初 期, 产 品 同 质 化 严 重, 但 是 因 为 肿 瘤 免 疫 治 疗 药 物 固 有 的 技 术 壁 垒, 依 然 是 小 众 可 以 玩 得 起 的 我 们 认 为 国 内 肿 瘤 免 疫 治 疗 势 必 经 历 渠 道 资 源 的 争 夺 到 技 术 实 力 的 比 拼, 其 中 也

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1 医 药 生 物 证 券 研 究 报 告 投 资 策 略 报 告 基 本 状 况 医 药 生 物 遇 上 最 好 的 时 代, 肿 瘤 免 疫 治 疗 上 市 公 司 数 196 行 业 总 市 值 ( 百 万 元 ) 行 业 流 通 市 值 ( 百 万 元 ) 行 业 - 市 场 走 势 对 比 投 资 要 点 重 点 公 司 基 本 状 况 评 级 : 增 持 前 次 : 增 持 分 析 师 联 系 人 谢 刚 孙 建 PhD S 齐 鲁 医 药 生 物 小 组 xiegang@r.qlzq.com.cn sunjian@r.qlzq.com.cn 2015 年 5 月 26 日 重 点 公 司 指 标 2014A 2015E 2016E 股 价 ( 元 ) 北 陆 药 业 摊 薄 每 股 收 益 ( 元 ) 总 股 本 ( 亿 股 ) 总 市 值 ( 亿 元 ) 股 价 ( 元 ) 姚 记 扑 克 摊 薄 每 股 收 益 ( 元 ) 总 股 本 ( 亿 股 ) 总 市 值 ( 亿 元 ) 股 价 ( 元 ) 银 河 投 资 摊 薄 每 股 收 益 ( 元 ) 总 股 本 ( 亿 股 ) 总 市 值 ( 亿 元 ) 备 注 : 重 点 公 司 排 列 顺 序 为 : 本 公 司 推 荐 一 本 公 司 推 荐 二 本 公 司 推 荐 三 2015 年 是 变 革 的 一 年, 新 技 术 新 模 式 是 我 们 贯 穿 全 年 的 选 股 策 略 随 着 公 立 医 院 改 革 的 推 进, 医 药 招 标 体 系 给 医 药 企 业 前 所 未 有 的 压 力, 我 们 认 为 药 企 集 中 度 的 提 升 流 通 领 域 扁 平 化 是 2015 年 医 药 行 业 最 大 的 变 革, 在 这 种 情 况 下, 借 助 并 购 整 合 实 现 企 业 二 次 创 业, 是 药 企 共 同 的 选 择 所 以, 新 技 术 新 模 式 成 为 我 们 2015 年 选 股 的 主 要 路 径 在 2014 年 单 抗 药 物 专 题 的 基 础 上, 我 们 对 全 球 肿 瘤 治 疗 的 研 究 热 点 进 行 梳 理, 给 投 资 者 呈 现 肿 瘤 免 疫 治 疗 专 题 肿 瘤 免 疫 治 疗 是 未 来 3-5 年 疾 病 治 疗 领 域 最 重 大 的 热 点 肿 瘤 免 疫 治 疗 被 称 为 继 手 术 放 疗 化 疗 后 第 四 种 疗 法 其 起 源 于 非 特 异 性 免 疫, 但 是 这 种 方 法 低 效 副 作 用 大, 而 相 反, 新 的 免 疫 治 疗 是 激 活 特 异 性 重 要 的 免 疫 细 胞, 直 接 靶 向 性 攻 击 癌 症 细 胞, 提 高 了 疗 效 和 安 全 性, 是 目 前 全 球 研 究 的 热 点 未 来 5 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域, 单 药 销 售 规 模 均 有 望 突 破 100 亿 元, 免 疫 检 验 点 单 抗 2020 年 销 售 规 模 有 望 突 破 70 亿 元,CAGR33% 2013 年 全 球 生 物 技 术 药 物 市 场 规 模 达 到 1650 亿 美 元, 年 CAGR 达 到 13%, 远 高 于 同 期 化 药 CAGR3% 肿 瘤 疾 病 的 治 疗, 经 历 了 传 统 治 疗 手 段 到 靶 向 治 疗, 再 到 最 新 的 细 胞 免 疫 治 疗 据 彭 博 预 测 2018 年 抗 肿 瘤 药 前 20 的 药 物 中 有 3 个 免 疫 疗 法 药 物, 单 药 销 售 规 模 均 有 望 超 100 亿 元 2011 年 上 市 的 首 个 肿 瘤 免 疫 检 验 点 单 抗 Yervoy,2014 年 销 售 突 破 13 亿 美 元, 全 球 主 要 地 区 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 市 场 预 计 将 会 从 2013 年 大 约 10 亿 美 元 增 长 到 2020 年 70 亿 美 元 ( 年 增 长 率 33%) 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 产 业 格 局 和 国 内 企 业 成 长 路 径 探 析 : 对 技 术 销 售 渠 道 的 不 断 整 合 优 化 肿 瘤 免 疫 治 疗 药 物 的 高 壁 垒 决 定 了 高 集 中 度, 全 球 主 要 肿 瘤 免 疫 治 疗 品 种 集 中 在 5-6 家 大 型 药 企 (BMS 罗 氏 默 克 阿 斯 利 康 辉 瑞 等 ), 技 术 是 产 业 核 心 竞 争 力, 作 为 全 球 CART 药 物 技 术 领 导 者 的 JUNO, 创 新 研 发 驱 动 其 在 资 本 市 场 备 受 关 注,IPO 当 日 股 价 上 涨 70% 和 国 外 不 同, 我 国 肿 瘤 免 疫 治 疗 药 物 目 前 处 研 发

2 初 期, 产 品 同 质 化 严 重, 但 是 因 为 肿 瘤 免 疫 治 疗 药 物 固 有 的 技 术 壁 垒, 依 然 是 小 众 可 以 玩 得 起 的 我 们 认 为 国 内 肿 瘤 免 疫 治 疗 势 必 经 历 渠 道 资 源 的 争 夺 到 技 术 实 力 的 比 拼, 其 中 也 决 定 了 研 发 型 企 业 走 向 上 市 或 被 并 购 大 型 制 药 企 业 发 挥 研 发 资 源 整 合 优 势 快 速 介 入 打 造 核 心 竞 争 力 的 命 运 投 资 建 议 : 疾 病 治 疗 方 案 的 升 级 奠 定 行 业 成 长 的 确 定 性, 从 而 指 引 了 投 资 方 向 肿 瘤 治 疗 方 案 从 传 统 治 疗 靶 向 治 疗 免 疫 治 疗 的 升 级, 免 疫 治 疗 药 物 成 为 该 升 级 过 程 中 最 大 的 受 益 者, 我 们 建 议 投 资 者 关 注 国 内 该 行 业 的 价 值 投 资 机 会 标 的 选 择 方 面, 我 们 认 为 具 有 一 定 产 品 积 累 的 研 发 驱 动 型 公 司 和 即 将 有 产 品 获 批 生 产 的 资 源 整 合 型 公 司 具 备 产 业 先 发 优 势 我 们 看 好 :1) 具 备 医 院 渠 道 趋 势 的 企 业, 如 上 海 柯 莱 逊 中 美 康 士 ( 北 陆 药 业 ),2) 具 备 研 发 优 势 资 源 整 合 能 力 型 制 药 企 业, 如 姚 记 扑 克 银 河 投 资 香 雪 制 药 上 海 凯 宝 恒 瑞 医 药 双 鹭 药 业 等 3) 研 发 型 企 业 : 百 济 神 州 ( 待 上 市 ) 建 议 关 注 免 疫 细 胞 存 储 公 司 : 中 源 协 和 冠 昊 生 物 博 雅 干 细 胞 南 华 生 物 等 风 险 提 示 : 医 保 支 付 政 策 利 空 企 业 人 才 激 励 不 到 位 造 成 的 人 才 流 失 国 内 技 术 审 批 不 规 范 - 2 -

3 内 容 目 录 肿 瘤 免 疫 治 疗 : 颠 覆 肿 瘤 治 疗 格 局, 迎 接 最 美 好 的 时 代 肿 瘤 免 疫 治 疗 :2025 年 约 361 亿 美 元 市 场 规 模, 单 药 可 达 百 亿 元 年, 免 疫 检 验 点 单 抗 市 场 规 模 超 70 亿 美 元,CAGR33% 免 疫 治 疗 : 近 5 年 肿 瘤 治 疗 的 重 大 突 破 最 新 方 向 : 单 抗 (CTLA4 PD1/PDL1) ACT 为 什 么 如 此 火 热? 对 免 疫 系 统 认 识 的 深 化, 驱 动 肿 瘤 新 疗 法 的 诞 生 免 疫 系 统 :T 细 胞 在 获 得 性 免 疫 过 程 中 发 挥 核 心 作 用 肿 瘤 细 胞 可 以 通 过 多 种 方 式 逃 避 免 疫 监 视 肿 瘤 免 疫 治 疗 : 肿 瘤 治 疗 道 路 上 颠 覆 性 疗 法 细 胞 因 子 非 直 接 杀 伤 肿 瘤, 毒 性 较 大 抗 体 疗 法 :ADC 和 免 疫 检 验 点 单 抗 是 方 向 过 继 细 胞 治 疗 (ACT):CART TCR 显 示 了 显 著 的 临 床 治 疗 效 果 总 结 : 免 疫 检 验 点 单 抗 ACT 成 为 肿 瘤 治 疗 新 的 方 向 他 山 之 石 : 把 握 最 新 方 向, 整 合 资 源 优 势 JUNO: 科 研 驱 动 型 CART 肿 瘤 免 疫 疗 法 龙 头 企 业 Kite: 小 而 专 的 eact 领 先 企 业 诺 华 : 资 源 整 合 型 典 范 企 业 国 内 的 机 会 在 哪 里? 关 注 战 略 布 局 资 源 优 势 企 业 短 期 看 渠 道 资 源 优 势 长 期 看 研 发 储 备 重 点 公 司 介 绍 : 百 济 神 州 北 陆 药 业 姚 记 扑 克 香 雪 制 药 百 济 神 州 : 国 内 肿 瘤 创 新 药 物 研 究 型 企 业 龙 头 北 陆 药 业 : 新 技 术 新 领 域 的 积 极 布 局 者 姚 记 扑 克 : 配 套 产 业 链 丰 富 的 细 胞 治 疗 中 心 及 癌 症 治 疗 中 心 香 雪 制 药 : 有 望 成 为 肿 瘤 细 胞 免 疫 治 疗 新 进 者 图 表 目 录 图 表 1:2025 年 约 361 亿 美 元 市 场 规 模 图 表 2: 非 小 细 胞 肺 癌 占 据 大 约 50% 的 市 场 份 额 图 表 3: 年 生 物 药 物 复 合 增 速 达 12.8% 图 表 4:2013 年 生 物 药 物 市 场 占 比 达 22% 图 表 5:2013 年 肿 瘤 药 TOP20( 亿 美 元 ) 图 表 6:2018 年 肿 瘤 药 TOP20 预 测 ( 亿 美 元 ) 图 表 7:2020 年 免 疫 检 验 点 单 抗 市 场 规 模 有 望 达 到 70 亿 美 元,GAGR33% 图 表 8:2020 年, 预 计 PD-1/PD-L1 药 物 合 计 占 比 达 80% 图 表 9:2014 年 生 物 技 术 公 司 IPO 股 价 表 现 图 表 10: 年 全 球 获 批 的 肿 瘤 治 疗 药 物 汇 总 图 表 11: 肿 瘤 免 疫 治 疗 产 品 升 级 方 向

4 图 表 12: 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 新 药 汇 总 图 表 13: 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 新 药 汇 总 ( 续 ) 图 表 14: 后 天 免 疫 是 人 体 免 疫 第 二 道 防 线 图 表 15: T 细 胞 是 后 天 免 疫 最 重 要 组 成 部 分 图 表 16: 树 突 状 细 胞 的 成 熟 在 T 细 胞 激 活 过 程 中 非 常 关 键 图 表 17: 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 的 一 般 过 程 图 表 18: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (1): 从 coley 毒 素 到 ADC 图 表 19: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (2): 免 疫 检 验 点 单 抗 兴 起 图 表 20: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (3): 过 继 细 胞 治 疗 图 表 21: 年 国 外 过 继 细 胞 治 疗 领 域 的 交 易 情 况 图 表 22: 研 发 阶 段 和 已 上 市 NSCLC 治 疗 用 药 图 表 23:JUNO 治 疗 公 司 情 况 图 表 24:Juno 发 展 路 径 图 表 25:JUNO 产 品 管 线 图 表 26:Kite 公 司 发 展 历 程 图 表 27:Kite Pharma 产 品 管 线 图 表 28: 资 源 整 合 型 企 业 诺 华 情 况 图 表 29:ALL 治 疗 领 域,CTL019 数 据 vs 竞 品 药 物 图 表 30: 国 内 企 业 在 免 疫 检 验 点 单 抗 和 过 继 细 胞 治 疗 方 面 的 布 局 情 况 图 表 31: 主 要 企 业 技 术 渠 道 的 评 价 图 表 32: 主 要 企 业 领 域 技 术 渠 道 以 及 市 场 预 期 的 评 价 图 表 33: 百 济 神 州 管 理 研 发 团 队 图 表 34: 百 济 神 州 研 发 管 线 图 表 35: 年 百 济 神 州 融 资 情 况 图 表 36: 中 美 康 士 财 务 预 测 图 表 37: 北 陆 药 业 收 入 和 利 润 预 测 ( 百 万 元 ) 图 表 38: 国 内 过 继 细 胞 治 疗 领 先 企 业 分 析 图 表 39: 公 司 知 识 产 权 覆 盖 关 键 技 术 环 节 的 自 主 技 术 体 系 图 表 40: 集 细 胞 治 疗 研 发 生 产 与 保 存 为 一 体 的 细 胞 治 疗 中 心 及 癌 症 治 疗 中 心

5 肿 瘤 免 疫 治 疗 : 颠 覆 肿 瘤 治 疗 格 局, 迎 接 最 美 好 的 时 代 肿 瘤 免 疫 治 疗 :2025 年 约 361 亿 美 元 市 场 规 模, 单 药 可 达 百 亿 元 预 计 到 2025 年, 全 球 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 规 模 将 达 到 361 亿 美 元 根 据 Leerink Partners Research 的 数 据 显 示, 全 球 肿 瘤 免 疫 治 疗 市 场 规 模 到 2020 年 将 达 到 167 亿 美 元,2025 年 实 现 超 2 倍 增 长 达 到 361 亿 美 元 其 中, 抗 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 占 据 大 约 50% 的 市 场 份 额, 市 场 潜 力 巨 大 图 表 1:2025 年 约 361 亿 美 元 市 场 规 模 图 表 2: 非 小 细 胞 肺 癌 占 据 大 约 50% 的 市 场 份 额 单 位 : 亿 美 元 非 鳞 状 非 小 细 胞 肺 癌 鳞 状 非 小 细 胞 肺 癌 膀 胱 癌 黑 色 素 瘤 肾 细 胞 癌 头 颈 癌 卵 巢 癌 其 它 2.19% 11.36% 6.68% 29.13% 11.78% E 2025E 8.53% 12.49% 17.84% 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 单 药 销 售 规 模 均 有 望 超 100 亿 元 2014 年 我 们 撰 写 了 单 抗 药 物 专 题 报 告 : 走 过 孕 育 期, 收 获 正 当 时 指 出 生 物 药 是 未 来 药 物 研 发 的 主 要 方 向, 特 别 是 集 中 在 免 疫 疾 病 ( 包 括 肿 瘤 ) 领 域 2013 年 其 市 场 规 模 达 到 1650 亿 美 元, 年 CAGR 达 到 13%, 远 高 于 同 期 化 药 CAGR3% 肿 瘤 疾 病 的 治 疗, 经 历 了 传 统 治 疗 手 段 到 靶 向 治 疗, 再 到 最 新 的 细 胞 免 疫 治 疗 据 彭 博 预 测 2018 年 抗 肿 瘤 药 前 20 的 药 物 中 有 3 个 免 疫 疗 法 药 物, 单 药 销 售 规 模 均 有 望 超 100 亿 元 图 表 3: 年 生 物 药 物 复 合 增 速 达 12.8% 图 表 4:2013 年 生 物 药 物 市 场 占 比 达 22% 生 物 技 术 药 物 合 成 药 物 其 他 1,200 1, E 2015E 2016E 2017E 2018E 2019E 2020E 来 源 :Evaluate Pharma, 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : Evaluate Pharma, 齐 鲁 证 券 研 究 所 - 5 -

6 图 表 5:2013 年 肿 瘤 药 TOP20( 亿 美 元 ) 图 表 6:2018 年 肿 瘤 药 TOP20 预 测 ( 亿 美 元 ) 来 源 :Bloomberg, 源 正 细 胞, 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : Bloomberg, 源 正 细 胞, 齐 鲁 证 券 研 究 所 2020 年, 免 疫 检 验 点 单 抗 市 场 规 模 超 70 亿 美 元,CAGR33% 2011 年 上 市 的 首 个 肿 瘤 免 疫 检 验 点 单 抗 Yervoy,2014 年 销 售 突 破 13 亿 美 元, 全 球 主 要 地 区 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 市 场 预 计 将 会 从 2013 年 大 约 10 亿 美 元 增 长 到 2020 年 70 亿 美 元 ( 年 增 长 率 33%) 免 疫 检 查 点 单 抗 销 售 增 长 主 要 受 到 预 期 进 入 市 场 的 nivolumab,pembrolizumab, MPDL3280A 和 MEDI4736 多 个 实 体 瘤 新 适 应 症 驱 动 在 2020 年, 抗 PD1 药 物 ( 包 括 nivolumab 和 pembrolizumab) 预 计 将 占 据 最 多 的 市 场 部 分, 达 到 72% 抗 CTLA4 剂 和 抗 PDL1 药 物 预 计 将 分 别 占 20% 和 8% 的 免 疫 检 查 点 抑 制 剂 市 场 份 额 nivolumab 预 计 在 2020 年 将 产 生 约 30 亿 美 元 销 量, 包 括 作 为 单 一 治 疗 剂 和 与 易 普 利 姆 玛 组 合 图 表 7:2020 年 免 疫 检 验 点 单 抗 市 场 规 模 有 望 达 到 70 亿 美 元,GAGR33% 图 表 8:2020 年, 预 计 PD-1/PD-L1 药 物 合 计 占 比 达 80% Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab MPDL3280A MEDl4736 单 位 : 百 万 美 元 GAGR=33% 20% 8% 72% PD-1 CTLA-4 PD-L E 2016E 2017E 2018E 2019E 2020E 来 源 : CPhi,Bloomberg, 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : CPhi,Bloomberg, 齐 鲁 证 券 研 究 所 - 6 -

7 2014 年 在 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域, 临 床 研 究 取 得 了 重 大 的 进 步 :2014 年 以 T 细 胞 治 疗 为 主 的 研 发 型 公 司 Kite 和 Juno 在 纳 斯 达 克 上 市, 目 前 产 品 均 处 于 临 床 研 究 阶 段, 其 股 票 在 二 级 市 场 受 到 追 捧,Kite 上 市 5 个 月, 股 价 大 幅 上 涨 239%,Juno 上 市 1 个 月 股 价 上 涨 118% 基 于 此, 我 们 有 必 要 对 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 最 新 的 研 究 进 展 进 行 梳 理, 以 其 发 现 指 导 国 内 投 资 的 最 新 方 向 图 表 9:2014 年 生 物 技 术 公 司 IPO 股 价 表 现 来 源 :EP, 齐 鲁 证 券 研 究 所 免 疫 治 疗 : 近 5 年 肿 瘤 治 疗 的 重 大 突 破 We are fortunate to live in an era when fundamental discovery rapidly can become a therapeutic. Harnessing of the body s immune system to treat cancers, as so dramatically shown with CAR T cell therapies, is the culmination of years of dedicated research Mark Fishman (President of the Novartis Institutes for Biomedical Research.) 诺 华 生 物 医 学 研 究 所 主 席 Mark Fishman 指 出 : 我 们 如 此 幸 运 生 活 在 这 样 一 个 时 代, 在 利 用 自 身 免 疫 系 统 对 抗 癌 症 的 基 础 研 究 即 将 变 成 一 种 治 疗 方 法, 特 别 是 在 CART 治 疗 方 面, 这 是 过 去 几 年 有 突 出 贡 献 研 究 积 累 的 结 果 - 7 -

8 图 表 10: 年 全 球 获 批 的 肿 瘤 治 疗 药 物 汇 总 来 源 :IMS health, 齐 鲁 证 券 研 究 所 根 据 IMS 统 计, 年, 全 球 抗 肿 瘤 产 品 获 批 45 个 新 药 用 于 53 个 适 应 症 ; 仅 仅 在 2014 年 就 有 10 个 新 药 获 批, 生 物 疗 法 药 物 就 有 5 个, 2 个 免 疫 治 疗 药 物 :Nivolumab 和 Permbrolizumab, 二 者 均 为 免 疫 检 验 点 抑 制 剂 ; 双 特 异 性 T 细 胞 参 与 者 Blinatumomab(ALL);VEGFR2 单 抗 Ramucirumab( 胃 癌 ) 单 抗 Situximab( 卡 斯 曼 病 ) 最 新 方 向 : 单 抗 (CTLA4 PD1/PDL1) ACT 肿 瘤 免 疫 治 疗, 被 认 为 是 继 手 术 放 疗 化 疗 靶 向 治 疗 后 第 5 大 肿 瘤 治 疗 技 术, 越 来 越 显 示 其 临 床 的 优 秀 效 果 抗 体 (antibody) 和 ACT( 过 继 细 胞 治 疗 ) 是 最 受 关 注 的 两 个 方 向 抗 体 方 面 : 免 疫 检 验 点 单 抗 (CTLA-4 PD1/PDL1) 是 肿 瘤 免 疫 治 疗 的 最 新 成 果, 特 别 是 在 血 液 性 肿 瘤 ( 黑 色 素 瘤 ) 方 面, 因 为 其 良 好 的 肿 瘤 抗 原 性, 取 得 了 重 大 的 进 步 Ipilimumab,2011 年 获 批, 是 第 一 个 该 领 域 的 新 药, 针 对 转 移 性 黑 色 素 瘤 的 CTLA4 单 抗 2014 年 PD-1 靶 向 性 制 剂 Nivolumab 和 Pembrolizumab 获 批 用 于 黑 色 素 瘤, 同 时 正 在 开 发 其 他 多 个 适 应 症, 被 认 为 是 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 的 重 大 突 破 - 8 -

9 图 表 11: 肿 瘤 免 疫 治 疗 产 品 升 级 方 向 2nd + CSF1R inhibit CD40 agonists IDO inhibit CTLA-4 PD-1/PD-L1 1st + OX40 LAG3 TIM3 Combos 来 源 :IMS Health European Thought Leadership, 齐 鲁 证 券 研 究 所 除 了 ADC 和 免 疫 检 验 点 单 抗 外, 过 继 细 胞 免 疫 成 为 近 2 年 各 大 制 药 企 业 研 究 的 热 点 以 JUNO KITE 和 诺 华 / 宾 大 为 主 的 CART 技 术 因 其 临 床 数 据 的 卓 越 表 现, 受 到 资 本 市 场 的 关 注 和 传 统 治 疗 方 法 相 比, 其 显 示 潜 在 更 好 的 疗 效 和 更 低 的 副 作 用, 在 JUNO 诺 华 / 宾 大 开 展 的 针 对 ALL NHL B 细 胞 恶 性 肿 瘤 等 早 期 小 范 围 临 床 试 验 中,CART TCR 表 现 出 极 其 明 显 的 全 缓 解 率 和 无 进 展 期 延 长 2014 年 11 月,JUNO 的 JCAR015 被 FDA 列 为 突 破 性 药 物 治 疗 (BTD) 作 为 研 发 型 初 创 公 司, KITE 上 市, 目 前 市 值 达 亿 美 元,JUNO 上 市, 目 前 市 值 达 到 39 亿 美 元 - 9 -

10 图 表 12: 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 新 药 汇 总 公 司 名 称 在 研 产 品 药 品 类 型 适 应 症 所 处 阶 段 合 作 企 业 合 作 时 间 慢 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 (CLL) III 急 性 髓 系 白 血 病 及 其 他 血 液 性 肿 瘤 II 复 发 / 难 治 性 CLL II 复 发 和 难 治 滤 泡 型 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) II ABT-199(venetoclax/GDC-0199) Bcl-2 选 择 性 抑 制 剂 急 性 髓 系 白 血 病 (AML) Ib Genetech 复 发 / 难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤 (MM) I Abbive 复 发 或 难 治 性 NHL 或 MM I 妇 女 全 身 红 斑 狼 疮 I 复 发 / 难 治 性 或 以 前 未 经 治 疗 的 CLL I 复 发 性 或 难 治 性 NHL I Elotuzumab(BMS ) LG1 单 抗, 淋 巴 细 胞 激 活 分 子 家 族 成 III(FDA 突 破 BMY( 合 作 协 议 价 值 多 发 性 骨 髓 瘤 员 7(SLAMF7, 性 药 物 治 疗 ) 7.1 亿 美 金 ) 也 称 为 CS1) ABT-414 ADC( 抗 EGFR) 鳞 状 细 胞 瘤 II 胶 质 母 细 胞 瘤 I/II( 孤 儿 药 ) CRS-207 李 斯 特 菌 转 移 性 胰 腺 癌 II 不 可 切 除 的 恶 性 胸 膜 间 皮 瘤 Ib ADU-623 单 药 治 疗 高 度 胶 质 瘤 i Aduro ADU-741 LADD 临 床 前 杨 森 (3.65 亿 美 元 ) ADU-214 LADD 临 床 前 杨 森 (8.17 亿 美 元 ) ADU-S100 CDNs 靶 向 和 激 活 STING 受 体 临 床 前 诺 华 (7.5 亿 美 元 ) ADXS-HPV(ADXS11-001) 李 斯 特 菌 宫 颈 癌 III( 孤 儿 症 药 物 ) Incyte( 联 合 用 药 ) 转 移 性 宫 颈 癌 II 美 国 加 州 大 学 旧 金 山 分 校 (UCSF) 持 续 性 或 复 发 性 宫 颈 癌 II II-IV 度 鳞 状 细 胞 口 咽 癌 (OPSCC) II 转 移 性 肛 门 癌 II Advaxis Amgen MedImmun e( 阿 斯 利 康,2013) BMS GSK 晚 期 复 发 性 或 难 治 性 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV) 相 关 子 宫 颈 癌 和 HPV 相 关 的 头 和 颈 癌 肛 门 癌 持 久 性 转 移 性 或 复 发 性 鳞 状 和 非 鳞 状 细 胞 癌, 腺 或 宫 颈 腺 癌 I/II I/II MedImmune( 阿 斯 利 康 ):MED I/II ADXS-PSA 前 列 腺 癌 I/II 默 沙 东 ADXS-HER2 HER2 过 度 表 达 肿 瘤 I Blincyto(blinatumomab) CD19 费 城 染 色 体 阴 性 前 体 B 细 胞 急 性 淋 巴 2014 年 或 FDA 细 胞 白 血 病 批 准 成 人 复 发 / 难 治 性 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) III 成 人 复 发 / 难 治 性 ALL 费 城 染 色 体 阳 性 (Ph+) 和 微 小 残 留 病 变 II 成 人 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 (DLBCL) II 已 向 FDA 提 交 生 物 制 品 许 可 申 请 (BLA), 处 方 药 消 费 者 付 费 法 案 Talimogene laherparepvec(t- (PDUFA) 日 期 为 CART 成 年 区 域 或 远 处 转 移 黑 色 素 瘤 VEC) 2015 年 7 月 28 日 同 时 也 向 欧 洲 药 品 管 理 局 提 交 了 营 销 授 权 申 请 (MAA) KITE(10 亿 美 元 ) 与 MK3475 联 合 用 药 Selumetinib 小 分 子 MEK 抑 制 剂 葡 萄 膜 黑 色 素 瘤 III 分 化 型 甲 状 腺 癌 III KRAS-NSCLC 二 线 III II 晚 期 EGFR 非 小 细 胞 肺 癌 I 与 MEDI4736 联 合 治 疗 实 体 瘤 I MEDI4736 PDL1 检 验 点 单 抗 3 度 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) III 默 沙 东 (PD-1:MK- 3475) 强 生 ( 杨 森 ) 和 Pharmacyclics NSCLC 三 线 实 体 瘤 III II Incyte 实 体 瘤 ( 包 括 转 移 性 黑 素 瘤 非 小 细 胞 肺 癌 头 颈 部 癌 和 胰 腺 癌 的 鳞 状 细 胞 癌 ; 晚 期 复 发 性 或 难 治 性 人 乳 头 瘤 I/II Advaxis 病 毒 (HPV) 相 关 子 宫 颈 癌 和 HPV 相 关 的 头 和 颈 癌 Tremelimumab CTLA4 单 抗 间 皮 瘤 III NSCLC I 实 体 瘤 I MEDI0680(AMP-514) 抗 PD1 单 抗 实 体 瘤 I 弥 漫 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 (DLBCL) I Opdivo(nivolumab) 抗 PD1 单 抗 经 易 普 利 姆 玛 治 疗 后 (BRAF V600 突 变 阳 性 者 经 BRAF 抑 制 药 治 疗 ) 疾 病 进 展 的 不 可 切 除 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 患 者 ; 铂 2014 获 批 类 为 基 础 化 疗 治 疗 后 进 展 的 转 移 性 鳞 状 非 小 细 胞 肺 癌 Yervoy( ipilimumab) CTLA4 单 抗 不 能 切 除 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 2011 获 批 Elotuzumab( 与 Abbive 合 作 ) 人 源 化 anti-cs1 单 抗 III abbive PROSTVAC 肿 瘤 疫 苗 III Urelumab 抗 CD137 I Lirilumab 抗 KIR I 抗 LAG3 抗 LAG3 I F 小 分 子 IDO1 抑 制 剂 pre-clinical MAGE-A3 肿 瘤 疫 苗 黑 色 素 瘤 III AMP-224 抗 PD1 融 合 蛋 白 与 立 体 定 向 放 射 治 疗 相 结 合 治 疗 转 移 I 性 结 直 肠 癌 阿 斯 利 康 (PD-1) NY-ESO TCR 滑 膜 肉 瘤 I/II 得 克 萨 斯 大 学 MD 安 多 发 性 骨 髓 瘤 I/II 德 森 癌 症 中 心 默 沙 卵 巢 癌 黑 色 素 瘤 和 食 道 癌 I/II 东 (MK-3475) 非 小 细 胞 肺 癌 pre-clinical 来 源 :JUNO KITE 公 开 信 息, 齐 鲁 证 券 研 究 所

11 图 表 13: 年 肿 瘤 免 疫 治 疗 新 药 汇 总 ( 续 ) Incyte 杨 森 ( 强 生 ) JUNO 默 沙 东 Epacadostat(INCB24360) IDO-1 抑 制 剂 与 BMS 的 Opdivo 联 合 治 疗 晚 期 实 体 瘤 和 淋 巴 瘤, 包 括 黑 色 素 瘤 (MEL) 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 结 肠 直 肠 癌 (CRC) I/II 头 和 颈 部 鳞 状 细 胞 癌 (SCCHN) 卵 巢 癌 B 细 胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) 或 advaxis(adxs- 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (HL) HPV+Epacadostat) 与 默 沙 东 的 Keytruda 联 合 治 疗 几 种 晚 I II Agenus BMS\ 阿 斯 利 期 或 转 移 性 实 体 瘤 和 NSCLC 康 默 沙 东 与 阿 斯 利 康 的 MEDI4736 联 合 治 疗 晚 期 I/II 实 体 瘤 与 罗 氏 的 MPDL3280A 组 合 用 于 先 前 已 与 铂 类 为 基 础 化 疗 治 疗 的 局 部 晚 期 或 I/II 转 移 性 NSCLC MEDI4736 PDL1 检 验 点 单 抗 阿 斯 利 康 (MedImmune 公 司 ) 和 Pharmacyclics Opdivo+Imbruvica PD1 单 抗 +BTK 抑 百 时 美 施 贵 宝 和 制 剂 联 合 用 药 Pharmacyclics 3 ADU-214(Aduro) LADD Aduro ADU-741(Aduro) LADD Aduro JCAR014 CART 27 种 疾 病 包 括 白 血 病 和 淋 巴 瘤, 以 及 移 植 后 淋 巴 增 生 性 障 碍 复 发 性 3 级 成 人 淋 巴 瘤 样 肉 芽 肿 和 瓦 尔 登 斯 特 伦 I/II 巨 球 蛋 白 血 症 JCAR015 CART 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 I 复 发 和 难 治 性 侵 袭 性 B 细 胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 I JCAR016 CART 9 种 疾 病 包 括 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 引 起 的 急 性 骨 髓 性 白 血 病, 以 及 其 他 形 I/II 式 的 白 血 病 和 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 JCAR017 CD19 CD19+ 急 性 白 血 病 I/II L1CAM(CD171)\muc-16(IL- 12)\ROR-1 候 选 pre-clinical 不 能 切 除 或 转 移 性 黑 色 素 瘤 2014 年 获 批 基 于 联 合 使 用, 和 多 个 厂 家 开 展 临 床 研 究 合 作 :Syndax 正 在 欧 洲 申 PD1 单 抗 晚 期 黑 色 素 瘤 礼 来 辉 瑞 (Keytruda 与 请 Xalkori(crizotinib) 对 ALK 阳 Keytruda(pembrolizumab) 膀 胱 癌 III 性 的 晚 期 或 转 移 性 病 非 小 细 (MK-3475) 头 部 和 颈 部 癌 症 III 胞 肺 癌 治 疗 潜 力 Ⅰb 期 临 床 非 小 细 胞 肺 癌 III 研 究 ) Advaxis Agenus 安 进 Incyte Ablynx 胃 癌 II GSK 其 他 联 合 使 用 在 开 发 Avelumab(MSB C) 抗 PDL1 单 抗 默 克 尔 细 胞 皮 肤 癌 II 默 克 雪 兰 诺 实 体 肿 瘤 I MSB (NHS-IL2) 抗 PDL1 单 抗 黑 色 素 瘤 II Intrexon(CART,9.4 亿 美 元 ) 辉 瑞 (Xalkori;20 项 高 优 先 级 的 免 疫 肿 瘤 学 临 床 开 发 项 目, 包 括 6 项 Ⅱ 期 或 Ⅲ 期 临 床 试 验 价 值 28.5 亿 美 元 ) Oncothyreon morphosys(pd-1) MSB N(NHS-IL12) 抗 PDL1 单 抗 实 体 肿 瘤 I MorphoSys 诺 华 辉 瑞 Genetech ( 罗 氏 ) MOR208 人 源 性 CD19 单 抗 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (B-ALL) 和 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 II Xencor MOR202 CD38 单 抗 与 Celgene 公 司 Revlimid( 来 那 度 胺 ) 和 Pomalyst(pomalidomide) 联 合 治 疗 复 发 I/Iia Celgene ( 终 止 ) 或 难 治 性 多 发 性 骨 髓 瘤 患 者 MOR209/ES414 转 移 性 去 势 抵 抗 前 列 腺 癌 (mcrpc) I BioSolutions 默 克 雪 兰 诺 (PD-1) CTL019(CART19) CART 化 疗 难 治 异 基 因 干 细 胞 治 疗 复 发 或 II(2016 年 提 交 不 能 异 基 因 干 细 胞 移 植 的 小 儿 B- 细 胞 NDA) 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) r/rb 细 胞 成 人 ALL 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) PD-1 检 查 点 抑 制 剂 LAG3 TIM3 pre-clinical Ibrance(palbociclib) CDK4/6 抑 制 剂 联 合 来 曲 唑 治 疗 绝 经 后 妇 女 的 雌 激 素 受 体 (ER) 阳 性, 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 获 批 2(HER2) 阴 性 晚 期 乳 腺 癌 晚 期 乳 腺 癌 一 线 III( 欧 洲 ) 复 发 性 晚 期 乳 腺 癌 III 高 风 险 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 III 肾 细 胞 癌 辅 助 治 疗 III Avelumab(MSB C) 免 疫 检 验 点 单 抗 默 克 尔 细 胞 皮 肤 癌 II 实 体 肿 瘤 I PF anti-4-1bb 单 抗 实 体 瘤 或 B 细 胞 淋 巴 瘤,CD20 阳 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) I MPDL3280A(RG7446) 抗 PDL1 单 抗 二 线 非 小 细 胞 肺 癌 III 二 线 尿 路 上 皮 膀 胱 癌 III 肾 细 胞 癌 II 转 移 性 尿 路 上 皮 膀 胱 癌 II 转 移 性 非 小 细 胞 肺 癌 II 实 体 瘤 局 部 晚 期 或 转 移 性 实 体 肿 瘤 复 发 / 难 治 滤 泡 性 淋 巴 瘤 和 弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤 (DLBCL) ;EGFR 活 化 突 变 非 小 细 胞 肺 癌 转 移 性 黑 色 素 瘤 局 部 晚 期 或 转 移 性 实 体 瘤 I Venetoclax(ABT-199) INO-5150 来 源 : JUNO KITE 公 开 信 息, 齐 鲁 证 券 研 究 所 Bcl-2 选 择 性 抑 制 剂 CLL 双 抗 原 人 工 合 成 DNA 疫 苗 II II 获 得 FDA abbive 突 破 性 疗 法 前 列 腺 癌 I Inovio Aduro(CDNs) BMS( 组 合 opdivo) CoStim( 收 购,PD- 1) 宾 大 (CART) 默 克 雪 兰 诺 默 沙 东 (Keytruda 与 辉 瑞 肿 瘤 2 个 药 物 组 合 的 研 究 评 估 ) Cellectis (CART) 得 克 萨 斯 大 学 MD 安 德 森 癌 症 中 心

12 为 什 么 如 此 火 热? 对 免 疫 系 统 认 识 的 深 化, 驱 动 肿 瘤 新 疗 法 的 诞 生 免 疫 系 统 :T 细 胞 在 获 得 性 免 疫 过 程 中 发 挥 核 心 作 用 获 得 性 免 疫 是 人 体 免 疫 系 统 第 二 道 防 线 在 细 胞 水 平, 免 疫 系 统 可 以 识 别 危 险 信 号 对 危 险 做 出 反 馈 免 疫 系 统 一 般 包 括 两 道 防 线, 一 种 称 为 先 天 性 免 疫 系 统, 一 种 是 获 得 性 ( 后 天 性 ) 免 疫 系 统 ; 前 者 是 第 一 道 防 线, 可 以 识 别 非 特 异 性 的 信 号, 如 感 染 或 其 他 异 常 情 况, 这 种 免 疫 是 没 有 记 忆 的, 无 论 之 前 是 否 受 过 类 似 的 感 染, 每 次 都 发 生 同 样 的 反 应 而 获 得 性 免 疫 是 由 高 特 异 性 靶 向 的 细 胞 构 成, 可 以 持 久 识 别 保 护 机 体 免 受 肿 瘤 等 异 常 过 程 的 侵 扰, 这 种 免 疫 可 以 分 为 体 液 级 抗 体 级 及 细 胞 级 T 细 胞 就 是 获 得 性 免 疫 系 统 最 核 心 的 要 素 在 胸 腺 中 T 细 胞 一 般 是 成 熟 的, 可 以 参 与 识 别 杀 灭 感 染 的 异 常 的 细 胞, 同 时 可 以 协 调 免 疫 反 应 中 其 他 细 胞 的 活 性 根 据 T 细 胞 表 面 的 糖 蛋 白 的 不 同,T 细 胞 可 以 分 为 CD4+ 细 胞 和 CD8+T 细 胞 CD4+T 细 胞 ( 又 称 helper T 细 胞 ), 通 过 加 强 其 他 细 胞 的 活 性 增 殖 迁 徙 效 应 功 能 等 作 用 调 节 免 疫 反 应 ; 在 CD4+T 细 胞 的 辅 助 下,CD8+T 细 胞 ( 又 称 细 胞 毒 T 细 胞 ) 可 以 直 接 识 别 攻 击 杀 死 肿 瘤 细 胞 在 识 别 绑 定 到 其 他 细 胞 表 面 的 特 定 蛋 白 时, 这 两 种 T 细 胞 均 会 被 激 活, 这 种 蛋 白 结 构 由 MHC( 组 织 相 容 性 复 合 物 ) 和 1 个 小 的 蛋 白 片 段 或 多 肽 组 成 ( 来 源 于 其 他 细 胞 内 部 或 外 部 的 蛋 白 ) 而 循 环 性 的 CD4+ 和 CD8+T 细 胞 在 体 内 巡 逻 时 可 以 区 分 这 种 蛋 白 是 否 是 异 物 还 是 自 身 的 多 肽, 外 源 性 的 蛋 白 会 释 放 免 疫 系 统 处 于 危 险 的 信 号, 导 致 T 细 胞 激 活, 同 时 启 动 其 他 免 疫 细 胞, 然 后 杀 死 靶 细 胞 图 表 14: 后 天 免 疫 是 人 体 免 疫 第 二 道 防 线 图 表 15: T 细 胞 是 后 天 免 疫 最 重 要 组 成 部 分 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 肿 瘤 细 胞 可 以 通 过 多 种 方 式 逃 避 免 疫 监 视 尽 管 免 疫 系 统 可 以 识 别 肿 瘤 细 胞 表 达 的 异 常 蛋 白 并 杀 灭, 但 是, 在 癌 症 患 者 身 上, 这 个 过 程 是 有 缺 陷 的 当 肿 瘤 细 胞 极 其 接 近 健 康 细 胞 时 被 忽

13 视 或 者 肿 瘤 细 胞 不 再 表 达 特 定 蛋 白, 导 致 T 细 胞 无 法 识 别 杀 灭 另 外, 肿 瘤 细 胞 可 以 调 用 其 他 多 种 机 制 逃 避 肿 瘤 系 统 的 监 视, 也 有 些 肿 瘤 细 胞 会 诱 导 调 控 T 细 胞 限 制 细 胞 毒 T 细 胞, 导 致 其 无 法 攻 击 肿 瘤 细 胞 图 表 16: 树 突 状 细 胞 的 成 熟 在 T 细 胞 激 活 过 程 中 非 常 关 键 图 表 17: 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 的 一 般 过 程 来 源 :ASCO, 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : ASCO, 齐 鲁 证 券 研 究 所 肿 瘤 免 疫 治 疗 : 肿 瘤 治 疗 道 路 上 颠 覆 性 疗 法 特 异 性 免 疫 治 疗 是 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 的 方 向 : 肿 瘤 免 疫 治 疗 被 称 为 继 手 术 放 疗 化 疗 后 第 四 种 疗 法 其 起 源 于 非 特 异 性 免 疫, 但 是 这 种 方 法 低 效 副 作 用 大, 而 相 反, 新 的 免 疫 治 疗 是 激 活 特 异 性 重 要 的 免 疫 细 胞, 直 接 靶 向 性 攻 击 癌 症 细 胞, 提 高 了 疗 效 和 安 全 性, 是 目 前 全 球 研 究 的 热 点 肿 瘤 免 疫 治 疗 分 类 : 细 胞 因 子 疗 法 抗 体 疗 法 过 继 细 胞 治 疗 细 胞 因 子 非 直 接 杀 伤 肿 瘤, 毒 性 较 大 1986 年 第 一 个 细 胞 因 子 干 扰 素 -α 获 批 用 于 癌 症 患 者,1992 年 第 二 个 细 胞 因 子 IL-2 获 批, 其 显 示 对 黑 色 素 瘤 肾 癌 有 效, 但 IL-2 并 不 是 直 接 杀 死 肿 瘤 细 胞, 而 是 非 特 异 性 激 活 刺 激 机 体 自 身 T 细 胞, 使 其 对 抗 肿 瘤, 整 体 来 看, 因 为 其 毒 性 较 大, 限 制 了 其 在 肿 瘤 治 疗 方 面 的 广 泛 使 用

14 图 表 18: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (1): 从 coley 毒 素 到 ADC 1890 First cancer vaccine developed (Coley) 1960 Adjuvants(e.g, BCG) shown to eradicate some tumors 1986 IFN α approved as cancer immunotherapy 1991 First tumorassociated antigen cloned (MAGE 1) 1997 Rituxan(mab) Coley s work first published 1985 Adoptive immunotherap y for patients with cancer 1992 IL 2 approved as cancer immunotherapy antibody:herceptin Avastin Campath Erbitux Vectibix ADC:Mylotarg(2000) 细 胞 因 子 治 疗 癌 症 分 析 : 1 不 能 直 接 杀 死 肿 瘤 细 胞 : 如 IL-2, 但 可 以 非 特 异 性 的 激 活 刺 激 自 身 T 细 胞 的 生 长 来 对 抗 肿 瘤 细 胞 2 局 限 性 : 毒 性 较 大, 限 制 了 其 大 规 模 使 用 来 源 : 公 开 网 络 资 料 整 理, 齐 鲁 证 券 研 究 所 抗 体 疗 法 :ADC 和 免 疫 检 验 点 单 抗 是 方 向 细 胞 因 子 之 后, 下 一 代 肿 瘤 免 疫 疗 法 是 抗 体 疗 法, 该 方 法 靶 特 异 性 强 副 作 用 可 耐 受, 经 改 造 过 的 单 抗 可 以 依 附 于 肿 瘤 蛋 白 上, 使 肿 瘤 更 易 被 免 疫 系 统 识 别 阻 断 肿 瘤 细 胞 生 长 新 血 管 形 成, 或 者 给 予 放 疗 化 疗 1997 年 第 一 个 治 疗 肿 瘤 的 单 抗 Rituxan( 美 罗 华 ) 获 批 后, 相 继 有 Herceptin Avastin Campath Erbitux Vectibix 等 多 个 单 抗 获 批 近 几 年, 为 了 增 强 抗 体 的 活 性, 抗 体 和 细 胞 毒 药 物 偶 合 物 渐 渐 成 为 新 的 方 向,2000 年 第 一 个 ADC 药 物 Mylotarg 获 批, 之 后 Adcetris(2011) Kadcycla(2013) 相 继 获 批 抗 体 药 物 发 展 的 另 外 一 个 新 的 方 向 是 T 细 胞 检 验 点 ( 哨 卡 ) 单 抗, 利 用 T 细 胞 检 验 点, 肿 瘤 细 胞 可 以 抑 制 削 弱 机 体 对 肿 瘤 的 免 疫 反 应, 这 种 抗 体 可 以 激 活 T 细 胞 缩 小 肿 瘤 提 高 病 人 生 存 率,2011 年 第 一 个 检 验 点 抑 制 剂 Yervoy(Ipilimumab) 获 得 FDA 批 准 上 市, 用 于 治 疗 黑 色 素 瘤,2014.9FDA 通 过 加 速 批 准 程 序 批 准 首 个 PD-1 抑 制 剂 Keytruda(Pembrolizumab) 上 市, 用 于 治 疗 不 再 对 其 他 药 物 响 应 的 晚 期 或 无 法 切 除 的 黑 色 素 瘤

15 图 表 19: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (2): 免 疫 检 验 点 单 抗 兴 起 parking brake DTIC 与 IL 2 Ipillimumab 获 得 FDA 批 准 上 市 Pembrolizumab 获 得 FDA 批 准 上 市,2014Q4 销 售 $5000 万 元 MPDL3280A (RG8446) MSB C MED14736 Provenge (Sipuluecel T) 2010 年 FDA 批 准 第 一 个 肿 瘤 疫 苗, 用 于 治 疗 前 列 腺 癌 Adcetris Kadcycla ADC 免 疫 检 验 点 单 抗 CART/TCR?? Vemurafenib 获 得 FDA 批 准 上 市 Dabrafenib 和 Trametinib 获 得 FDA 批 准 上 市 Nivolumab 在 日 本 获 批, 在 美 国 获 批 CSCO2011 年 黑 色 素 瘤 诊 疗 指 南 中 国 黑 色 素 瘤 诊 治 指 南 (2011) 一 线 治 疗 :Ipillimumab 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 过 继 细 胞 治 疗 (ACT):CART TCR 显 示 了 显 著 的 临 床 治 疗 效 果 过 继 性 免 疫 效 应 细 胞 治 疗 (adoptive cell transfer therapy,act), 是 指 从 肿 瘤 患 者 中 分 离 免 疫 活 性 细 胞, 在 体 外 进 行 扩 增 和 功 能 鉴 定, 然 后 向 患 者 转 输, 从 而 直 接 杀 伤 肿 瘤 或 激 发 机 体 的 免 疫 应 答 杀 伤 肿 瘤 细 胞 主 要 包 括 两 类 :1) 非 特 异 性 免 疫 治 疗 : 淋 巴 因 子 激 活 的 杀 伤 细 胞 (lymphokine activated killer,lak) 疗 法 和 细 胞 因 子 介 导 的 杀 伤 细 胞 (cytokine induced killer,cik) 疗 法,2) 特 异 性 免 疫 治 疗 : 包 括 肿 瘤 浸 润 性 淋 巴 细 胞 (tumor infiltratinglymphocytes,til) 治 疗,T 细 胞 受 体 (Tcell receptor,tcr) 基 因 治 疗, 嵌 合 抗 原 受 体 治 疗 (chimeric antigen receptor,car) 等 图 表 20: 肿 瘤 免 疫 治 疗 发 展 历 程 (3): 过 继 细 胞 治 疗 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所

16 在 ADC 和 免 疫 检 验 点 单 抗 的 基 础 上, 过 继 细 胞 治 疗 显 示 潜 在 更 好 的 疗 效 和 更 低 的 副 作 用, 在 JUNO 诺 华 / 宾 大 开 展 的 针 对 ALL NHL B 细 胞 恶 性 肿 瘤 等 早 期 小 范 围 临 床 试 验 中,CART TCR 表 现 出 极 其 明 显 的 全 缓 解 率 和 无 进 展 期 延 长 2014 年 11 月,JUNO 的 JCAR015 被 FDA 列 为 突 破 性 药 物 治 疗 (BTD) 近 几 年 研 发 型 企 业 和 大 型 制 药 企 业 均 开 始 在 该 领 域 大 幅 增 加 投 入 和 合 作, 其 中 包 括 JUNO Kite BLUE 诺 华 强 生 等 图 表 21: 年 国 外 过 继 细 胞 治 疗 领 域 的 交 易 情 况 合 作 双 方 事 件 日 期 价 值 简 介 备 注 扬 森 制 药 /Transposagen 2014 年 11 月 24 日 扬 森 制 药 支 付 Transposagen 每 个 疗 法 2.92 亿 美 元, 其 中 包 括 头 款 和 其 它 收 益 异 体 CAR-T 细 胞 疗 法 Janssen 拥 有 双 方 合 作 的 异 体 CAR-T 疗 法 独 家 代 理 权 诺 华 /Oxford BioMedica 2014 年 10 月 诺 华 获 得 Oxford 慢 病 毒 载 体 诺 华 支 付 Oxford LentiVector 应 用 于 CAR-T 免 疫 BioMedica9000 万 美 元, 其 疗 法 CAL019 的 非 独 家 全 球 开 中 包 括 1400 万 美 元 头 款 发 和 商 业 化 权 利 Oxford 已 授 予 诺 华 此 次 合 作 所 开 发 的 全 部 CAR-T 产 品 的 全 球 开 发 和 商 业 化 权 利 Adaptimmune 2014 年 9 月 25 日 A 轮 募 资 1.04 亿 美 元 TCR 细 胞 疗 法 靶 向 NY-ESO- 1/LAGE-1 建 于 2008 年, 总 部 位 于 英 国 牛 津, 临 床 基 地 设 在 美 国 费 城 Juno 制 药 Kite 制 药 Bluebird bio/pregenen 辉 瑞 /Cellectis 葛 兰 素 史 克 /Adaptimmune 2014 年 8 月 B 轮 募 资 1.34 亿 美 元 2014 年 7 月 1.28 亿 美 元 IPO 2014 年 6 月 2014 年 6 月 2000 万 美 元 以 及 最 高 1 亿 美 元 的 商 业 化 收 益 辉 瑞 支 付 8000 万 头 款 和 每 个 产 品 最 高 1.85 亿 美 元 的 其 它 收 益 2014 年 6 月 7 年 可 能 支 付 3.5 亿 美 元 开 发 CAR-T 细 胞 和 TCR T 细 胞 疗 法 开 发 CAR-T 细 胞 和 TCR 工 程 自 体 T 细 胞 疗 法 Bluebird bio 收 购 Pregenen, 后 者 具 有 领 先 的 基 因 编 辑 和 细 胞 信 号 传 导 技 术 开 发 针 对 15 个 靶 点 异 体 CAR-T 免 疫 细 胞 疗 法 开 发 和 销 售 靶 向 NY-ESO-1 和 其 它 靶 点 的 TCR 细 胞 疗 法 12 个 月 共 融 资 超 过 3 亿 美 元 Juno 的 技 术 来 自 3 个 过 继 T 细 胞 疗 法 最 牛 的 研 究 机 构 :Fred Hutchinson Cancer Research Center Memorial Sloan Kettering Cancer Center 和 Seattle Children's Research Institute 建 于 2009 年 交 易 总 额 可 达 亿 美 元 但 是 Cellectis 已 经 和 法 国 Neuilly-sur- Seine(Servier) 开 展 6 个 靶 点 的 合 作 ( 包 括 UCART19), 一 女 二 嫁 是 否 能 和 辉 瑞 如 愿 有 待 观 望 Kite 制 药 / 美 国 健 康 研 究 院 (NIH) Juno 制 药 Servier/Cellectis Bluebird Bio 2014 年 6 月 未 披 露 2014 年 4 月 A 轮 募 资 1.76 亿 美 元 2014 年 2 月 Kite 制 药 收 购 NIH 靶 向 NY-ESO- 1 的 TCR 细 胞 疗 法 开 发 CAR-T 细 胞 和 TCR 工 程 自 体 T 细 胞 疗 法 Servier 支 付 后 者 1000 万 开 发 靶 向 CD19 和 5 个 固 体 肿 瘤 头 款 和 每 个 产 品 最 高 1.4 的 CAR-T 细 胞 疗 法 亿 美 元 的 其 它 收 益 2013 年 6 月 1.16 亿 美 元 IPO 开 发 CAR-T 细 胞 和 其 它 癌 症 基 因 疗 法 由 Fred Hutchinson Cancer Research Memorial Sloan Kettering Cancer Center 和 西 雅 图 儿 童 医 院 的 科 学 家 组 建 于 2013 年 初 建 于 1992 年 (Genetix Pharmaceuticals) 后 改 名 Bluebird Bio 赛 尔 基 因 /Bluebird Bio 2013 年 3 月 赛 尔 基 因 支 付 未 披 露 的 头 款 和 每 个 产 品 最 高 2.25 亿 美 元 其 它 收 益 开 发 抗 肿 瘤 CAR-T 细 胞 疗 法 Kite 制 药 / 美 国 癌 症 研 究 院 (NCI) 诺 华 / 宾 夕 法 尼 亚 大 学 2012 年 10 月 未 披 露 开 发 TCR 细 胞 疗 法 2012 年 8 月 未 披 露 开 发 抗 肿 瘤 CAR-T 细 胞 疗 法 来 源 : 网 络, 齐 鲁 证 券 研 究 所

17 总 结 : 免 疫 检 验 点 单 抗 ACT 成 为 肿 瘤 治 疗 新 的 方 向 肿 瘤 的 治 疗 由 靶 向 走 向 免 疫 治 疗 : 以 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 为 例, 全 球 每 年 有 180 万 新 发 肺 癌 患 者, 新 增 160 万 病 死 患 者 (2012), 而 非 小 细 胞 肺 癌 占 据 85% 左 右 的 肺 癌 新 发 病 患, 多 数 患 者 超 过 65 岁, 生 存 时 间 不 超 过 2 年 时 间, 因 为 其 基 因 突 变 的 原 因, 需 要 更 多 的 靶 向 药 物 来 应 对, 而 免 疫 治 疗 提 供 了 更 多 的 选 择 和 更 显 著 的 治 疗 效 果,Nivolumab 已 经 应 用 于 鳞 状 NSCLC 的 一 线 用 药, 同 时 更 多 的 临 床 数 据 显 示 其 适 应 症 有 继 续 拓 展 的 可 能 由 以 上 分 析, 我 们 认 为 :1) 基 础 研 究 增 加 了 人 们 对 肿 瘤 及 免 疫 系 统 的 更 深 的 认 识 ;2) 基 于 免 疫 的 治 疗 方 法 将 深 刻 改 变 现 有 的 肿 瘤 治 疗 方 案 ;3) 肿 瘤 免 疫 治 疗 近 5 年 在 临 床 上 发 生 了 突 飞 猛 进 的 进 步 由 此, 我 们 看 好 未 来 在 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 提 前 布 局 的 企 业 国 外 :1) 研 发 型 企 业 如 JUNO Kite BLUE 等 ;2) 具 备 资 源 整 合 优 势 的 大 型 制 药 企 业 : 诺 华 BMS 辉 瑞 阿 斯 利 康 等 国 内 :1) 积 极 布 局 跨 入 肿 瘤 免 疫 治 疗 领 域 的 上 市 公 司 : 北 陆 药 业 ( 中 美 康 士 ) 姚 记 扑 克 ;2) 具 备 研 发 资 源 整 合 优 势 大 型 制 药 企 业 : 恒 瑞 双 鹭 药 业 等 图 表 22: 研 发 阶 段 和 已 上 市 NSCLC 治 疗 用 药 来 源 :IMS, 齐 鲁 证 券 研 究 所 他 山 之 石 : 把 握 最 新 方 向, 整 合 资 源 优 势 JUNO: 科 研 驱 动 型 CART 肿 瘤 免 疫 疗 法 龙 头 企 业 可 延 伸 的 技 术 平 台 优 势 :JUNO 拥 有 的 肿 瘤 免 疫 治 疗 技 术 (CARs 和 TCRs), 可 以 靶 向 性 的 针 对 细 胞 内 部 和 表 面 的 蛋 白, 因 此, 在 癌 症 治 疗

18 领 域 方 面 具 备 广 泛 性, 包 括 实 体 瘤 1) 血 液 性 肿 瘤 :2015 年 公 司 计 划 开 展 至 少 5 个 针 对 肿 瘤 多 靶 点 蛋 白 的 候 选 产 品 I 期 临 床 试 验, 目 前 已 经 有 2 个 开 始 患 者 的 招 募 工 作 ;2) 实 体 瘤 : 同 时, 基 于 公 司 自 身 的 技 术 优 势 和 已 有 的 临 床 研 究 经 验, 未 来 5 年, 公 司 和 其 合 作 者 计 划 开 展 多 项 针 对 实 体 瘤 的 临 床 试 验 工 作 3) 联 合 治 疗 : 公 司 发 布 公 告, 与 阿 斯 利 康 公 司 旗 下 的 Medimmune 公 司 达 成 合 作 协 议, 标 志 着 CAR-T 疗 法 和 PD-L1 疗 法 两 大 疗 法 有 望 开 启 联 合 应 用 的 历 史 研 发 流 程 优 化 + 灵 活 的 生 产 ( 计 划 ): 公 司 致 力 于 不 断 优 化 自 身 研 发 流 程, 最 大 化 自 身 现 有 和 未 来 的 产 品 管 线, 同 时 计 划 采 用 CMO+ 自 建 车 间 的 灵 活 模 式 开 展 后 续 生 产, 以 优 化 成 本 结 构 和 降 低 长 期 生 产 成 本 不 断 提 升 的 人 才 资 源 优 势 :1) 人 才 :JUNO 聚 集 了 全 球 肿 瘤 学 免 疫 学 CAR 和 TCR 细 胞 治 疗 方 面 的 拓 荒 人 才 2) 合 作 机 构 : 西 雅 图 市 的 弗 雷 德 - 哈 钦 森 癌 症 研 究 中 心 (Fred Hutchinson Cancer Research Center) 西 雅 图 儿 童 研 究 所 (Seattle Children s Research Institute) 和 纽 约 市 的 斯 隆 - 凯 特 灵 癌 症 研 究 中 心 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), 均 是 全 球 开 展 CART 疗 法 最 早 的 机 构, 在 该 领 域 占 有 绝 对 领 先 地 位 图 表 23:JUNO 治 疗 公 司 情 况 JUNO: 科 研 驱 动 型 CART 肿 瘤 免 疫 治 疗 龙 头 企 业 Ongoing Research: Cell Selection and Composition Cell Persistence Target Protein Selection Cell Signaling: bispecific CARs and fiarmoredflcars. 全 球 骨 髓 移 植 的 发 源 地 世 界 上 历 史 最 悠 久 规 模 最 大 的 私 立 癌 症 中 心, 在 美 国 新 闻 与 世 界 报 道 最 新 公 布 的 的 癌 症 专 科 评 选 中 排 名 全 美 第 一 Pipeline: JCAR015 JCAR017 JCAR014 Strategy: 1 Expedite clinical development, regulatory approval, and commercialization of our CD19 product candidates. 2 Invest in our platform to maximize the beneficial outcomes for cancer patients. 3 Use our process development and manufacturing capabilities as a competitive advantage. 4 Leverage our relationships with our founding institutions, scientific founders and other scientific advisors. JUNO 从 其 获 得 CD22:JCAR018 来 源 :JUNO2014 年 年 报 及 公 司 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所

19 图 表 24:Juno 发 展 路 径 成 立 时 间 :2013 年 8 月 成 立, 前 生 是 FC Therapeutics, Inc, 10 月 更 名 为 Juno Therapeutics 融 资 情 况 :8 月 份 又 获 得 1.34 亿 美 元 B 轮 融 资, 这 意 味 着 该 公 司 在 不 到 12 个 月 的 时 间 内 已 经 募 集 到 3 亿 美 元 上 市 :12 月 19 日 登 陆 纳 斯 达 克 上 市, 发 行 价 定 为 每 股 24 美 元, 首 日 上 涨 46% 当 前 市 值 为 41 亿 美 元 研 发 计 划 :2015 年 计 划 开 展 至 少 4 个 CART 候 选 产 品 的 I 期 临 床 和 1 个 TCR 技 术 I 期 临 床 的 1/4 阶 段 临 床 试 验, 而 且 不 仅 限 于 CD19 领 域 拓 展 : 实 体 瘤 靶 点 :CD22/ L2CAM /MUC-16 /ROR-1/WT 融 资 情 况 : 在 成 立 初 期 便 获 得 1.76 亿 美 元 的 A 轮 融 资 产 品 认 定 情 况 :JCAR015 在 11 月 18 日 获 得 罕 见 病 药 认 定 (Orphan Drug Designation), 11 月 24 日 获 得 美 国 FDA 的 突 破 性 药 物 认 定, 用 于 复 发 的 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 的 治 疗 美 国 市 场 : 依 靠 自 身 的 销 售 力 量 向 41 家 主 要 的 医 院 诊 所 的 综 合 性 癌 症 中 心 (NCI 指 定 的 ) 进 行 推 广 欧 洲 及 其 他 市 场 : 希 望 美 国 市 场 的 研 究 数 据 可 以 作 为 欧 洲 和 其 他 国 家 申 请 注 册 文 件 的 一 部 分, 开 始 在 这 些 区 域 的 销 售 来 源 : JUNO2014 年 年 报 及 公 司 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所 图 表 25:JUNO 产 品 管 线 药 品 名 称 适 应 症 研 发 阶 段 进 展 未 来 3 年 计 划 JCAR015 JCAR017 难 治 / 复 发 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 性 白 血 病 (ALL) 儿 科 难 治 / 复 发 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 成 人 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) I 期 临 床 I 期 临 床 I/II 期 临 床 JCAR014 B 细 胞 恶 性 肿 瘤 I/II 期 临 床 截 止 ,4,I 期 临 床 显 示 在 27 个 评 估 成 人 难 治 / 复 发 性 B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 患 者 中, 呈 现 89% 的 完 全 缓 解 率, 这 些 患 者 多 是 接 受 过 其 他 化 疗 和 ( 或 ) 抗 体 疗 法 但 出 现 复 发 的 情 况, 而 对 照 组 显 示 完 全 缓 解 了 不 足 10% 在 复 发 / 难 治 B 细 胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) 患 者 的 I 期 临 床 试 验 显 示, 随 访 9 个 月, 患 者 存 活 率 100%(6/6), 有 2 例 接 受 1 年 多 仍 然 存 货 JCAR015 获 得 FDAfi 罕 见 病 药 物 认 证 ,JCAR015 获 得 美 国 FDAfi 突 破 性 治 疗 认 证 截 止 ,I 期 临 床 和 部 分 I/II 期 临 床 数 据 显 示, 在 13 个 评 估 儿 童 ALL 患 者 中, 呈 现 85% 的 完 全 缓 解 率. 相 比 JUNO 其 他 CD19 候 选 产 品,JCAR017 显 示 更 高 的 细 胞 扩 增 和 细 胞 持 久 能 力 (68%, 伴 随 性 B 细 胞 发 育 不 全 可 持 续 长 达 30 个 月 ) JCAR017 在 22 例 经 骨 髓 移 植 治 疗 后 病 情 复 发 的 ALL 儿 科 患 者 治 疗 中, 显 示 91% 的 完 全 缓 解 率 截 止 , 在 ALL NHL CLL( 慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 ) 患 者 中,I 期 临 床 显 示,NHL 患 者 缓 解 率 60%(6/10);CLL 缓 解 率 100%(2/2),ALL 完 全 缓 解 率 100%(11/11), 同 时, 根 据 有 限 的 样 本 数 据 发 现,NHL 的 反 应 与 JCAR014 在 体 内 的 存 在 时 间 和 扩 增 有 一 定 的 相 关 性 2015 年 中 期 开 始 II 期 临 床 基 于 该 产 品 较 高 的 细 胞 扩 增 和 持 续 能 力,2015 年 计 划 开 展 针 对 成 人 B 细 胞 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) 的 I/II 期 临 床 试 验, 预 计 2016/2017 年 获 得 III 临 床 注 册 2015 年 增 加 治 疗 样 本 量 套 锁 在 各 种 治 疗 策 略 提 高 提 高 扩 鞥 和 持 续 存 在 能 力, 还 没 有 计 划 开 始 III 期 临 床 来 源 :JUNO 公 司 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所

20 Kite: 小 而 专 的 eact 领 先 企 业 图 表 26:Kite 公 司 发 展 历 程 公 司 重 磅 单 品 KTE-C19 单 品 有 望 可 破 10 亿 美 元 Kite 公 司 专 注 于 研 究 自 体 免 疫 细 胞 疗 法 (eact), 在 上 市 之 初, 公 司 只 有 19 名 员 工 公 司 除 了 与 NCI 合 作 的 TCR 疗 法 第 二 阶 段 临 床 试 验 和 CAR 疗 法 的 多 个 Ⅰ- Ⅱ 期 临 床 试 验 外, 公 司 还 在 进 行 重 磅 产 品 KTE-C19 的 Ⅰ-Ⅱ 期 临 床 试 验, 实 验 结 果 显 示 92%B 细 胞 恶 性 肿 瘤 患 者 产 生 应 答,:70% 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 患 者 产 生 应 答 如 果 后 续 试 验 结 果 理 想,Kite 将 向 FDA 申 请 生 物 制 剂 许 可 证, 加 速 批 准 KTE-C19 成 为 治 疗 DLBCL 的 第 三 种 疗 法,2017 年 可 能 获 批 上 市 KTE-C19, 单 品 销 售 可 破 10 亿 美 元 新 老 结 合, 促 进 CAR-T 免 疫 疗 法 成 为 一 种 强 效 的 肿 瘤 治 疗 方 式 2015 年 1 月 5 日, 安 进 与 Kite Pharma 宣 布, 他 们 将 联 合 开 发 和 商 业 化 下 一 代 CAR-T 细 胞 免 疫 疗 法 他 们 将 利 用 安 进 的 大 量 癌 症 靶 点 以 及 Kite Pharma 的 eact 平 台 研 发 能 力 以 及 专 业 知 识 进 行 合 作 这 项 合 作 有 望 为 他 们 带 来 超 过 十 多 亿 美 元 的 收 益 以 收 购 T-Cell Factory 为 契 机, 将 能 够 扩 大 其 欧 洲 市 场 的 影 响 力 和 市 场 份 额 2015 年 3 月, 公 司 表 示 将 以 2100 万 美 元 的 价 格 收 购 了 荷 兰 的 小 型 生 物 医 药 公 司 T-Cell Factory, 作 为 其 打 入 欧 洲 市 场 的 第 一 颗 钉 子 T-Cell Factory 的 技 术 能 够 与 Kite 公 司 的 现 有 免 疫 疗 法 进 行 互 补 并 且 公 司 将 获 得 T-Cell Factory 目 前 业 已 与 荷 兰 肿 瘤 研 究 中 心 和 其 他 欧 洲 研 究 机 构 签 订 的 一 系 列 授 权 协 议 以 此 为 契 机,Kite 公 司 将 能 够 扩 大 其 在 美 国 海 外 市 场 尤 其 是 欧 洲 市 场 的 影 响 力 和 市 场 份 额 上 市 情 况 :2014 年 6 月 20 日, 纳 斯 达 克 上 市, 发 行 价 17 美 元, 首 日 上 涨 70%, 募 集 资 金 1.28 亿 美 元 临 床 实 验 :KTE-C19 临 床 实 验 92%B 细 胞 恶 性 肿 瘤 患 者 产 生 应 答 ( 一 / 二 期 ); 70% 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 患 者 产 生 应 答 ( 一 期 ); 治 疗 难 治 性 侵 袭 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 临 床 一 / 二 期 试 验 申 请 成 立 时 间 :6 月 1 日 研 发 合 作 :1 月 5 日, 宣 布 与 安 进 联 合 开 发 和 商 业 化 下 一 代 CAR-T 细 胞 免 疫 疗 法 1 月 7 日,NIH 授 予 研 发 基 于 TCR 技 术 治 疗 HPV 相 关 癌 症 的 独 占 许 可 证 研 发 计 划 : 探 究 KTE-C19 作 为 对 DLBCL 的 二 线 疗 法 ; 以 及 分 别 对 于 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 复 发 性 / 难 治 愈 性 急 慢 性 白 血 病 研 发 合 作 : 公 司 进 入 CRADA 合 作 研 究 和 开 发 协 议 框 架, 此 协 议 会 为 公 司 提 供 获 得 CRADA 关 于 自 体 外 周 血 T 细 胞 肿 瘤 特 异 化 TCR 和 CAR 嵌 合 技 术 ;NCI 会 在 研 究 中 提 供 技 术 人 员 以 及 支 持 研 发 合 作 :NIH 将 授 权 Kite 公 司 使 用 其 NY- ESO-1 抗 原 靶 点 开 发 类 似 的 T 细 胞 受 体 类 抗 癌 药 物 根 据 Kite 公 司 公 布 的 消 息, 国 家 癌 症 研 究 中 心 正 在 进 行 这 一 候 选 药 物 的 临 床 二 期 研 究 收 购 事 项 :Kite 医 药 公 司 表 示 将 以 2100 万 美 元 的 价 格 收 购 了 荷 兰 的 小 型 生 物 医 药 公 司 T-Cell Factory, 作 为 其 打 入 欧 洲 市 场 的 第 一 颗 钉 子 来 源 : Kite 公 司 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所

21 图 表 27:Kite Pharma 产 品 管 线 来 源 :Kite 公 司 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所 诺 华 : 资 源 整 合 型 典 范 企 业 通 过 合 作 整 合 研 发 资 源, 打 造 产 品 有 望 获 得 百 亿 美 元 市 场 2012 年 8 月, 公 司 宣 布 与 美 国 宾 夕 法 尼 亚 大 学 达 成 独 家 全 球 性 合 作, 研 究 开 发 并 商 业 化 靶 向 性 嵌 合 抗 原 受 体 (chimeric antigen receptor,car) 免 疫 疗 法, 用 于 癌 症 的 治 疗 此 外, 此 次 合 作 将 在 宾 夕 法 尼 亚 大 学 成 立 一 个 新 的 研 发 机 构, 名 为 高 级 细 胞 治 疗 中 心 (Center for Advanced Cellular Therapies ) 作 为 交 易 的 一 部 分, 诺 华 从 宾 夕 法 尼 亚 大 学 获 得 了 CART-19 的 独 家 权 利, 这 是 一 种 研 究 性 CAR 疗 法, 目 前 正 在 该 校 的 一 个 试 点 临 床 试 验 中 进 行 研 究 CTL-019 于 2014 年 7 月 获 得 FDA 突 破 性 治 疗 药 物 资 格, 公 司 希 望 于 2016 年 向 FDA 提 交 这 款 药 物 的 上 市 申 请 近 日, 诺 华 进 一 步 加 大 CAR-T 领 域 投 资, 与 英 国 牛 津 生 物 医 药 (OxfordBioMedica) 签 署 一 笔 9000 万 美 元 的 合 作 协 议, 进 一 步 扩 大 双 方 在 CAR-T 领 域 的 合 作 根 据 相 关 预 测, 这 款 药 物 如 果 获 得 批 准, 其 年 销 售 峰 值 有 望 达 到 100 亿 美 元

22 图 表 28: 资 源 整 合 型 企 业 诺 华 情 况 Pipeline: CTL019: 治 疗 复 发 / 难 治 成 人 和 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 突 破 性 药 物 (FDA,2014.7) Center for Advanced Cellular Therapeutics,CACT 全 球 首 个 综 合 性 CART 研 究 中 心 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 CTL019 对 于 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 的 临 床 效 果 超 出 预 料 在 接 受 诺 华 试 验 性 嵌 合 抗 原 受 体 (CAR) 药 物 CTL019 治 疗 的 复 发 / 难 治 性 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 儿 科 及 成 年 患 者 中, 有 90% 的 人 经 历 了 完 全 缓 解 所 有 接 受 CTL019 治 疗 的 患 者 作 为 对 治 疗 的 反 应, 均 产 生 了 细 胞 因 子 释 放 综 合 征, 有 8 位 患 者 的 细 胞 因 子 释 放 综 合 征 属 于 严 重 这 种 严 重 综 合 征 与 输 液 前 较 高 的 疾 病 负 担 有 关, 它 可 以 通 过 罗 氏 的 托 珠 单 抗 得 到 有 效 治 疗 竞 品 分 析 : 仅 管 目 前 病 人 样 本 量 较 小, 相 较 于 竞 品 药 物, 从 I 期 临 床 病 人 的 客 观 缓 解 率 来 看,CTL-019 的 治 疗 数 据 已 经 明 显 好 于 已 经 上 市 的 格 列 卫 和 扑 瑞 赛, 同 样 也 略 微 好 于 安 进 的 blinatumomab(cd19/cd3 双 特 异 性 抗 体 ) 但 是 基 于 格 列 卫 和 扑 瑞 赛 的 口 服 以 及 blinatumomab 的 注 射 便 利 性,CTL-019 真 实 投 入 市 场 可 能 有 一 定 的 销 售 压 力 图 表 29:ALL 治 疗 领 域,CTL019 数 据 vs 竞 品 药 物 药 品 名 称 公 司 进 度 适 应 病 症 剂 量 N ORR CR 格 列 卫 ( 伊 马 替 尼 胶 囊 ) 诺 华 进 入 市 场 难 治 / 复 发 Ph+ 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 600mg/ 天 43 31% 19% 扑 瑞 赛 ( 达 沙 替 尼 ) 施 贵 宝 进 入 市 场 难 治 / 复 发 Ph+ 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 140mg/ 天 或 70mg*2/ 天 40 38% 33% Blinatumomab 安 进 II 期 难 治 / 复 发 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 % 42% CTL019 诺 华 II 期 难 治 / 复 发 性 小 儿 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 % 86% 来 源 : ASH 2013, 公 司 数 据, 齐 鲁 证 券 研 究 所

23 国 内 的 机 会 在 哪 里? 关 注 战 略 布 局 资 源 优 势 企 业 短 期 看 渠 道 资 源 优 势 长 期 看 研 发 储 备 国 内 肿 瘤 免 疫 治 疗 整 体 处 于 研 发 初 期 阶 段, 在 研 发 和 渠 道 储 备 方 面 有 待 进 一 步 深 化 我 们 梳 理 了 国 内 从 事 免 疫 检 验 点 单 抗 和 过 继 细 胞 治 疗 领 域 的 相 关 公 司 情 况 发 现, 国 内 在 免 疫 检 验 点 单 抗 方 面 目 前 还 没 有 上 市 品 种, 较 靠 前 的 上 海 君 实 的 PD-1 单 抗 开 始 申 请 临 床 试 验 ; 而 过 继 细 胞 治 疗 方 面, 国 内 的 技 术 和 国 外 的 前 沿 技 术 具 备 一 定 的 差 距, 国 内 技 术 储 备 多 数 还 停 留 在 非 特 异 性 免 疫 技 术, 而 国 外 火 热 的 特 异 性 免 疫 技 术, 在 国 内 还 比 较 初 期 图 表 30: 国 内 企 业 在 免 疫 检 验 点 单 抗 和 过 继 细 胞 治 疗 方 面 的 布 局 情 况 分 类 公 司 名 称 在 研 产 品 临 床 试 验 申 请 时 间 研 发 平 台 研 发 管 线 免 疫 检 验 点 单 抗 君 实 生 物 重 组 人 源 化 抗 PD-1 单 克 隆 抗 体 注 射 液 中 美 华 世 通 抗 人 PD1 单 抗 抑 制 剂 的 临 床 前 及 临 床 研 究 临 床 前 化 学 工 艺 过 程 研 发 质 量 控 制 研 发 制 剂 研 发 CMC 服 务 中 山 康 方 用 于 肿 瘤 治 疗 的 抗 CTLA4/PD1 双 功 能 人 源 化 临 床 前 抗 体 四 川 大 学 抗 PD-1 新 型 抗 体 治 疗 肿 瘤 的 临 床 前 研 究 临 床 前 复 旦 大 学 PD1/c-MET 临 床 前 百 济 神 州 PD1 PDL-1 临 床 前 新 型 转 化 医 学 平 台 有 十 余 个 新 型 靶 向 及 免 疫 抗 肿 瘤 新 药 处 于 不 同 研 发 阶 段 过 继 细 胞 治 疗 北 陆 药 业 产 品 包 括 CIK DC 瘤 苗 DC-CIK CTL 细 胞, 技 术 储 备 包 括 NK 细 胞 TIL 细 胞 多 靶 点 CTL 细 胞 微 移 植 51% 控 股 子 公 司 中 美 康 士 CAR-T PD1 抗 体 等 拥 有 免 疫 细 胞 药 物 载 体 基 础 和 临 床 研 究 平 台, 免 疫 细 胞 双 鹭 药 业 治 疗 技 术 已 获 得 专 利, 累 计 为 1.6 万 人 次 提 供 治 疗, 为 辽 子 公 司 迈 迪 生 物 宁 免 疫 细 胞 生 物 治 疗 重 点 实 验 室 中 珠 控 股 潜 江 制 药 与 之 合 作 开 发 蛋 氨 酸 脑 啡 肽 (MENK) 专 利 的 新 抗 TNIi biotech 癌 药 物, 目 前 已 进 入 FDAIII 期 与 天 津 的 部 分 医 疗 机 构 合 作, 进 行 免 疫 细 胞 的 尝 试 性 治 疗 ; 已 受 理 的 两 项 专 利 为 CIK 细 胞 的 制 备 方 法 和 来 源 于 中 源 协 和 围 产 期 胎 盘 血 高 杀 伤 K563 细 胞 的 CD3+CD56+ 细 胞 的 制 备 方 法 ; 专 利 技 术 树 突 状 细 胞 疫 苗 的 制 备 方 法 对 激 活 CD4+ 细 胞 和 CD8+ 细 胞 抗 肿 瘤 细 胞 的 能 力 较 现 有 方 法 至 少 提 高 万 倍 以 上 拥 有 高 亲 和 性 T 细 胞 受 体 (TCR) 介 导 的 抗 肿 瘤 过 继 免 香 雪 制 药 疫 创 新 科 研 团 队, 主 要 针 对 以 肺 癌 肝 癌 和 黑 色 素 瘤 为 主 的 恶 性 实 体 瘤, 目 前 处 于 临 床 治 疗 的 准 备 阶 段 和 佳 股 份 DC-CIK 细 胞 治 疗 康 恩 贝 公 司 持 有 合 资 公 司 70% 股 权,α 胎 蛋 白 (AFP) 用 于 肝 癌 美 国 KITE 公 司 的 治 疗 性 疫 苗 药 物 目 前 正 在 美 国 进 行 Ⅰ 期 临 床 试 验 主 要 思 路 是 采 用 化 疗 去 除 部 分 免 疫 抑 制 因 素, 利 用 抗 原 海 欣 股 份 致 敏 的 树 突 状 细 胞 激 发 肿 瘤 特 异 性 免 疫,2013 年 6 月 开 上 海 第 二 军 医 大 学 始 Ⅲ 期 临 床 提 供 免 疫 细 胞 采 集 分 离 存 储 的 服 务 ; 通 过 技 术 合 作 开 能 环 保 子 公 司 上 海 原 能 细 胞 科 技 有 投 资 等 方 式 与 国 内 外 机 构 和 专 家 开 展 免 疫 细 胞 治 疗 技 限 公 司 术 的 研 究 与 产 品 开 发 冠 昊 生 物 台 湾 鑫 品 生 医 合 作 开 展 免 疫 细 胞 存 储 与 培 养 业 务 姚 记 扑 克 成 立 上 海 细 胞 治 疗 工 程 技 术 研 究 中 心 有 限 公 司, 主 要 股 东 吴 孟 超 医 学 科 技 基 金 会 白 泽 生 物 科 技 有 限 公 司, 公 司 以 癌 症 的 细 胞 免 疫 治 疗 癌 症 的 基 因 检 测 细 胞 保 存 及 医 疗 大 数 据 四 大 业 务 为 主 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 综 合 估 值 水 平, 按 照 5 星 最 优,0 星 最 差, 我 们 对 上 述 中 的 上 市 公 司 的 评 价 如 下 表 所 示 :

24 图 表 31: 主 要 企 业 技 术 渠 道 的 评 价 公 司 技 术 医 院 ( 客 户 ) 资 源 北 陆 药 业 ( 中 美 康 士 51%) 双 鹭 药 业 ( 辽 宁 迈 迪 51%) 姚 记 扑 克 ( 上 海 细 胞 治 疗 工 程 技 术 研 究 所 22%) 香 雪 制 药 主 要 产 品 :CIK DC 瘤 苗 DC-CIK CTL 细 胞 ;Car-T PD1 抗 体 仍 处 于 技 术 研 发 储 备 阶 段 成 功 开 发 出 :CIK 细 胞 技 术 GM-CSF 瘤 苗 技 术 DC 细 胞 技 术 RAK 细 胞 技 术 NK 细 胞 技 术 TIL 细 胞 技 术 CTL 细 胞 技 术 MIK 细 胞 技 术 ; 没 有 检 索 到 CART 和 PD1 相 关 的 研 究 技 术 积 累 目 前 采 用 DC 及 DC-CTL TIL 进 行 临 床 治 疗 ; 团 队 有 双 信 号 独 立 CAR 修 饰 的 T 细 胞 治 疗 技 术 研 发 及 阻 断 负 调 节 信 号 ( 如 CTLA4 PD1 TIM3 LAG3) 的 研 发 经 验 与 解 放 军 第 458 医 院 合 作 建 立 特 异 性 T 细 胞 治 疗 新 技 术 临 床 研 究 中 心 ; 公 司 的 高 亲 和 性 T 细 胞 受 体 (TCR) 介 导 的 抗 肿 瘤 过 继 免 疫 创 治 疗 目 前 处 于 临 床 应 用 的 研 究 开 发 阶 段 70 家 三 甲 医 院 ( 肿 瘤 ) 先 后 与 多 家 国 内 三 甲 以 上 医 院 合 作 开 展 肿 瘤 生 物 治 疗 技 术 服 务 的 咨 询 服 务, 同 时 有 多 家 医 疗 机 构 及 医 学 院 校 正 与 本 公 司 商 洽 开 展 细 胞 治 疗 以 及 合 作 建 立 细 胞 生 物 治 疗 临 床 研 究 4 家 开 展 医 院 (2 家 三 级,1 家 三 级 标 准 ) 吴 孟 超 肿 瘤 医 学 中 心 ( 上 海 宁 波 中 心 ) 预 计 后 续 会 按 照 医 疗 技 术 对 该 项 目 进 行 临 床 申 报, 其 审 批 进 度 有 望 大 大 快 于 一 般 创 新 药, 如 果 临 床 进 展 顺 利 则 可 能 在 未 来 2-3 年 后 作 为 医 疗 技 术 与 多 家 医 院 合 作 银 河 投 资 得 康 生 物 ( 60%) 南 京 生 物 ( 90%) 核 心 技 术 :DC CTL DC-CIK CIK NK; 未 来 三 年 计 划 创 建 CAR- T 技 术 平 台 和 CTC 及 ctrna 检 测 技 术 平 台 南 京 生 物 成 功 研 发 出 的 PD-1 小 鼠 是 世 界 上 第 一 个 能 用 于 PDCD 抗 体 类 药 物 筛 选 的 转 基 因 动 物 模 型, 在 此 基 础 上, 南 京 生 物 的 CTLA-4 小 鼠 也 已 经 开 发 成 功, 即 将 进 入 量 产, 其 它 十 几 个 免 疫 checkpoint 的 靶 点 改 造 正 在 全 面 进 行 已 向 多 家 肿 瘤 专 科 医 院 和 大 型 综 合 型 医 院 以 及 院 校 ( 目 前 主 要 分 布 在 江 苏 省 ) 提 供 上 述 技 术 转 让 与 技 术 服 务 业 务 ; 截 至 2014 年 底 标 的 公 司 客 户 共 有 14 家, 2015 年 争 取 增 5-6 个 新 客 户,2016 年 与 2017 年 再 争 取 各 新 增 客 户 个, 形 成 覆 盖 全 国 的 客 户 网 络 目 前 市 场 上 尚 无 类 似 产 品, 或 提 供 类 似 技 术 服 务 的 公 司 目 前 已 有 数 家 国 际 知 名 药 企 向 南 京 生 物 提 出 预 订 服 务 来 源 : 各 公 司 公 告 及 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所

25 图 表 32: 主 要 企 业 领 域 技 术 渠 道 以 及 市 场 预 期 的 评 价 公 司 所 涉 领 域 技 术 积 累 渠 道 资 源 市 场 预 期 EPS PE 2015E 2016E 2015E 2016E 北 陆 药 业 主 要 包 括 CIK DC 瘤 苗 DC-CIK CTL 细 胞, 技 术 储 备 包 括 NK 细 胞 TIL 细 胞 多 靶 点 CTL 细 胞 微 移 植 Car-T 免 疫 细 胞 分 泌 PD1 抗 体 等 上 海 北 京 深 圳 4 个 研 发 中 心 和 1 个 细 胞 制 备 工 艺 优 化 研 发 中 心 实 验 室, 拥 有 多 项 国 际 ( 领 ) 先 进 自 主 产 权 肿 瘤 免 疫 治 疗 技 术, 在 全 国 建 成 和 管 理 20 多 个 免 疫 细 胞 制 备 实 验 室 平 台 70 家 三 甲 医 院 ( 肿 瘤 ) 加 大 对 精 准 医 疗 领 域 投 入, 外 延 式 拓 展 可 以 期 待 姚 记 扑 克 香 雪 制 药 百 济 神 州 双 鹭 药 业 LARs 技 术 gmal 技 术 LEDc 技 术 dscar 技 术 CCR 技 术 SCC 技 术 基 于 基 因 检 测 的 个 体 化 免 疫 细 胞 治 疗 等 特 异 性 T 细 胞 治 疗 高 亲 和 性 T 细 胞 受 体 (TCR) 介 导 的 抗 肿 瘤 过 继 免 疫 目 前 有 三 个 小 分 子 药 物 进 行 临 床 开 发 ; 另 外, 公 司 也 正 在 研 发 高 活 性 的 PD-1 单 克 隆 抗 体 自 体 CIK 细 胞 治 疗 技 术 DC 瘤 苗 治 疗 技 术 DC-CIK 细 胞 治 疗 TIL 细 胞 治 疗 CTL 免 疫 细 胞 治 疗 NK 免 疫 细 胞 治 疗 CAR- T 细 胞 治 疗 候 选 抗 原 标 表 位 的 预 测 筛 选 TCR 组 学 PIK-T 治 疗 hicar-t PNA-T 与 中 国 人 民 解 放 军 第 458 医 院 共 同 合 作 美 国 肿 瘤 免 疫 治 疗 专 家 Cassian Yee 教 授 和 国 家 千 人 计 划 特 聘 专 家 李 懿 博 士 牵 头 十 余 个 新 型 靶 向 及 免 疫 抗 肿 瘤 新 药 处 于 不 同 研 发 阶 段 ; 其 中 包 括 将 在 2015 年 可 以 进 入 临 床 试 验 的 强 效 和 潜 在 最 好 的 PD-1 单 克 隆 抗 体 药 物 BGB-108 分 子 基 因 组 学 研 究 开 发 平 台 ; 免 疫 细 胞 药 物 载 体 基 础 和 临 床 研 究 平 台 4 家 开 展 医 院 (2 家 三 级,1 家 三 级 标 准 ) 吴 孟 超 肿 瘤 医 学 中 心 ( 上 海 宁 波 中 心 ) 云 医 院 公 司 预 期 2-3 年 申 报 临 床 应 用 资 质, 申 报 成 功 后 将 以 第 458 医 院 为 平 台 推 广 短 短 两 年 之 内, 分 别 与 BI 默 克 达 成 不 同 形 式 的 合 作, 国 际 市 场 的 营 销 渠 道 战 略 先 后 与 多 家 国 内 三 甲 以 上 医 院 合 作 开 展 肿 瘤 生 物 治 疗 技 术 服 务 的 咨 询 服 务, 同 时 有 多 家 医 疗 机 构 及 医 学 院 校 正 与 本 公 司 商 洽 开 展 细 胞 治 疗 以 及 合 作 建 立 细 胞 生 物 治 疗 临 床 研 究 短 期 对 业 绩 不 产 生 贡 献 基 因 治 疗 细 胞 治 疗 领 域 处 于 国 内 领 先 地 位, 有 望 进 一 步 提 升 公 司 估 值 ; 项 目 将 逐 渐 产 生 经 济 效 益 投 资 机 构 包 括 了 高 领 资 本 等 众 多 医 疗 健 康 产 业 知 名 投 资 机 构, 有 利 于 公 司 快 速 融 资 和 临 床 项 目 的 快 速 推 动 ; 积 极 筹 划 纳 斯 达 克 上 市 工 作 辽 宁 迈 迪 业 绩 表 现 突 出, 治 疗 手 段 和 肿 瘤 治 疗 医 院 相 结 合 的 商 业 模 式 具 有 复 制 性, 后 续 成 长 可 期 上 海 柯 莱 逊 CLS 多 细 胞 免 疫 治 疗 组 合 ( 现 包 括 DC 细 胞 CIK 细 胞 CD3AK 细 胞 γδt 细 胞 NIK 细 胞 专 利 : 一 种 淋 巴 细 胞 培 养 基 及 使 用 方 法 一 种 用 于 扩 增 CIK 的 方 法 以 及 一 种 CIK 细 胞 制 剂 与 医 院 合 作 成 立 30 余 家 生 物 治 疗 中 心, 兴 建 国 家 GMP 标 准 实 验 室 国 内 外 众 多 学 术 科 研 机 构 合 作 交 流 + 兴 建 国 家 GMP 标 准 实 验 室 柯 莱 逊 核 心 技 术 的 行 业 领 先 地 位 稳 固 恒 瑞 医 药 小 分 子 靶 向 药, 大 分 子 单 抗 平 台,ADC 平 台 国 内 乃 至 国 际 的 领 先 的 ADC 平 台, 首 个 ADC 产 品 SHR-A1201 ( 原 研 为 罗 氏 的 重 磅 产 品 Kadcyla), 获 得 重 大 新 药 创 制 科 技 重 大 专 项, 并 取 得 优 先 审 评 资 格 国 内 医 院 渠 道 控 制 力 强 ; 海 外 市 场 通 过 与 跨 国 企 业 合 作 或 外 延 并 购 进 入 主 流 市 场 预 计 今 年 将 快 速 申 报 PD-1 PD-L1 BiTE 等 多 个 免 疫 疗 法 药 物 国 内 国 外 临 床, 持 续 推 进 构 成 股 价 持 续 表 现 的 催 化 剂 来 源 : 各 公 司 公 告 及 官 网, 盈 利 预 测 取 wind 一 致 预 期 齐 鲁 证 券 研 究 所 在 这 种 情 况 下, 我 们 认 为 渠 道 资 源 的 搭 建 和 研 发 储 备 是 两 个 重 要 的 看 点, 在 普 遍 技 术 同 质 化 的 情 况 下, 渠 道 优 势 显 得 更 为 重 要 ; 大 型 上 市 制 药 企 业 具 备 较 强 的 资 源 整 合 能 力, 不 排 除 通 过 并 购 研 发 型 公 司 进 入 该 领 域 的

26 可 能 我 们 看 好 :1) 具 备 医 院 渠 道 趋 势 的 企 业, 如 上 海 柯 莱 逊 中 美 康 士 ( 北 陆 药 业 ),2) 具 备 研 发 优 势 资 源 整 合 能 力 型 制 药 企 业, 如 姚 记 扑 克 银 河 投 资 香 雪 制 药 上 海 凯 宝 恒 瑞 医 药 双 鹭 药 业 等 3) 研 发 型 企 业 : 百 济 神 州 ( 待 上 市 ) 重 点 公 司 介 绍 : 百 济 神 州 北 陆 药 业 姚 记 扑 克 香 雪 制 药 百 济 神 州 : 国 内 肿 瘤 创 新 药 物 研 究 型 企 业 龙 头 肿 瘤 创 新 药 物 研 发 型 企 业 : 百 济 神 州 是 一 家 肿 瘤 创 新 药 物 研 发 公 司, 在 研 产 品 专 注 于 靶 向 和 肿 瘤 免 疫 治 疗 药 物 公 司 通 过 一 个 新 型 的 转 化 医 学 平 台, 整 合 其 特 有 的 临 床 活 检 样 本 和 强 大 的 肿 瘤 生 物 学 研 发 能 力 公 司 目 前 有 超 过 170 名 科 学 家 和 员 工 公 司 的 研 发 产 品 线 包 括 新 型 小 分 子 口 服 药 物 和 单 克 隆 抗 体 药 物, 这 些 在 研 药 物 将 可 以 为 肿 瘤 患 者 提 供 联 合 治 疗 方 案 技 术 优 势 突 出 : 百 济 神 州 在 进 行 临 床 一 期 试 验 的 三 个 小 分 子 抑 制 剂 包 括 : BGB-3111 是 一 个 口 服 高 选 择 性 和 强 效 的 BTK 抑 制 剂 ;BGB-283 是 第 二 代 的 BRAF 抑 制 剂 ;BGB-290 是 PARP 抑 制 剂 百 济 神 州 同 时 还 在 进 一 步 在 临 床 前 开 发 其 它 药 物, 其 中 包 括 将 在 2015 年 可 以 进 入 临 床 试 验 的 强 效 和 潜 在 最 好 的 PD-1 单 克 隆 抗 体 药 物 BGB-108 技 术 和 投 资 的 结 合 : 百 济 神 州 的 投 资 机 构 包 括 了 高 领 资 本 中 信 产 业 基 金 福 大 基 金 T Rowe Price & Associates 岩 泉 资 本 管 理 公 司 和 Boxer Capital of Tavistock Life Sciences 等 众 多 医 疗 健 康 产 业 知 名 投 资 机 构, 有 利 于 公 司 快 速 融 资 和 临 床 项 目 的 快 速 推 动 目 前 公 司 正 在 积 极 筹 划 纳 斯 达 克 上 市 工 作, 建 议 积 极 关 注 图 表 33: 百 济 神 州 管 理 研 发 团 队 图 表 34: 百 济 神 州 研 发 管 线 来 源 : 百 济 神 州 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所 来 源 : 百 济 神 州 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所

27 图 表 35: 年 百 济 神 州 融 资 情 况 时 间 融 资 情 况 内 容 完 成 新 一 轮 6 亿 元 融 资, 包 括 PD-1 抗 体 (BGB-108) 在 内 的 4 个 在 研 肿 瘤 治 疗 药 物 在 2015 年 进 入 临 床 试 验 阶 段 继 续 发 展 其 肿 瘤 研 发 的 产 品 线 扩 大 其 全 球 临 床 开 发 团 队 和 能 力 以 及 加 强 CMC 和 药 物 制 剂 生 产 能 力 完 成 融 资 人 民 币 4.5 亿 元 将 支 持 抗 癌 药 物 的 研 发, 预 期 2015 年 底 前 5 个 候 选 药 物 进 入 临 床 与 德 国 默 克 公 司 旗 下 的 生 物 制 药 分 支 默 克 雪 兰 诺 合 作 的 BGB-290 一 种 新 型 聚 收 到 BGB-290 项 目 的 900 万 美 元 里 程 碑 腺 苷 酸 二 磷 酸 核 糖 转 移 酶 (PARP) 抑 制 剂 项 目 目 前 在 临 床 I 期 实 验 中 获 得 了 成 果 收 入 的 里 程 碑 式 的 新 进 展 这 一 里 程 碑 成 果 使 得 百 济 神 州 获 得 默 克 公 司 支 付 的 900 万 美 元 收 益 勃 林 格 殷 格 翰 生 物 制 药 助 推 百 济 神 州 双 方 就 生 物 制 药 供 应 和 生 产 达 成 战 略 合 作 收 到 BGB-283 项 目 的 500 万 美 元 里 程 碑 成 果 收 入 来 源 : 百 济 神 州 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所 与 德 国 默 克 公 司 旗 下 的 生 物 制 药 分 支 默 克 雪 兰 诺 合 作 的 BGB 283 一 种 第 二 代 B-RAF 抑 制 剂 候 选 药 物 项 目 目 前 在 临 床 一 期 实 验 中 获 得 了 的 里 程 碑 式 的 新 进 展 这 一 里 程 碑 成 果 使 得 百 济 神 州 获 得 默 克 公 司 支 付 的 500 万 美 元 收 益 北 陆 药 业 : 新 技 术 新 领 域 的 积 极 布 局 者 中 美 康 士 ( 北 陆 药 业 ) 是 国 内 最 早 开 展 免 疫 细 胞 治 疗 的 两 家 公 司 之 一 渠 道 拓 展 迅 速 : 业 务 扩 张 迅 速, 合 作 医 院 由 2014 年 10 月 收 购 初 期 的 40 家 发 展 到 目 前 70 家 以 上, 市 场 份 额 和 影 响 力 持 续 扩 大 2) 未 来 研 发 有 望 持 续 推 进 : 中 美 康 士 研 发 总 监 杨 世 成 教 授 曾 师 从 于 肿 瘤 免 疫 细 胞 治 疗 鼻 祖 Rosenberg 博 士, 是 肿 瘤 免 疫 治 疗 最 前 沿 领 域 CAR-T 及 TIL 的 开 拓 者 之 一 中 美 康 士 在 CAR-T EBV-CTL, 免 疫 检 查 点 单 抗 PD-1 等 前 沿 肿 瘤 细 胞 免 疫 技 术 拥 有 丰 富 储 备 3) 新 领 域 拓 展 :2014 年 11 月, 中 美 康 士 收 购 了 拥 有 白 血 病 治 疗 领 域 突 破 性 进 展 微 移 植 技 术 的 北 京 纽 赛 尔, 继 续 加 码 肿 瘤 细 胞 免 疫 治 疗 收 购 时 承 诺 年 净 利 润 不 低 于 万 元 图 表 36: 中 美 康 士 财 务 预 测 图 表 37: 北 陆 药 业 收 入 和 利 润 预 测 ( 百 万 元 ) 中 美 康 士 业 绩 预 测 2014 年 纳 入 并 表 的 情 况 (51% 控 股 ) ( 百 万 元 ) 2015Q1 2015E 2016E 2017E 收 入 ( 百 万 元 ) 成 本 毛 利 毛 利 率 89.3% 89% 89% 89% 89% 三 项 费 用 其 中 研 发 费 用 万 元 三 项 费 用 率 22.8% 52% 23% 23% 23% 归 属 上 市 公 司 的 净 利 润 净 利 润 净 利 率 54.5% 25% 54% 54% 54% 所 得 税 12.0% 12.0% 12.0% 12.0% 12.0% 来 源 : 北 陆 药 业 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所 45.00% 40.00% 35.00% 30.00% 25.00% 20.00% 15.00% 10.00% 5.00% 0.00% E 2016E 2017E 营 业 总 收 入 归 属 于 母 公 司 的 净 利 润 净 利 润 增 长 率 来 源 : 北 陆 药 业 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所 营 业 总 收 入 增 长 率 1, 我 们 预 计 公 司 年 的 销 售 收 入 分 别 为 和 亿 元, 同 比 增 长 分 别 为 37%\31.5%\29%, 归 属 上 市 公 司 净 利 润 分 别 为 1.29\1.77\2.27 亿 元, 同 比 增 长 48% 37.4% 28.6%, 对 应 EPS 和 0.69 元, 建 议 积 极 关 注 我 们 对 国 内 过 继 细 胞 治 疗 领 先 企 业 分 析 上 海 柯 莱 逊 中 美 康 士 ( 北 陆 药

28 业 ) 进 行 了 如 下 的 详 细 对 比 : 图 表 38: 国 内 过 继 细 胞 治 疗 领 先 企 业 分 析 中 美 康 士 上 海 柯 莱 逊 行 业 地 位 国 内 最 早 发 起 肿 瘤 生 物 免 疫 治 疗 技 术 产 业 化 的 国 家 级 高 新 技 术 企 业 之 一 成 立 时 间 上 海 北 京 深 圳 3 个 研 发 中 心 和 1 个 细 胞 制 备 工 艺 优 化 研 发 中 心 实 验 室, 拥 有 多 项 国 际 ( 领 ) 先 进 的 自 主 知 识 产 权 肿 瘤 吗 免 疫 治 疗 治 研 发 实 力 疗 技 术 针 对 疾 病 : 实 体 瘤 血 液 病 淋 巴 瘤 等 技 术 平 台 :CLS 多 细 胞 免 疫 治 疗 组 合 ( 现 包 括 DC 细 胞 CIK 细 胞 在 全 国 建 成 和 管 理 20 多 个 免 疫 细 胞 制 备 实 验 室 平 台 CD3AK 细 胞 γδt 细 胞 NK 细 胞 ) 1 微 移 植 技 术 平 台 专 利 : 一 种 淋 巴 细 胞 培 养 基 及 使 用 方 法 一 种 用 于 扩 增 CIK 的 方 法 2 AAV 腺 相 关 病 毒 基 因 修 饰 平 台 及 一 种 CIK 细 胞 制 剂 3 LENTIVIRUS 慢 病 毒 基 因 修 饰 平 台 研 发 成 功 快 速 DC 细 胞 成 熟 法 DC 以 及 gamma-delta T 细 胞 技 术 实 4 mrna 转 导 的 基 因 修 饰 平 台 现 无 血 清 培 养 大 幅 度 降 低 细 胞 培 养 成 本 并 进 行 推 广 5 DC 细 胞 快 速 活 化 技 术 fiCIK 细 胞 高 倍 增 殖 技 术 研 发 成 功 6 针 对 肿 瘤 干 细 胞 的 多 靶 点 CTL 活 化 技 术 7 超 级 NK 细 胞 技 术 个 肿 瘤 突 变 位 点 全 景 基 因 检 验 平 台 商 业 模 式 与 合 作 单 位 共 同 建 设 生 物 细 胞 GMP 实 验 室, 投 入 CIK 细 胞 负 载 抗 原 DC 细 胞 等 生 物 细 胞 治 疗 技 术, 共 同 开 展 基 础 科 研 临 床 科 研 和 临 床 应 用 销 售 模 式 自 营 ( 医 药 代 表 ) 分 线 销 售 ( 血 液 病 肿 瘤 免 疫 治 疗 )? 客 户 家 数 70 家 三 甲 医 院 ( 肿 瘤 )? 员 工 人 数 技 术 合 作 : 技 术 人 员 管 理 2 科 研 合 作 : 项 目 成 果 论 著 知 识 产 权 合 作 共 享 3 GMP 实 验 室 建 设 合 作 : 医 院 提 供 中 心 用 房 柯 莱 逊 负 责 实 验 室 全 项 建 设 人 员 运 营 1 专 业 化 学 术 营 销 2 现 代 化 数 字 营 销 3 客 户 健 康 服 务 : 大 数 据 (2012 年, 近 名 患 者 进 行 了 细 胞 免 疫 治 疗 ) 与 医 院 合 作 成 立 30 余 家 生 物 治 疗 中 心 兴 建 国 家 GMP 标 准 实 验 室 来 源 : 齐 鲁 证 券 研 究 所 姚 记 扑 克 : 配 套 产 业 链 丰 富 的 细 胞 治 疗 中 心 及 癌 症 治 疗 中 心 收 购 上 海 细 胞 治 疗 22% 股 权, 跨 界 进 入 细 胞 免 疫 治 疗 领 域 2014 年 6 月 4 日 公 司 公 告, 拟 采 用 增 资 的 方 式, 支 付 对 价 1.3 亿 元, 最 终 持 有 上 海 细 胞 治 疗 工 程 技 术 研 究 中 心 有 限 公 司 ( 以 下 简 称 上 海 细 胞 治 疗 )22% 的 股 权 领 先 的 技 术 和 不 断 延 伸 的 产 品 链 及 自 主 知 识 产 权 公 司 目 前 采 用 的 是 第 2.5 代 免 疫 细 胞 治 疗 技 术, 区 别 于 目 前 国 内 大 多 数 医 院 采 用 的 第 一 代 治 疗 方 案, 大 幅 增 强 了 抗 肿 瘤 的 作 用 同 时, 细 胞 治 疗 公 司 也 率 先 完 成 了 第 三 代 细 胞 治 疗 技 术 实 验 室 研 发, 将 要 进 入 临 床 应 用 阶 段 四 项 技 术 LARs 技 术 CCR 技 术 SCC 技 术 及 gmal 技 术 均 申 请 了 专 利 权 上 述 4 项 技 术 结 合, 形 成 细 胞 治 疗 公 司 免 疫 细 胞 治 疗 核 心 技 术 图 表 39: 公 司 知 识 产 权 覆 盖 关 键 技 术 环 节 的 自 主 技 术 体 系

29 来 源 : 姚 记 扑 克 公 告, 齐 鲁 证 券 研 究 所 细 胞 保 存 + 基 因 检 测 + 大 数 据 平 台, 打 造 完 整 的 配 套 产 业 链 上 海 细 胞 治 疗 的 主 要 业 务 包 括 细 胞 治 疗 细 胞 冻 存 基 因 检 测 及 医 疗 大 数 据 四 个 细 分 领 域 公 司 通 过 基 因 检 测 等 数 据 获 得 个 体 化 信 息, 大 数 据 平 台 协 助 医 生 获 得 最 佳 的 治 疗 方 案, 冻 存 细 胞 为 将 来 重 建 年 轻 TCR 多 样 性 的 机 会 的 一 体 化 的 布 局, 四 项 主 要 业 务 布 局 几 乎 涵 盖 了 细 胞 治 疗 的 整 条 上 下 游 产 业 链 图 表 40: 集 细 胞 治 疗 研 发 生 产 与 保 存 为 一 体 的 细 胞 治 疗 中 心 及 癌 症 治 疗 中 心 细 胞 冻 存 : 包 括 健 康 人 冻 存 库 和 病 人 冻 存 库, 为 将 来 需 要 免 疫 细 胞 治 疗 时 提 供 健 康 的 免 疫 细 胞 种 子 ; 同 时 也 为 将 来 细 胞 治 疗 新 技 术 提 供 健 康 时 的 免 疫 细 胞 ; 保 存 免 疫 细 胞 TCR 多 样 性, 为 将 来 免 疫 细 胞 新 技 术 提 供 重 建 年 轻 TCR 多 样 性 的 机 会 基 因 检 测 : 基 于 液 体 标 本 循 环 肿 瘤 细 胞 和 游 离 DNA 的 多 种 无 创 基 因 检 测 技 术 ; 建 立 了 基 于 数 字 PCR 和 多 因 子 流 式 检 测 系 统 的 TCR 受 体 基 因 MHC 分 型 T 细 胞 亚 群 分 析 等 技 术 平 台, 可 以 为 免 疫 细 胞 治 疗 靶 向 治 疗 等 制 定 有 效 的 治 疗 方 案 提 供 指 导 医 疗 大 数 据 : 公 司 在 建 的 基 于 O2O 模 式 的 肿 瘤 医 疗 云 服 务 平 台, 支 持 医 疗 专 业 人 员 与 病 患 者 的 大 数 据 需 求, 通 过 医 患 互 动 医 医 协 作 资 源 共 享, 为 患 者 提 供 最 高 效 的 诊 疗 服 务 在 国 内 已 和 宁 波, 余 姚 等 肿 瘤 医 院 开 展 合 作 来 源 : 公 司 官 网, 齐 鲁 证 券 研 究 所 香 雪 制 药 : 有 望 成 为 肿 瘤 细 胞 免 疫 治 疗 新 进 者 驶 入 肿 瘤 细 胞 免 疫 治 疗 新 蓝 海 2014 年 3 月 31 日, 公 司 与 中 国 人 民 解 放 军 第 458 医 院 共 同 合 作 建 立 特 异 性 T 细 胞 治 疗 新 技 术 临 床 研 究 中 心 临 床 技 术 研 究 阶 段 总 投 资 不 低 于 人 民 币 1300 万 元, 合 作 期 限 为 8 年, 并 且, 由 公 司 引 进 的 美 国 肿 瘤 免 疫 治 疗 专 家 Cassian Yee 教 授 和 国 家 千 人 计 划 特 聘 专 家 李 懿 博 士 牵 头 的 高 亲 和 性 T 细 胞 受 体 (TCR) 介 导 的 抗 肿 瘤 过 继 免 疫 创 新 科 研 团 队 已 入 选 第 四 批 广 东 省 引 进 创 新 创 业 团 队, 将 获 得 政 府 资 助 额 度 为 2000 万 元, 预 计 3 年 逐 渐 产 生 经 济 效 益 公 司 预 期 2-3 年 申 报 临 床 应 用 资 质, 申 报 成 功 后 将 以 第 458 医 院 为 平 台 推 广 在 获 得 临 床 应 用 资 质 后, 公 司 将 做 该 治 疗 技 术 的 应 用 定 价 等 工 作, 而 且 因 为 治 疗 费 用 较 高, 这 个 项 目 将 逐 渐 产 生 经 济 效 益 另 外, 建 议 关 注 免 疫 细 胞 存 储 公 司 : 国 内 细 胞 治 疗 处 于 发 展 初 期, 包 括 干 细 胞 和 免 疫 细 胞 的 储 存 也 处 于 布 局 阶 段 根 据 南 华 生 物 公 告, 国 内 至 少 有 超 过 10 家 企 业 在 从 事 干 细 胞 储 存 业 务, 免 疫 细 胞 因 为 国 内 医 院 多 是 处 于 科 研 阶 段, 更 是 处 于 早 期 阶 段 随 着 相 关 技 术 的 成 熟, 中 源 协 和 冠 昊 生 物 博 雅 干 细 胞 南 华 生 物 相 继 开 展 免 疫 细 胞 储 存 业 务

30 投 资 评 级 说 明 增 持 : 预 期 未 来 6 个 月 内 上 涨 幅 度 在 5% 以 上 中 性 : 预 期 未 来 6 个 月 内 上 涨 幅 度 在 -5%-+5% 减 持 : 预 期 未 来 6 个 月 内 下 跌 幅 度 在 5% 以 上