扩 增 好 的 CAR-T 细 胞 回 输 到 病 人 体 内 " v( U! ^. 7 \4 X" j 5 监 控 : 严 密 监 护 病 人, 尤 其 是 控 制 前 几 天 身 体 的 剧 烈 反 应 整 个 疗 程 持 续 3 个 星 期 左 右, 其 中 细 胞 提 取 - 修 饰 - 扩 增 需 要 约 2 个 星 期, 花 费 时 间 较 长 4 d5 \( _4 H) V- h# H n CAR-T 治 疗 流 程 CAR-T 临 床 进 展 6 l _3 a9 c9 j9 O1 ]. B H( a; M" ]+ G9 g/ d CAR-T 疗 法 是 由 美 国 宾 夕 法 尼 亚 大 学 终 身 教 授 美 国 科 学 院 院 士 Carl June 教 授 和 他 的 团 队 首 创 后 来 越 来 越 多 的 科 学 家 医 院 和 药 企 参 与 到 CAR-T 技 术 开 发 当 中 随 着 不 断 取 得 的 突 破 性 进 展, 越 来 越 多 的 投 资 机 构 也 看 到 了 这 一 疗 法 的 前 景, 资 金 不 断 涌 入, 加 速 推 动 了 技 术 进 步 说 到 CAR-T 的 临 床 进 展, 首 先 必 须 要 提 EmilyWhitehead 的 故 事 5 岁 时, 艾 米 丽 被 诊 断 出 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病, 在 进 行 首 轮 化 疗 时 受 到 感 染, 差 点 失 去 双 腿 后 来 病 情 复 发, 她 又 接 受 了 治 疗, 并 排 期 做 骨 髓 移 植 手 术 等 待 期 间, 病 情 再 次 复 发, 这 时 医 生 们 已 经 无 计 可 施 随 后 接 受 Carl June 的 CART19 细 胞 回 输,Emily 的 体 内 发 生 了 超 强 的 免 疫 反 应, 连 续 几 天 发 高 烧, 不 得 不 入 院 治 疗 高 烧 下 的 她 产 生 了 幻 觉, 问 爸 爸 : 我 房 间 里 怎 么 有 池 塘? 经 历 了 噩 梦 般 的 连 续 高 烧 后,Emily 最 终 挣 脱 了 死 神 的 束 缚 重 新 醒 了 过 来 现 在 Emily 已 经 9 岁, 还 在 健 康 成 长, 体 内 仍 然 能 检 测 到 存 活 的 CAR-T 细 胞?: k: m' R6 {' V0 p9 r : B8 r. [* \$ r$ }: I( m. I
5 CAR-T 疗 法 发 明 人 Carl June 和 治 愈 的 Emily Whitehead3 o" B# t3 P# d2 K+ L 8 X8 i# L+ F+ s: f% L/ F 发 表 在 Science 上 的 文 章 TheDizzying Journey to a New Cancer Arsenal 详 细 的 记 录 了 Carl June 和 他 的 团 队 关 于 CAR-T 临 床 试 验 的 研 发 过 程 其 中 关 于 Emily 的 部 分 摘 录 如 下... Emily Whitehead, a 6-year-old with end stage leukemia whoseparents turned to June s cell therapy as a last-ditch hope. The experimentaltreatment sent her body into a deadly immune overdrive. She spent 2 weeks on aventilator in the CHOP intensive care unit while doctors tried everything theycould think of to save her. We thought it was over, June says. Hedrafted an message to Penn s provost: It is with regret that I informyou that our fi rst pediatric patient on the CART19 trial will likely die, hewrote. There is nothing to do at this point other than hope for amiracle.... (Science ) 去 年 以 来, 几 乎 每 月 甚 至 每 星 期 都 能 听 到 CAR-T 临 床 的 新 进 展 以 及 新 技 术 的 开 发 现 摘 取 其 中 一 小 部 分 如 下 $ T$ i0 m5 T' b# m! T 0 r& i2 R) - O6 o9 M% C+ n 2014 年 12 月 10 日, 在 第 56 届 美 国 血 液 学 会 年 会 (ASH) 上, 诺 华 (Novartis) 公 布 了 其 CAR-T 免 疫 疗 法 CTL019 的 最 新 临 床 数 据 在 这 些 研 究 中,CTL019 在 某 些 类 型 淋 巴 细 胞 白 血 病 表 现 出 了 巨 大 的 治 疗 潜 力 在 一 项 长 期 儿 科 研 究 中,39 例 复 发 / 难 治 (r/r) 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 儿 科 患 者 接 受 了 CTL019 的 治 疗, 数 据 显 示, 有 36 例 患 者 经 历 了 完 全 缓 解 (CR), 比 例 高 达 92%(n=36/39) ' N! {0 e+ m. T: X8? 2015 年 5 月 21 日, 在 英 国 伦 敦 举 行 的 第 十 届 世 界 干 细 胞 与 再 生 医 学 大 会, 西 比 曼 (Cellular Biomedicine Group) 的 首 席 执 行 官 曹 卫 公 布 了 其 CAR-TCD30 霍 奇 金 淋 巴 瘤 免 疫 - 肿 瘤 研 发 项 目 的 I 期 临 床 数 据 7 名 患 者 中 有 5 人 对 CAR-CD30 T 细 胞 疗 法 有 应 答 该 试 验 由 中 国 解 放 军 总 医 院 设 计 并 执 行, 项 目 主 要 负 责 人 是 该 院 癌 症 免 疫 治 疗 部 门 的 主 任 韩 卫 东 教 授 / u; \# M8 S4 r( B 2015 年 6 月 2 日, 在 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 年 会 上, 纪 念 斯 隆 凯 特 林 癌 症 中 心 (MSKCC) 公 布 了 其 CAR-T 细 胞 治 疗 复 发 及 难 治 性 B 细 胞 型 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 临 床 一 期 实 验 结 果 8 名 患 者 在 大 剂 量 化 疗 和 自 体 造 血 干 细 胞 移 植 后 接 受 治 疗, 其 中 5 名 患 者 完 全 缓 解 (62.5%) 部 分 病 人 期 间 经 历 细 胞 因 子 风 暴, 通 过 使 用 tocilizumab 联 合 皮 质 类 固 醇 治 疗 得 到 了 有 效 控 制! Y0 \$ j/ b3 H$ R 8 J# x) C$ a Carl June 教 授 在 今 年 接 受 采 访 时 表 示 : CAR-T 技 术 2010 年 开 始 做 第 一 次 临 床 实 验, 估 计 2017 年 美 国 FDA 通 过, 只 用 7 年 的 时 间, 这 样 是 很 快 的 CAR-T 疗 法 技 术 分 析 : 优 势 明 显, 前 景 可 期 2.1 技 术 优 势 明 显 % q5 o- F' y4 D" x/ k 疗 效 更 优 0?" S1 J2 C! i. N" K. G1 S 7 p, u3 H$ r) ~7 H CAR-T 疗 法 具 有 多 种 传 统 药 物 不 具 备 的 优 点 相 较 于 化 疗 药 物 和 靶 向 药 物,CAR-T 的 靶 向 性
6 更 强, 并 且 可 以 通 过 技 术 修 饰 达 到 多 靶 向 的 目 的 对 于 相 同 的 靶 点,CAR-T 细 胞 均 可 进 行 特 异 性 结 合 由 于 CAR-T 细 胞 中 加 入 促 进 T 细 胞 增 殖 与 活 化 的 基 因 序 列, 能 保 证 T 细 胞 进 入 体 内 后 还 可 以 增 殖, 可 以 长 期 在 体 内 存 活, 使 患 者 具 有 长 期 的 免 疫 功 能 $ J8 `1 G3 Y$ P4 q6 B! I+ V, w % B. O2 S8 h0 [: h; U CAR-T 技 术 疗 效 优 势 (?& M7 P4 b- c( 8 i }3 F I7 n 其 他 优 势, e4 d! \/?2 ] 技 术 属 性 强 从 上 文 所 述 的 四 代 CAR-T 技 术 演 进 可 以 看 出, 通 过 探 索 完 美 的 CAR 信 号 组 合 调 节 适 宜 的 CAR 亲 和 性 增 加 人 工 基 因 调 控 开 关 产 生 合 理 的 细 胞 因 子 分 泌 诱 导 T 细 胞 特 异 性 归 巢 等 技 术 手 段, 能 够 不 断 改 进 CAR-T 疗 效, 提 高 其 特 异 性, 同 时 抑 制 副 反 应 0 s% V/ t# R1 Y# Y2 X" Z- o * x9 L# Z! p* S: D4 c 技 术 属 性 强 的 另 一 个 表 现 是 可 复 制 性 强 现 在 CAR-T 疗 法 的 原 理 已 经 基 本 探 明, 研 发 中 常 用 的 基 因 工 程 和 细 胞 扩 增 - 回 输 等 手 段 也 已 经 是 常 规 技 术, 因 此,CAR-T 技 术 的 可 复 制 性 较 强 对 于 新 药 研 发 刚 刚 起 步 的 中 国, 存 在 弯 道 超 车 的 可 能 性 ; g4 T7 Z8 t9 w 相 对 轻 资 产 与 资 金 需 求 密 集 研 发 底 蕴 深 厚 的 传 统 新 药 研 发 不 同,CAR-T 疗 法 研 发 对 二 者 的 需 求 相 对 较 小 从 纳 斯 达 克 上 市 的 CAR-T 相 关 企 业 可 知, 一 家 小 型 生 物 医 药 企 业, 只 需 要 有 一 种 特 定 的 CAR-T 技 术 即 可 迅 速 进 行 融 资 和 临 床 试 验 8 {0 {/ v& d( l2 i8 U $ C" P7 Q9 4 x% u" l" w) t 临 床 审 批 快 由 于 CAR-T 是 一 类 全 新 的 治 疗 手 段, 而 且 目 前 都 是 针 对 晚 期 恶 性 肿 瘤 患 者, 因 此 相 应 的 临 床 试 验 中 也 不 存 在 对 照 组 的 说 法, 因 为 没 有 参 照 物 这 也 使 得 CAR-T 的 临 床 审 批 天 然 具 有 相 比 于 传 统 的 小 分 子 和 大 分 子 药 物 更 快 速 的 特 点 * ( T& Z8 `2 S 2.2 CAR-T 目 前 面 临 的 挑 战 以 及 应 对 g& }2 Y- P0 o& u+ q 毒 性 和 副 反 应 / f8 I/ Y3 E e7 Y# r; ] 细 胞 因 子 释 放 综 合 征 (CRS, 也 即 细 胞 因 子 风 暴 ) 这 是 CAR-T 技 术 在 临 床 应 用 中 一 个 最 主 要 的 不 良 反 应, 由 于 T 细 胞 的 大 量 增 殖 引 起 的 细 胞 因 子 释 放, 引 起 机 体 出 现 发 热 或 发 烧, 肌 痛, 低 血 压, 呼 吸 衰 竭 等 症 状, 严 重 时 有 生 命 危 险 而 针 对 CAR-T 细 胞 回 输 引 起 的 细 胞 因 子 风 暴, 临 床 上 利 用 IL-6 受 体 拮 抗 药 物 tocilizumab 能 够 缓 解 同 时 有 研 究 小 组 也 观 察 到 细 胞 因 子 风 暴 也 与 疾 病 进 展 程 度 或 者 肿 瘤 负 荷 有 相 关 性, 在 高 疾 病 负 荷 的 患 者 体 内, 有 较 高 的 细 胞 因 子 释 放 这 意 味 着 将 CAR-T 应 用 于 疾 病 早 期 患 者 身 上, 在 疾 病 恶 化 之 前 使 用 CAR-T 来 杀 灭 肿 瘤, 发 生 严 重 CRS 风 险 将 大 大 降 低 靶 向 / 脱 靶 毒 性 (on-target/off-tumor) 由 于 CAR-T 抗 原 的 靶 向 性 非 常 强, 当 肿 瘤 细 胞 和 正 常 细 胞 含 有 相 同 抗 原 时,CAR-T 细 胞 无 法 区 分, 从 而 对 表 达 相 应 抗 原 的 肿 瘤 细 胞 和 正 常 细 胞 都 具 有 攻 击 性 如 针 对 CD19 的 CAR-T 细 胞 治 疗, 会 导 致 B 细 胞 发 育 不 良, 靶 向 Her-2 的 CAR-T 细 胞 治 疗 以 及 靶 向 MAGE-A3 的 TCR-T, 都 能 导 致 肿 瘤 部 位 以 外 的 其 他 组 织 或 器 官 遭 受 攻 击, 例 如 产 生 心 肺 系 统 毒 性 因 此 必 须 选 择 合 适 的 肿 瘤 特 异 性 抗 原 合 成 CAR-T, 从 而 在 攻 击 肿 瘤 细 胞 的 同 时 能 够 区 分 正 常 细 胞 免 受 攻 击 也 就 是 说, CAR-T 细 胞 特 异 性 必 须 要 满
![2 ] 技 术 属 性 强 从 上 文 所 述 的 四 代 CAR-T 技 术 演 进 可 以 看 出, 通 过 探 索 完 美 的 CAR 信 号 组 合 调 节 适 宜 的 CAR 亲 和 性 增 加 人 工 基 因 调 控 开 关 产 生 合 理 的 细 胞 因 子 分 泌 诱 导 T 细 胞 特 异 性 归 巢 等 技 术 手 段, 能 够 不 断 改 进 CAR-T 疗 效, 提 高](/docs-images/41/22665171/images/page_6.jpg "其 特 异 性, 同 时 抑 制 副 反 应 0 s% V/ t# R1 Y# Y2 X\" Z- o * x9 L# Z!")
7 足 技 能 杀 伤 癌 细 胞, 又 要 避 免 对 正 常 细 胞 的 攻 击 这 意 味 着 CAR-T 疗 法 的 研 发 必 须 是 精 准 的 特 异 的, 粗 放 的 研 发 方 式 只 会 带 来 风 险 神 经 毒 性 CAR-T 治 疗 白 血 病 会 引 起 神 经 系 统 症 状, 这 是 一 个 预 期 之 外 且 目 前 尚 不 清 楚 的 现 象 有 几 个 研 究 小 组 报 道, 这 些 症 状 具 有 多 样 性 但 可 自 行 消 退, 如 谵 妄 语 言 障 碍 运 动 障 碍 缄 默 症 和 癫 痫 发 作 虽 然 与 全 身 CRS 的 发 生 有 些 时 间 上 的 关 联, 当 然 也 与 CAR-T 存 在 于 脑 脊 液 中 相 关, 但 是 使 用 tocilizumab 这 些 症 状 不 会 有 改 变 这 些 症 状 的 机 制 与 靶 组 织 仍 有 待 确 认 * ~/ R9 y9 s' X) S# F* o 技 术 难 题 实 体 瘤 效 果 较 差 最 成 功 的 CD19-CAR-T, 其 治 疗 慢 性 淋 巴 性 白 血 病 的 效 果 低 于 急 性 淋 巴 性, 实 体 肿 瘤 的 效 果 则 差 的 更 多 这 是 由 于 在 实 体 肿 瘤 在 慢 性 发 展 过 程 中, 能 够 在 体 内 构 成 一 个 微 环 境 (TME,Tumor Microenvironment) 里 面 有 浸 润 性 的 调 节 性 T 细 胞 (Treg 细 胞 ) 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 PD-1 高 表 达 以 及 抑 制 性 细 胞 因 子 ( 比 如 白 介 素 10 TGFb), 从 而 将 肿 瘤 保 护 得 非 常 严 密 静 脉 回 输 CAR-T 细 胞 后,T 细 胞 很 难 归 巢 到 肿 瘤 位 置, 因 此 治 疗 效 果 较 差 & D2 S5 B( n+ ^. u1 \6 E6 E + m2 \$ z( l A0 s 第 四 代 CAR-T 技 术 中, 会 整 合 表 达 一 个 白 介 素 12 因 子 (L12) 的 基 因 白 介 素 12 是 很 重 要 的 因 子, 但 不 能 直 接 给 药, 会 产 生 严 重 反 应 但 在 CAR -T 上, 让 白 介 素 12 在 靶 向 位 置 局 部 表 达, 可 以 改 善 免 疫 治 疗 的 微 环 境 把 附 近 的 NK 细 胞 召 唤 过 来 激 活, 并 把 浸 润 的 T 细 胞 功 能 唤 醒, 协 助 CAR-T 细 胞 杀 灭 肿 瘤 细 胞 另 外, 实 体 肿 瘤 里 面 有 靶 点 阴 性 的 细 胞, 因 此 把 靶 点 阳 性 的 细 胞 杀 完, 阴 性 的 也 会 长 起 来 而 把 浸 润 的 T 细 胞 唤 醒, 可 以 杀 灭 靶 点 阴 性 的 肿 瘤 细 胞 " O9 a$ F/ j)?3 `; I 近 期 西 比 曼 生 物 科 技 公 司 ( 纳 斯 达 克 股 票 代 码 :CBMG) 公 布 了 其 实 体 瘤 CAR-T 数 据 他 们 在 多 种 类 型 肿 瘤 上 均 取 得 了 应 答, 属 于 全 球 首 次 - m! B4 }4 e X% E& e) I 西 比 曼 实 体 瘤 数 据 7 Q* X: _, \- u" o# h7 W9 m & F! \* }2 X' a 个 性 化 的 标 准 化 CAR-T 作 为 一 种 个 性 化 治 疗, 需 要 对 每 个 病 人 进 行 特 定 的 治 疗, 因 此 也 造 成 治 疗 价 格 过 高 和 疗 效 不 确 定 性 尤 其 是 疗 效 的 不 确 定 性, 可 能 在 某 些 患 者 身 上 能 够 发 生 奇 迹, 而 在 另 一 些 患 者 身 上 却 毫 无 反 应 Carl June 的 团 队 就 碰 到 了 这 样 的 问 题 在 治 愈 了 三 位 患 者 后,2012 年 1 月, 他 们 使 用 了 一 种 新 载 体 制 备 CAR-T 治 疗 另 外 3 位 患 者, 没 有 缓 解 June 的 团 队 不 知 道 发 生 了 什 么, 甚 至 不 知 道 是 否 载 体 材 料 出 了 错, 或 者 这 样 的 结 果 出 于 该 疗 法 成 功 率 的 随 机 波 动 ( I was just stumped out to the max, June says. He had no idea whathad happened and still can t say whether something went awry with the vectormaterial or whether the outcome was due to random fluctuations in the therapy ssuccess. All we knew was, it worked three times, and then it didn t work threetimes. ) 因 此, 如 何 将 CAR-T 治 疗 流 程 标 准 化 是 未 来 这 种 疗 法 是 否 能 够 进 入 临 床 造 福 患 者 的 首 要 任 务 由 于 来 自 不 同 的 病 人, 每 批 T 细 胞 的 质 量 可 能 参 差 不 齐, 其 他 科 学 和 生 产 变 量 ( 嵌 入 外 来
8 DNA 所 用 的 载 体 生 长 细 胞 的 技 术 以 及 它 们 如 何 运 输 等 等 ) 均 会 使 结 果 难 以 预 料 $ L9 S: q6 f% N+ E: g N* d6 f : j6 T# v, q, w! L 例 如 在 回 输 T 细 胞 前, 需 要 对 病 人 进 行 预 处 理 如 果 不 预 处 理 的 话, 免 疫 系 统 里 面 充 满 免 疫 细 胞,T 细 胞 无 法 进 入 免 疫 系 统 预 处 理 的 目 的 是 使 得 免 疫 系 统 留 出 一 些 空 间, 然 后 让 T 细 胞 能 在 里 面 扩 增 目 前 通 常 的 做 法 是 在 CAR-T 回 输 之 前 做 小 剂 量 的 化 疗 预 处 理, 然 后 再 进 行 回 输,CAR-T 就 会 扩 增 的 较 好 类 似 的 技 术 性 的 问 题 还 有 很 多, 因 此 如 何 将 整 个 治 疗 流 程 标 准 化, 仍 然 需 要 大 量 的 临 床 研 究 探 索 传 统 药 物 是 由 药 企 成 批 制 造, 由 医 院 或 者 药 店 供 应 给 患 者, 整 个 过 程 中 的 生 产 和 使 用 都 是 标 准 化 的, 虽 然 在 临 床 使 用 阶 段 药 品 的 用 量 和 用 法 由 医 生 针 对 患 者 的 病 情 灵 活 使 用, 但 基 本 差 异 不 大 而 CAR-T 的 供 应 链 则 完 全 不 同 第 一 步 细 胞 提 取, 医 生 就 需 要 确 定 什 么 时 候 提 取 的 细 胞 活 性 更 好, 但 同 时 又 必 须 考 虑 到 病 情 已 经 到 达 晚 期, 每 拖 延 一 天 就 会 耽 误 治 疗 时 间 后 续 的 基 因 工 程 修 饰 扩 增 回 输 回 输 阶 段 的 预 处 理 搭 配 使 用 的 药 物 药 物 使 用 时 机 以 及 实 时 监 控 等 等 步 骤, 都 需 要 考 虑 到 每 位 患 者 实 际 情 况 当 然 这 也 带 来 了 另 一 个 问 题 : 治 疗 价 格 昂 贵 ' r" S" L5 I! g q5 Y 传 统 药 物 和 CAR-T 供 应 链 比 较 $ A. e u0 l2 J3 y0 [% f$ Q 治 疗 价 格 昂 贵 CAR-T 疗 法 价 格 昂 贵 的 首 要 原 因 在 于 前 期 巨 额 的 研 发 成 本 这 也 是 所 有 创 新 药 价 格 昂 贵 的 共 因 ; 另 一 个 重 要 原 因 则 是 CAR-T 的 个 性 化 因 素 CAR-T 细 胞 制 备 时 间 较 长, 过 程 个 性 化 定 制 化, 无 法 实 现 规 模 化 供 应 普 遍 预 计,CAR-T 疗 法 在 美 国 的 价 格 可 能 达 到 万 美 金 / 人, 这 还 是 针 对 诺 华 这 样 的 巨 头 公 司, 可 以 通 过 规 模 化 降 低 一 部 分 成 本 对 于 小 型 生 物 医 药 公 司, 单 价 甚 至 能 够 达 到 45 万 美 金 # {/ }/ k3 w$ `% c0 s3 q 一 个 可 能 的 解 决 方 式 是 使 用 异 体 CAR-T 细 胞 治 疗, 从 而 将 自 体 CAR-T 细 胞 提 取 - 修 饰 - 回 输 的 供 应 链 转 变 为 传 统 药 物 的 现 货 (Off- the-shelf) 供 应 链 2015 年 11 月 6 日,Cellectis 的 现 货 异 体 CAR-T 向 前 迈 出 重 要 一 步 一 位 只 有 11 个 月 大 的 女 婴 因 为 难 治 性 白 血 病 (fatal, refractory leukemia) 在 使 用 该 公 司 UCART19 两 个 月 后 获 得 完 全 缓 解 当 天 Cellectis 股 价 上 涨 超 过 20% 尽 管 是 个 案 并 且 观 察 时 间 较 短, 未 来 还 需 要 进 一 步 观 察, 但 不 管 怎 样, 异 体 CAR-T 是 一 条 非 常 值 得 探 索 的 途 径 如 果 异 体 CAR-T 最 终 可 行, 单 例 治 疗 价 格 可 能 下 降 到 5-10 万 美 金 2 r, n% Y- l( O: z, D* S& L 6 u# X3 f9 z; l0 w/ B/ e 技 术 进 化 是 否 存 在 天 花 板 尽 管 多 代 CAR-T 技 术 在 不 停 的 升 级, 但 是 值 得 我 们 警 醒 的 是, 这 种 技 术 同 样 可 能 存 在 治 疗 效 果 的 天 花 板, 产 生 耐 药 性 4 W; P" d' a7 O% w4 g7 Z CAR-T 市 场 潜 力 巨 大 " H& \1 u% Z$ a7 Y9 m5 r1 i 2013 全 球 肿 瘤 药 物 市 场 规 模 达 650 亿 美 金 ( 包 含 辅 助 治 疗 药 物 的 市 场 规 模 达 910 亿 美 金 ), 10 年 复 合 增 长 率 14%, 尽 管 今 年 来 增 长 逐 渐 趋 缓, 但 是 仍 高 于 整 体 医 药 市 场 的 增 长 预 计 到 2018 年, 肿 瘤 类 药 物 全 球 支 出 将 达 到 1000 亿 美 金, 未 来 几 年 的 绝 对 增 长 预 计 为 亿 美 元 其 原 因 在 于 近 年 来 肿 瘤 创 新 药 物 的 激 增 以 及 研 发 进 程 的 强 劲 表 现 持 续 推 动 肿 瘤 药 物 在 全 球 的 支 出, 并 且 到 2020 年 癌 症 发 病 率 也 将 持 续 地 增 长 : L8 O" H" V: \' v* n" q2 J% ]
9 年 全 球 肿 瘤 药 物 市 场 数 据 ( 含 辅 助 用 药 )-?3 ^0 t- r: i+ A4 l2 u; J ' i9 U" _2 P. h8 R* D 纯 以 市 场 的 角 度 来 看 CAR-T, 由 于 其 单 价 ( 约 30 万 美 元 / 人, 治 疗 过 程 天 ) 远 高 于 常 规 疗 法, 未 来 可 能 覆 盖 的 适 应 症 较 多, 将 有 希 望 成 为 最 有 效 和 最 常 规 的 肿 瘤 治 疗 方 式, 因 此 CAR-T 疗 法 市 场 潜 力 巨 大 因 此, 各 大 分 析 机 构 预 计, 基 于 CAR-T 细 胞 的 肿 瘤 治 疗 市 场 空 间 可 能 达 到 350 亿 到 1000 亿 美 金. {) E- Y8 e7 v, U9 A% P4 K: R + \9 C* e; r7 B5 D# p 我 们 根 据 美 国 CA: 肿 瘤 临 床 杂 志 (CACancer J Clin) 公 布 的 2015 年 美 国 癌 症 发 病 率 统 计 数 据, 预 计 2015 年 美 国 新 增 癌 症 患 者 万 人, 死 亡 人 数 万 人, 其 中 新 增 各 类 血 液 瘤 患 者 人 数 达 到 万 人 按 目 前 主 流 预 计 的 CAR-T 治 疗 费 用 (30 万 美 金 / 人 ), 美 国 每 年 新 增 血 液 瘤 潜 在 市 场 规 模 将 达 到 480 亿 美 金 6 n D! O: ; x( }! O/ p : o3 W! g5 w1 \9 {- `7 C6 D' v$ f2 h 2015 年 美 国 预 计 新 增 血 液 瘤 患 者 人 数 : w# l x) c3 ~4 " H6 I& A 2015 年 10 月 9 日, 国 家 癌 症 中 心 主 任 陈 万 青 带 领 团 队 在 国 际 著 名 癌 症 专 业 期 刊 癌 症 通 讯 (Cancer Letters) 上 首 次 发 布 了 我 国 居 民 癌 症 统 计 数 据 结 果 显 示, 我 国 5 年 内 诊 断 为 癌 症 且 仍 存 活 的 病 例 数 约 为 749 万 ( 其 中 男 性 患 者 368 万 人, 女 性 患 者 381 万 人 ), 总 体 5 年 癌 症 患 病 率 为 556/10 万 根 据 陈 万 青 的 统 计, 我 国 5 年 内 诊 断 为 癌 症 且 仍 存 活 的 白 血 病 患 者 人 数 为 万 人 淋 巴 癌 患 者 人 数 为 万 人 考 虑 到 CAR-T 对 血 液 瘤 的 突 出 疗 效, 按 国 内 每 人 10 万 人 民 币 的 治 疗 费 用,CAR-T 疗 法 在 这 两 大 血 液 瘤 的 潜 在 市 场 规 模 就 超 过 了 250 亿 元 8 _0 K$ y- H z% y) u. o/ L 中 国 五 年 确 诊 存 活 患 癌 人 数 " z% T# T+ B# e& A! B0 k 2013 年, 中 国 肿 瘤 药 物 市 场 规 模 达 320 亿 人 民 币,10 年 复 合 增 长 达 24%, 远 高 于 全 球 增 长, 由 十 年 前 占 全 球 肿 瘤 市 场 市 场 份 额 的 1% 猛 增 至 2013 年 的 5%, 可 以 看 出, 中 国 在 全 球 肿 瘤 市 场 的 重 要 性 正 在 不 断 的 提 升 其 中 的 主 要 增 长 动 因 来 自 于 : 不 断 扩 大 的 患 者 群 体 患 者 支 付 能 力 提 高 医 保 覆 盖 扩 大 新 产 品 上 市 以 及 日 益 增 多 的 商 业 保 险 及 病 人 支 持 项 目 值 得 注 意 的 是, 由 于 目 前 癌 症 治 疗 的 趋 势 是 采 用 多 种 方 式 进 行 系 统 性 治 疗,CAR-T 疗 法 并 不 会 过 分 侵 蚀 其 他 疗 法 的 市 场 份 额, 当 然 这 也 需 要 医 保 商 业 保 险 等 多 方 面 的 配 合 CAR-T 研 发 格 局 4.1 美 国 遥 遥 领 先, 中 国 紧 随 其 后, 欧 洲 和 日 本 大 幅 落 后 7 ; U9 y9 ; P * L, k, K1 L# U( \8 Z' G 截 止 目 前, 正 在 开 展 的 CAR-T 临 床 实 验 共 76 项, 其 中 美 国 48 项, 中 国 19 项, 欧 洲 7 项, 日 本 和 澳 大 利 亚 各 一 项 9 q3 c6 c' J A2 ~8 l) f( l
10 正 在 开 展 的 CAR-T 临 床 试 验 8 B: J4 b- D) J 美 国 是 CAR-T 技 术 的 起 源 地, 也 是 全 球 医 药 科 技 的 龙 头, 各 大 医 药 巨 头 都 对 这 一 新 兴 领 域 垂 涎 三 尺 不 足 为 奇 而 中 国 作 为 最 强 大 的 跟 随 者, 把 握 住 了 这 一 时 代 潮 流, 以 惊 人 的 19 项 临 床 试 验 位 居 全 球 第 二, 将 传 统 医 药 强 国 日 本 和 欧 洲 甩 在 身 后 尽 管 国 内 部 分 CAR-T 技 术 还 相 对 落 后, 研 发 也 较 为 粗 放, 但 研 发 广 度 和 深 度 均 为 世 界 前 列 这 也 是 为 什 么 我 们 看 好 国 内 CAR-T 研 究 的 原 因 今 年 10 月 17 日, 由 上 海 昆 朗 生 物 科 技 公 司 提 供 支 持, 在 中 国 医 学 科 学 院 血 液 病 医 院 江 苏 省 人 民 医 院 武 汉 同 济 医 院 等 18 家 医 院 设 立 CAR-T 临 床 研 究 中 心 目 的 为 了 评 价 CAR-T 治 疗 复 发 / 难 治 性 血 液 肿 瘤 的 安 全 性 和 临 床 有 效 性, 为 更 广 泛 的 应 用 于 临 床 治 疗 提 供 依 据 该 临 床 研 究 项 目 的 持 续 时 间 是 2 年, 包 括 启 动 阶 段 入 组 病 人 CAR-T 治 疗 阶 段 短 期 随 访 阶 段 长 期 随 访 阶 段 及 临 床 数 据 总 结 阶 段 这 也 是 国 内 同 类 项 目 中 包 含 的 研 究 中 心 最 多, 入 组 病 例 数 最 多 的 一 项 研 究 项 目 这 一 项 目 在 降 低 病 人 负 担 的 同 时, 也 使 得 病 人 能 够 受 益 于 CAR-T 技 术 值 得 注 意 的 是, 该 项 目 参 加 的 医 院 和 病 人 数 远 远 超 过 其 他 国 内 外 知 名 药 企, 并 且 试 验 中 所 得 到 的 数 据 更 能 体 现 中 国 人 对 该 技 术 的 反 应, 这 无 疑 将 是 中 国 CAR-T 研 究 和 血 液 肿 瘤 患 者 的 福 音 - p( l; e; z( x, J! [# p; o CAR-T 临 床 研 究 中 心 4.2 监 管 落 后 于 技 术 0 W0 l# b, k& T/ b$ i 美 国 明 确 地 把 医 学 干 预 手 段 药 物 分 为 三 大 类 : 小 分 子 药 物 大 分 子 药 物 和 细 胞 药 物 ( 也 即 以 细 胞 做 基 础 的 治 疗 性 分 子, 细 胞 治 疗 ) 也 就 是 说 美 国 产 学 研 界 把 细 胞 治 疗 当 成 和 小 分 子 药 物 大 分 子 药 物 三 足 鼎 立 的 治 疗 手 段 但 是 由 于 细 胞 药 物 是 一 种 活 的 成 分, 所 以 它 的 监 管 模 式 推 广 和 传 统 药 物 不 同 细 胞 药 物 的 这 种 特 性 使 其 监 管 较 为 困 难, 形 成 了 一 种 技 术 领 先 监 管 落 后 的 局 面 无 论 欧 美 还 是 中 国, 一 方 面 希 望 能 够 进 行 免 疫 细 胞 的 研 究, 一 方 面 又 对 细 胞 疗 法 的 临 床 以 及 上 市 持 有 相 对 谨 慎 的 态 度 这 种 既 鼓 励 又 严 管 态 度 从 干 细 胞 药 物 政 策 上 也 可 见 一 斑 9 j% X& : b$ F 客 观 上, 这 种 监 管 落 后 于 技 术 的 现 状 给 了 中 小 公 司 高 速 发 展 的 机 会 小 型 生 物 医 药 企 业 研 发 项 目 少 效 率 高 政 策 成 本 低, 能 够 更 快 速 的 推 动 细 胞 治 疗 技 术, 也 是 美 国 的 VC/PE 纷 纷 介 入 到 中 小 生 物 医 药 公 司 的 商 业 背 景 ) n E+ C1 j1 j, g2 \& [6 h& x 反 观 国 内 2009 年, 卫 生 部 颁 布 了 医 疗 技 术 临 床 应 用 管 理 办 法 以 及 首 批 允 许 临 床 应 用 的 第 三 类 医 疗 技 术 目 录 将 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 纳 入 可 以 进 入 临 床 研 究 和 临 床 应 用 的 第 三 类 医 疗 技 术 然 而 后 续 的 自 体 免 疫 细 胞 治 疗 技 术 管 理 规 范 仅 出 台 了 征 求 意 见 稿, 正 式 稿 迟 迟 没 有 出 台, 因 此, 国 内 细 胞 治 疗 领 域 处 于 监 管 空 白 期 % R4 G/ m+ [; m- F ) o2 p; v# j8 y3 Y" D6 X+ i 在 医 院 和 企 业 端, 则 都 是 相 对 更 加 积 极 的 态 度 因 此, 在 监 管 缺 位 的 情 况 下, 一 些 小 型 生 物
11 科 技 公 司 和 医 院 进 行 收 费 合 作, 将 CAR-T 作 为 临 床 应 用, 通 过 医 院 内 部 审 批 签 订 免 责 协 议 等 方 式 应 用 于 癌 症 晚 期 患 者 这 样 的 灰 色 地 带 使 得 公 司 和 医 院 获 得 了 收 益, 客 观 上, 也 一 定 程 度 上 造 福 了 部 分 患 者, 当 然 其 中 存 在 着 巨 大 的 医 疗 风 险 和 道 德 风 险 % U/ e* F' j/ q- }/ T# e 对 于 晚 期 癌 症 患 者 而 言, 更 多 是 抱 着 死 马 当 作 活 马 医 的 态 度, 因 为 现 有 药 物 已 经 起 不 到 任 何 延 长 生 存 期 的 效 果, 不 如 尝 试 新 技 术, 还 存 在 一 线 治 愈 的 希 望 / y3 p. } [( I) R5 [( F5 J 9 f( h+ o5 k! K, ~% I7 {1 Y 以 类 似 的 干 细 胞 治 疗 为 例, 尽 管 美 国 和 欧 洲 尚 未 正 式 批 准 干 细 胞 药 物 上 市, 但 是 在 加 拿 大 韩 国 日 本 以 及 新 西 兰 等 国 家 都 已 批 准 多 款 干 细 胞 药 物 而 中 国 在 干 细 胞 治 疗 上 面 的 研 究 一 直 走 在 世 界 前 列, 但 是 目 前 在 国 内 也 仅 能 用 于 临 床 试 验 和 临 床 应 用, 处 于 一 个 相 对 灰 色 的 地 带 联 系 欧 美 日 韩 的 情 况, 未 来 干 细 胞 药 物 必 然 存 在 大 概 率 商 业 化 的 前 景 同 样, 目 前 国 内 涉 及 CAR-T 的 小 型 生 物 科 技 公 司 相 当 之 多, 尽 管 存 在 一 定 的 灰 色 地 带, 但 是 客 观 来 说, 也 为 国 内 CAR-T 研 究 提 供 了 一 定 的 基 础 尽 管 目 前 CAR-T 疗 法 还 处 于 临 床 试 验 阶 段, 但 是 根 据 血 液 瘤 上 已 经 成 功 的 案 例, 我 们 认 为, 尽 管 道 路 曲 折, 但 是 未 来 免 疫 治 疗 领 域 必 然 有 CAR-T 的 一 席 之 地, l7 H4 f. J1 d 6 G" c. Z5 i$?: d 部 分 免 疫 细 胞 上 市 标 的 1 i% Q4 L9 v* T- q/ z 来 自 : 方 正 证 券
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 考 核 ( 扣 原 因 ) 考 评 得 3 安 全 生 产 目 30 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 无 轻 伤 责 任 事 故 无 重 大 质 量
0 年 上 半 年 评 价 与 考 核 细 则 序 号 部 门 要 素 值 考 核 内 容 考 核 方 式 考 核 标 准 无 同 等 责 任 以 上 道 路 交 通 亡 人 事 故 3 无 轻 伤 责 任 事 故 目 标 30 及 事 无 重 大 质 量 工 作 过 失 故 管 无 其 他 一 般 责 任 事 故 理 在 公 司 文 明 环 境 创 建 中, 无 工 作 过 失 及 被 追 究 的
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 % # % % % ) % % # # + #, ) +, % % % % % % % %
抗 战 时 期 国 民 政 府 的 银 行 监 理 体 制 探 析 王 红 曼 抗 战 时 期 国 民 政 府 为 适 应 战 时 经 济 金 融 的 需 要 实 行 由 财 政 部 四 联 总 处 中 央 银 行 等 多 家 机 构 先 后 共 同 参 与 的 多 元 化 银 行 监 理 体 制 对 战 时 状 态 下 的 银 行 发 展 与 经 营 安 全 进 行 了 大 规 模 的 设 计 与
深圳市新亚电子制程股份有限公司
证 券 代 码 :002388 证 券 简 称 : 新 亚 制 程 公 告 编 号 :2016-053 深 圳 市 新 亚 电 子 制 程 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 二 次 临 时 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 不 存 在 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 者 重 大 遗 漏 特
说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度, 对 2015 年 春 季 期 教 运 行 基
内 部 资 料 东 北 师 范 大 教 运 行 基 本 状 态 据 报 告 2015 年 春 季 期 教 务 处 2015 年 10 月 27 日 说 明 为 了 反 映 教 运 行 的 基 本 状 态, 为 校 和 院 制 定 相 关 政 策 和 进 行 教 建 设 与 改 革 提 供 据 依 据, 校 从 程 资 源 ( 开 类 别 开 量 规 模 ) 教 师 结 构 程 考 核 等 维 度,
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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北 京 市 中 医 管 理 局 二 一 五 年 四 月 ... 1... 18 2015... 30 京 中 医 政 字 [2014]160 号 1 2 一 充 分 认 识 中 医 健 康 乡 村 建 设 工 作 的 重 要 意 义 二 建 立 健 全 工 作 保 障 机 制 2014 12 15 三 做 好 工 作 启 动 的 准 备 事 宜 1 2014 12 15 5-10 2014 12 15
Microsoft Word - 第7章 图表反转形态.doc
第 七 章 图 表 反 转 形 态 我 们 知 道 市 场 趋 势 共 有 三 种 : 上 升 趋 势 下 降 趋 势 和 横 向 整 理 市 场 的 价 格 波 动 都 是 运 行 在 这 三 种 趋 势 中, 所 有 的 走 势 都 是 这 三 种 趋 势 的 排 列 组 合 如 图 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 所 示 市 场 趋 势 结 构 示 意 图 7-1 图 市 场 趋
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课程类 别
美 声 演 唱 方 向 培 养 方 案 一 培 养 目 标 本 方 向 要 求 学 生 德 智 体 美 全 面 发 展, 培 养 能 在 文 艺 团 体 从 事 声 乐 演 唱 及 能 在 艺 术 院 校 从 事 本 方 向 教 学 的 高 级 门 人 才 二 培 养 规 格 本 方 向 学 生 应 系 统 掌 握 声 乐 演 唱 方 面 的 理 论 和 技 能, 具 备 较 高 的 声 乐 演 唱
朱 丽 明 柯 美 云 周 丽 雅 袁 耀 宗 罗 金 燕 候 晓 华 陈 旻 湖 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 据 美 国 科 技 新 闻 网 报 道 根 据 纽 约 路 透 社 报 道 一 份 新 的 研 究 显 示 青 年 及 成 年 人 若 滥 用 安 非 他 命 会 增 加 得 心 脏 病 的 风 险 美 国 德 州 大 学 西 南 医 学 中 心
何 秋 琳 张 立 春 视 觉 学 习 研 究 进 展 视 觉 注 意 视 觉 感 知
第 卷 第 期 年 月 开 放 教 育 研 究 何 秋 琳 张 立 春 华 南 师 范 大 学 未 来 教 育 研 究 中 心 广 东 广 州 随 着 图 像 化 技 术 和 电 子 媒 体 的 发 展 视 觉 学 习 也 逐 步 发 展 为 学 习 科 学 的 一 个 研 究 分 支 得 到 研 究 人 员 和 教 育 工 作 者 的 广 泛 关 注 基 于 此 作 者 试 图 对 视 觉 学 习
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附 件 1 国 际 中 药 专 业 高 级 技 术 职 称 评 审 条 件 及 报 名 材 料 一 系 列 ( 一 ) 中 1 高 级 专 科 ( 副 ) 高 级 专 科 ( 副 ) 1 取 得 中 专 科 职 称 后, 独 立 从 事 中 临 床 实 践 5 年 以 上 2 取 得 中 博 士 学 位 后, 临 床 实 践 2 年 以 上 3 取 得 中 硕 士 学 位 后, 临 床 实 践 7
¹ º ¹ º 农 业 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 农 业 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个 月 及 以 上 的 流 动 人 口 非 农 流 动 人 口 是 指 户 口 性 质 为 非 农 户 口 在 流 入 地 城 市 工 作 生 活 居 住 一 个
¹ 改 革 开 放 年 来 人 口 流 动 规 模 持 续 增 加 对 我 国 社 会 经 济 的 持 续 发 展 起 到 了 重 要 作 用 为 全 面 了 解 我 国 流 动 人 口 生 存 状 况 准 确 把 握 流 动 人 口 发 展 规 律 和 趋 势 不 断 加 强 流 动 人 口 服 务 管 理 引 导 人 口 有 序 流 动 合 理 分 布 国 家 人 口 计 生 委 于 年 月 启
一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起
县 乡 两 级 的 政 治 体 制 改 革 如 何 建 立 民 主 的 合 作 新 体 制 县 乡 人 大 运 行 机 制 研 究 课 题 组 引 言 一 从 分 封 制 到 郡 县 制 一 从 打 虎 亭 汉 墓 说 起 二 密 县 在 周 初 是 两 个 小 国 密 国 和 郐 国 三 密 县 的 第 一 任 县 令 卓 茂 四 明 清 时 代 的 密 县 二 从 集 中 的 动 员 体
随着执业中医师资格考试制度的不断完善，本着为我校中医学专业认证服务的目的，本文通过对我校中医类毕业生参加2012年和2013年的中医执业医师考试成绩及通过率、掌握率进行分析，并与全国的平均水平进行差异比较分析，以此了解我校执业中医师考试的现状，进而反映我校中医类课程总体教学水平，发现考核知识模块教学中存在的不足，反馈给相关学院和教学管理部门，以此提高教学和管理水平。
2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 教 务 处 二 零 一 三 年 三 月 1 目 录 1 前 言 3 2 2012-2013 中 医 类 别 执 业 医 师 综 合 笔 试 成 绩 分 析 反 馈 报 告 4 附 件 1:2012 年 中 医 类 别 医 师 资 格 综 合 笔 试 院 校 学 科 成 绩 分 析 报 告 附 件 2:2013
新, 各 地 各 部 门 ( 单 位 ) 各 文 化 事 业 单 位 要 高 度 重 视, 切 实 加 强 领 导, 精 心 组 织 实 施 要 根 据 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 的 规 定 和 要 求, 在 深 入 调 查 研 究 广 泛 听 取 意 见 的 基 础 上, 研 究 提
广 西 壮 族 自 治 区 人 事 厅 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 厅 文 件 桂 人 发 2009 42 号 关 于 印 发 广 西 壮 族 自 治 区 文 化 事 业 单 位 岗 位 设 置 结 构 比 例 指 导 标 准 的 通 知 各 市 人 事 局 文 化 局, 区 直 各 部 门 ( 单 位 ): 根 据 人 事 部 印 发 的 事 业 单 位 岗 位 设 置 管 理 试 行 办
Microsoft Word - 工业品封面.doc
工 业 品 专 刊 浙 江 出 入 境 检 验 检 疫 局 政 策 研 究 室 (WTO 研 究 室 ) 2010 年 05 月 27 日 目 录 工 作 动 态 浙 江 检 验 检 疫 局 专 家 参 加 欧 盟 洗 衣 机 洗 碗 机 能 效 及 生 态 设 计 通 报 评 议 会 1 浙 江 检 验 检 疫 局 举 办 出 口 玩 具 检 验 监 管 工 作 研 讨 会 2 台 州 出 口 鞋
收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59 1 一 般 财 力 50.06 1 人 员 支 出 21.95 2 成 品
100.12 2016 年 龙 岩 市 部 门 预 算 表 报 送 日 期 : 年 月 日 单 位 负 责 人 签 章 : 财 务 负 责 人 签 章 : 制 表 人 签 章 : 收 入 支 出 项 目 2016 年 预 算 项 目 2016 年 预 算 预 算 01 表 单 位 : 万 元 ( 保 留 两 位 小 数 ) 一 公 共 财 政 预 算 拨 款 50.06 一 人 员 经 费 23.59
名 称 生 命 科 学 学 院 083001 环 境 科 学 1 生 物 学 仅 接 收 院 内 调 剂, 初 试 分 数 满 足 我 院 生 物 学 复 试 最 低 分 数 线 生 命 科 学 学 院 071300 生 态 学 5 生 态 学 或 生 物 学 生 命 科 学 学 院 040102
华 中 师 范 大 学 2016 年 接 收 校 内 外 优 秀 硕 士 研 究 生 调 剂 信 息 表 名 称 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020101 政 治 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校 不 低 于 我 校 办 学 层 次 经 济 与 工 商 管 理 学 院 020105 世 界 经 济 学 1 经 济 学 类 毕 业 学 校 与 报 考 学 校
2014年中央财经大学研究生招生录取工作简报
2015 年 中 央 财 经 大 学 研 究 生 招 生 录 取 工 作 简 报 一 硕 士 研 究 生 招 生 录 取 情 况 2015 年 共 有 8705 人 报 考 我 校 硕 士 研 究 生, 其 中 学 术 型 研 究 生 报 考 3657 人, 专 业 硕 士 研 究 生 报 考 5048 人 ; 总 报 考 人 数 较 2014 年 增 长 1.4%, 学 术 型 报 考 人 数 较
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 李 炎 斌 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
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( 一 ) 系 统 整 体 操 作 流 程 简 述 3 ( 二 ) 系 统 中 各 角 色 操 作 功 能 说 明 5 1. 学 院 管 理 员 5 2. 教 学 院 长 8 3. 指 导 教 师 10 4. 答 辩 组 组 长 12 5. 学 生 12 6. 系 统 管 理 员 15 ( 一 ) 论 文 系 统 常 见 问 题 16 ( 二 ) 论 文 查 重 常 见 问 题 22 1 2 主
3 月 30 日 在 中 国 证 券 报 上 海 证 券 报 证 券 时 报 证 券 日 报 和 上 海 证 券 交 易 所 网 站 上 发 出 召 开 本 次 股 东 大 会 公 告, 该 公 告 中 载 明 了 召 开 股 东 大 会 的 日 期 网 络 投 票 的 方 式 时 间 以 及 审
北 京 市 君 致 律 师 事 务 所 关 于 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 2015 年 度 股 东 大 会 的 法 律 意 见 书 致 : 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 北 京 市 君 致 律 师 事 务 所 ( 以 下 简 称 本 所 ) 受 浪 潮 软 件 股 份 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 公 司 ) 的 委 托, 指 派 律 师 出 席 2016 年 4 月
目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按
15 年 山 东 省 科 学 院 部 门 预 算 1 目 录 第 一 部 分 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 15 年 部 门 预 算 表 一 15 年 收 支 预 算 总 表 二 15 年 收 入 预 算 表 三 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 科 目 ) 四 15 年 支 出 预 算 表 ( 按 单 位 ) 五 15 年 财 政 拨 款 支
科 学 出 版 社 科 学 出 版 社 前 言 本 书 是 针 对 普 通 高 等 院 校 经 济 类 和 工 商 管 理 类 本 科 专 业 财 务 管 理 学 的 教 学 需 求, 结 合 教 育 部 经 济 管 理 类 本 科 财 务 管 理 学 课 程 教 学 大 纲 编 写 而 成 的 本 书 执 笔 者 都 是 长 期 工 作 在 财 务 管 理 教 学 一 线 的 专 业 教 师,
(2015-2016-2)-0004186-04205-1 140242 信 号 与 系 统 Ⅰ 学 科 基 础 必 修 课 37 37 1 教 203 17 周 2016 年 06 月 13 日 (08:00-09:35) (2015-2016-2)-0004186-04205-1 141011
关 于 2015-2016 学 年 第 二 学 期 期 末 周 内 考 试 时 间 地 点 安 排 选 课 课 号 班 级 名 称 课 程 名 称 课 程 性 质 合 考 人 数 实 际 人 数 考 试 教 室 考 试 段 考 试 时 间 (2015-2016-2)-0006178-04247-1 130101 测 试 技 术 基 础 学 科 基 础 必 修 课 35 35 1 教 401 17 周
抗 日 战 争 研 究! 年 第 期 # # # # #!!!!!!!! #!!
洪 小 夏 中 美 合 作 所 是 抗 战 时 期 中 美 两 国 在 反 法 西 斯 统 一 战 线 背 景 下 建 立 的 一 个 抗 日 军 事 合 作 机 构 但 过 去 由 文 学 影 视 作 品 给 人 造 成 的 印 象 似 乎 是 一 个 美 蒋 反 动 派 勾 结 的 集 中 营 中 共 十 一 届 三 中 全 会 以 后 逐 渐 有 人 为 其 正 名 但 长 期 宣 传 形 成
珠江钢琴股东大会
证 券 代 码 :002678 证 券 简 称 : 珠 江 钢 琴 公 告 编 号 :2015-038 广 州 珠 江 钢 琴 集 团 股 份 有 限 公 司 2015 年 年 度 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 信 息 披 露 的 内 容 真 实 准 确 完 整, 没 有 虚 假 记 载 误 导 性 陈 述 或 重 大 遗 漏 特 别 提 示 :
论 吉 卜 林 勇 敢 的 船 长 们 中 的 教 育 理 念 陈 兵 勇 敢 的 船 长 们 是 英 国 首 位 诺 贝 尔 文 学 奖 得 主 鲁 德 亚 德 吉 卜 林 的 一 部 教 育 小 说 通 过 主 人 公 哈 维 的 成 长 历 程 表 达 了 作 者 的 教 育 理 念 本 文 认 为 像 维 多 利 亚 时 代 晚 期 的 许 多 英 国 人 一 样 吉 卜 林 比 较 注 重
黄 金 原 油 总 持 仓 增 长, 同 比 增 幅 分 别 为 4.2% 和 4.1% 而 铜 白 银 以 及 玉 米 则 出 现 减 持, 减 持 同 比 减 少 分 别 为 9.4%,9.4% 以 及 6.5% 大 豆, 豆 粕 结 束 连 续 4 周 总 持 仓 量 增 长, 出 现 小 幅
小 麦 净 多 持 仓 增 加, 豆 油 豆 粕 净 多 持 仓 减 少 美 国 CFTC 持 仓 报 告 部 门 : 市 场 研 究 与 开 发 部 类 型 : 量 化 策 略 周 报 日 期 :212 年 5 月 7 日 电 话 :592-5678753 网 址 :www.jinyouqh.com 主 要 内 容 : 根 据 美 国 CFTC 公 布 的 数 据, 本 报 告 中 的 11 个
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上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 关 于 昂 华 ( 上 海 ) 自 动 化 工 程 股 份 有 限 公 司 二 〇 一 二 年 年 度 股 东 大 会 法 律 意 见 书 上 海 德 载 中 怡 律 师 事 务 所 上 海 市 银 城 中 路 168 号 上 海 银 行 大 厦 1705 室 (200120) 电 话 :8621-5012 2258 传 真 :8621-5012 2257
全国建筑市场注册执业人员不良行为记录认定标准（试行）.doc
- 1 - - 2 - 附 件 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 不 良 记 录 认 定 标 准 ( 试 行 ) 说 明 为 了 完 善 建 筑 市 场 注 册 执 业 人 员 诚 信 体 系 建 设, 规 范 执 业 和 市 场 秩 序, 依 据 相 关 法 律 法 规 和 部 门 规 章, 根 据 各 行 业 特 点, 我 部 制 订 了 全 国 建 筑 市 场 注 册 执 业 人
2016年山东省民主党派办公大楼管理处
2016 年 山 东 省 民 主 党 派 办 公 大 楼 管 理 处 部 门 预 算 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 一 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 功 能 分 类 科 目 ) 二 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 经 济 分 类 科 目 ) 三 2016 年 收
金 不 少 于 800 万 元, 净 资 产 不 少 于 960 万 元 ; (3) 近 五 年 独 立 承 担 过 单 项 合 同 额 不 少 于 1000 万 元 的 智 能 化 工 程 ( 设 计 或 施 工 或 设 计 施 工 一 体 ) 不 少 于 2 项 ; (4) 近 三 年 每 年
工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 一 总 则 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 资 质 标 准 ( 一 ) 为 了 加 强 对 从 事 建 筑 智 能 化 工 程 设 计 与 施 工 企 业 的 管 理, 维 护 建 筑 市 场 秩 序, 保 证 工 程 质 量 和 安 全, 促 进 行 业 健 康 发 展, 结 合 建 筑 智 能 化 工 程 的 特 点, 制 定 本 标
抗 日 战 争 研 究 年 第 期
田 子 渝 武 汉 抗 战 时 期 是 国 共 第 二 次 合 作 的 最 好 时 期 在 国 共 合 作 的 基 础 上 出 现 了 抗 日 救 亡 共 御 外 侮 的 局 面 这 个 大 好 局 面 的 出 现 与 中 共 长 江 局 的 丰 功 伟 绩 是 分 不 开 的 但 长 期 以 来 由 于 有 一 个 王 明 的 右 倾 错 误 直 接 影 响 了 对 它 的 全 面 科 学 准 确
中 国 软 科 学 年 第 期!!!
山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 山 寨 模 式 的 形 成 机 理 及 其 对 组 织 创 新 的 启 示 陶 厚 永 李 燕 萍 骆 振 心 武 汉 大 学 经 济 与 管 理 学 院 武 汉 大 学 中 国 产 学 研 合 作 问 题 研 究 中 心 湖 北 武 汉 北 京 大 学 经 济 研 究 所 光 华 天 成 博 士 后 工 作 站 北 京 本
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 技 术 标 资 信 标 初 步 审 查 明 细 表 序 号 投 标 单 位 投 标 函 未 按 招 标 文 件 规 定 填 写 漏 填 或 内 容 填 写 错 误 的 ; 不 同 投 标 人 的 投 标 文 件 由 同 一 台 电 脑 或 同 一 家 投 标 单
评 委 : 徐 岩 宇 - 个 人 清 标 评 审 明 细 表 评 审 因 素 序 号 投 标 单 位 清 标 评 审 1 深 圳 市 创 捷 科 技 有 限 合 格 2 四 川 川 大 智 胜 软 件 股 份 有 限 合 格 3 北 京 航 天 长 峰 科 技 工 业 集 团 有 限 公 司 合 格 4 深 圳 中 兴 力 维 技 术 有 限 合 格 5 深 圳 键 桥 通 讯 技 术 股 份 有
一 开 放 性 的 政 策 与 法 规 二 两 岸 共 同 的 文 化 传 承 三 两 岸 高 校 各 自 具 有 专 业 优 势 远 见 杂 志 年 月 日
河 北 师 范 大 学 学 报 新 时 期 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 问 题 探 讨 郑 若 玲 王 晓 勇 海 峡 两 岸 高 校 开 放 招 生 是 新 时 期 推 进 海 峡 两 岸 高 等 教 育 交 流 与 合 作 的 重 要 尝 试 系 统 梳 理 改 革 开 放 以 来 两 岸 招 生 政 策 与 就 学 人 数 发 展 变 化 的 历 史 进 程 可 发 现 促 进 两
18 上 报 该 学 期 新 生 数 据 至 阳 光 平 台 第 一 学 期 第 四 周 至 第 六 周 19 督 促 学 习 中 心 提 交 新 增 专 业 申 请 第 一 学 期 第 四 周 至 第 八 周 20 编 制 全 国 网 络 统 考 十 二 月 批 次 考 前 模 拟 题 第 一 学
1 安 排 组 织 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 网 上 考 前 辅 导 第 一 学 期 第 一 周 统 考 考 前 半 个 月 2 下 发 全 国 网 络 统 考 九 月 批 次 准 考 证 第 一 学 期 第 一 周 导 出 下 半 年 成 人 本 科 学 士 学 位 英 语 统 一 考 试 报 考 3 信 息 第 一 学 期 第 一 周 4 教 学 计 划 和 考 试 计 划 上 网,
南 昌 大 学 学 报 人 文 社 会 科 学 版 唐 美 丽 张 保 和 南 京 信 息 工 程 大 学 公 共 管 理 学 院 江 苏 南 京 南 京 师 范 大 学 公 共 管 理 学 院 江 苏 南 京 井 冈 山 大 学 政 法 学 院 江 西 吉 安 伯 恩 施 坦 以 资 本 主 义 经 济 发 展 中 的 新 材 料 为 借 口 声 称 垄 断 组 织 和 信 用 制 度 一 样 可
2016年市委组织部部门预算
2016 年 市 委 组 织 部 预 算 -1- 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 表 1 2016 年 收 支 预 算 总 表 表 2 2016 年 收 入 预 算 表 ( 科 目 ) 表 3 2016 年 收 入 预 算 表 ( 单 位 ) 表 4 2016 年 支 出 预 算 表 表
国债回购交易业务指引
附 件 1 上 海 证 券 交 易 所 新 质 押 式 国 债 回 购 交 易 业 务 指 引 一 总 述 根 据 上 海 证 券 交 易 所 债 券 交 易 实 施 细 则, 上 证 所 将 于 2006 年 5 月 8 日 起 推 出 新 质 押 式 国 债 回 购 新 质 押 式 回 购 与 现 行 质 押 式 回 购 相 比 区 别 主 要 在 以 下 几 个 方 面 :1 新 质 押 式
I
机 电 一 级 注 册 建 造 师 继 续 教 育 培 训 广 东 培 训 点 网 上 报 名 操 作 使 用 手 册 (2013 年 1 月, 第 一 版 ) 第 一 章 个 人 注 册 与 个 人 信 息 管 理 1. 个 人 注 册 ( 请 每 人 只 申 请 一 个 注 册 号, 如 果 单 位 批 量 报 班 单 位 帮 申 请 注 册, 不 需 个 人 再 注 册 ) 首 次 报 班,
张 荣 芳 中 山 大 学 历 史 系 广 东 广 州 张 荣 芳 男 广 东 廉 江 人 中 山 大 学 历 史 系 教 授 博 士 生 导 师 我 们 要 打 破 以 前 学 术 界 上 的 一 切 偶 像 以 前 学 术 界 的 一 切 成 见 屏 除 我 们 要 实 地 搜 罗 材 料 到 民 众 中 寻 方 言 到 古 文 化 的 遗 址 去 发 掘 到 各 种 的 人 间 社 会 去
西 南 民 族 学 院 学 报 哲 学 社 会 科 学 版 第 卷 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 年 年 新 中 国 五 十 年 统 计 资 料 汇 编 中 国 人 口 统 计 年 鉴 年 数 据 资 料 来 源 中 国 统 计 年 鉴 中 国 统 计 出 版 社 年 版 资 料 来 源
郑 长 德 教 育 的 发 展 人 力 资 源 的 开 发 是 决 定 西 部 民 族 地 区 未 来 发 展 的 关 键 因 素 之 一 是 实 施 西 部 大 开 发 战 略 提 高 其 经 济 竞 争 力 和 综 合 实 力 的 重 要 保 障 本 文 从 西 部 民 族 地 区 教 育 发 展 的 现 状 入 手 指 出 中 华 人 民 共 和 国 成 立 多 年 来 西 部 民 族 地 区
2 2015 年 8 月 11 日, 公 司 召 开 2015 年 第 五 次 临 时 股 东 大 会, 审 议 通 过 了 关 于 公 司 <2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 ( 草 案 )> 及 其 摘 要 的 议 案 关 于 提 请 股 东 大 会 授 权 董 事 会 办 理 公
证 券 代 码 :300017 证 券 简 称 : 网 宿 科 技 公 告 编 号 :2016-053 网 宿 科 技 股 份 有 限 公 司 关 于 调 整 公 司 2015 年 股 票 期 权 激 励 计 划 激 励 对 象 股 票 期 权 数 量 和 行 权 价 格 的 公 告 本 公 司 及 董 事 会 全 体 成 员 保 证 公 告 内 容 真 实 准 确 和 完 整, 没 有 虚 假 记
试 论 后 民 权 时 代 美 国 黑 人 的 阶 层 分 化 和 族 裔 特 征 学 者 年 代 黑 人 中 产 阶 层 定 义 弗 瑞 泽 毕 林 斯 勒 马 克 艾 德 威 尔 逊 科 林 斯 兰 德 里 奥 力 威 夏 佩 罗 帕 锑 罗 收 入 来 源 于 从 事 可 以 定 义 为 白
蒿 琨 黑 人 中 产 阶 层 试 论 后 民 权 时 代 美 国 黑 人 的 阶 层 分 化 和 族 裔 特 征 学 者 年 代 黑 人 中 产 阶 层 定 义 弗 瑞 泽 毕 林 斯 勒 马 克 艾 德 威 尔 逊 科 林 斯 兰 德 里 奥 力 威 夏 佩 罗 帕 锑 罗 收 入 来 源 于 从 事 可 以 定 义 为 白 领 工 作 的 服 务 行 业 中 产 阶 层 的 成 就 由 教 育
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梁 运 文 霍 震 刘 凯 本 文 利 用 奥 尔 多 中 心 的 调 查 数 据 从 三 个 方 面 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 状 况 进 行 了 详 细 的 实 证 分 析 首 先 刻 画 了 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 的 总 体 统 计 特 征 然 后 从 财 产 构 成 出 发 对 我 国 城 乡 居 民 财 产 分 布 进 行 了 结 构 分 解 最 后 通
第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 参 政 议 政 民 主 监 督, 参 加 中 国 共 产 党 领 导 的 政 治 协 商 二 部 门 预 算 单 位 构 成 中 国 民 主 建 国 会 山 东 省 委 员 会 部 门 预 算 包 括 中 国 民 主 建 国 会 山 东 省 委 员
中 国 民 主 建 国 会 山 东 省 委 员 会 2016 年 部 门 预 算 目 录 第 一 部 分 部 门 概 况 一 主 要 职 能 二 部 门 预 算 单 位 构 成 第 二 部 分 2016 年 部 门 预 算 表 一 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 功 能 分 类 科 目 ) 二 2016 年 收 支 预 算 总 表 ( 经 济 分 类 科 目 ) 三 2016 年 收 入
100566035515613 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566035715658 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566037615926 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000100357 101 思 想
2016 年 天 津 大 学 硕 士 学 位 研 究 生 考 试 初 试 成 绩 复 核 结 果 公 示 考 生 编 号 科 目 码 科 目 名 称 复 核 结 果 100566000100858 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000101151 101 思 想 政 治 理 论 经 核 查 无 误 100566000101348 101 思 想 政 治 理 论 经
境 外 上 市 外 资 股 股 东 持 有 股 份 总 数 (H 股 ) 489,157,907 3 出 席 会 议 的 股 东 所 持 有 表 决 权 股 份 数 占 公 司 有 表 决 权 股 份 总 数 的 64.2869 其 中 :A 股 股 东 持 股 占 股 份 总 数 的 61.390
证 券 代 码 :603993 证 券 简 称 : 洛 阳 钼 业 公 告 编 号 :2016-080 洛 阳 栾 川 钼 业 集 团 股 份 有 限 公 司 2016 年 第 三 次 临 时 股 东 大 会 2016 年 第 二 次 A 股 类 别 股 东 大 会 及 2016 年 第 二 次 H 股 类 别 股 东 大 会 决 议 公 告 本 公 司 董 事 会 及 全 体 董 事 保 证 本
上证指数
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2016年德州市机构编制委员会
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1 普 通 高 校 学 费 5000 元 / 学 年 一 般 专 业 2 普 通 高 校 学 费 5500 元 / 学 年 特 殊 专 业 3 普 通 高 校 学 费 10000 元 / 学 年 艺 术 专 业 4 中 德 合 作 办 学 15000 元 / 学 年 本 科 生 本 科 学 费 5 ( 含 港 澳 修 读 第 二 专 业 辅 修 专 业 及 学 位 学 费 不 超 过 选 读 专 业
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抗 日 战 争 研 究 年 第 期 % & ( # #
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抗 战 时 期 根 据 地 的 疫 病 流 行 与 群 众 医 疗 卫 生 工 作 的 展 开 王 元 周 抗 日 战 争 期 间 日 本 帝 国 主 义 的 侵 略 引 起 和 加 剧 了 各 种 传 染 病 在 中 国 各 地 的 流 行 造 成 大 量 人 员 死 亡 和 生 产 力 下 降 人 多 是 中 国 坚 持 长 期 抗 战 的 基 础 而 病 灾 成 为 这 个 基 础 的 严 重
解 决 困 扰 事 业 单 位 高 效 运 行 的 人 员 编 制 难 题 应 摒 弃 既 有 经 验 化 判 断 的 思 维 限 囿 经 由 规 范 化 程 式 化 维 度 专 注 于 事 业 单 位 人 员 编 制 的 标 准 管 理 考 虑 到 事 业 单 位 人 员 编 制 的 复 杂 性 和 公 益 导 向 宜 在 编 制 标 准 定 位 上 确 定 整 体 性 发 展 性 公 益 性 取
一、资质申请
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基 金 公 司 基 金 代 码 基 金 名 称 基 金 类 型 162201 泰 达 宏 利 价 值 优 化 型 成 长 类 行 业 证 券 投 资 基 金 股 票 162202 泰 达 宏 利 价 值 优 化 型 周 期 类 行 业 证 券 投 资 基 金 股 票 162203 泰 达 宏 利 价 值 优 化 型 稳 定 类 行 业 证 券 投 资 基 金 股 票 162204 泰 达 宏 利 行
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证监会行政审批事项目录
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越秀区□□□（部门）2013年部门预算
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