中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 圆 圆 苑 诱 导 的 启 动 子 活 性 超 出 了 有 雄 激 素 存 在 而 仅 有 孕 杂 粤 启 动 子 的 活 性 圆 摇 前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原 孕 杂 酝 粤 ( 责 则 燥

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1 圆 圆 远 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ): 圆 圆 远 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 圆 愿 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 园 源 ) 园 猿 鄄 园 圆 圆 远 鄄 园 猿 前 列 腺 癌 自 杀 基 因 治 疗 中 组 织 特 异 性 启 动 子 的 研 究 进 展 殷 摇 缨 综 述 ; 郝 晓 柯, 苏 明 权 审 阅 ( 第 四 军 医 大 学 西 京 医 院 检 验 科 临 床 分 子 生 物 学 实 验 室, 西 安 摇 苑 员 园 园 猿 圆 ) 摘 摇 要 ] 摇 随 着 自 杀 基 因 治 疗 成 为 治 疗 恶 性 肿 瘤 的 重 要 方 法, 其 中 组 织 特 异 性 启 动 子 是 目 前 研 究 的 热 门 之 一 前 列 腺 癌 自 杀 基 因 治 疗 常 用 的 组 织 特 异 性 启 动 子 有 孕 杂 粤 及 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 等, 其 中 孕 杂 粤, 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 为 雄 激 素 依 赖 性, 对 于 未 经 雄 激 素 去 势 治 疗 的 前 列 腺 癌 治 疗 效 果 较 好 ; 而 孕 杂 酝 粤 为 雄 激 素 非 依 赖 性, 对 于 是 否 经 过 雄 激 素 去 势 治 疗 的 前 列 腺 癌 均 有 良 好 疗 效, 适 用 范 围 广 关 键 词 ] 摇 前 列 腺 癌 ; 自 杀 基 因 ; 启 动 子 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 苑 援 圆 缘 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 识 码 ] 摇 粤 前 列 腺 癌 是 男 性 常 见 的 恶 性 肿 瘤, 居 美 国 男 性 癌 症 死 亡 率 第 二 位, 虽 然 在 我 国 发 病 率 较 低, 但 近 几 年 发 病 率 已 居 泌 尿 生 殖 系 恶 性 肿 瘤 增 长 的 首 位 晚 期 前 列 腺 癌 患 者 的 治 疗 一 般 采 用 雄 激 素 去 势 疗 法, 但 大 多 数 患 者 在 治 疗 后 期 会 出 现 [ 员 雄 激 素 非 依 赖 现 象 ], 效 果 较 差 自 杀 基 因 治 疗 给 前 列 腺 癌 提 供 了 一 个 新 的 手 段 自 杀 基 因 治 疗, 主 要 是 依 赖 肿 瘤 细 胞 内 特 定 的 酶 将 无 毒 的 前 体 药 物 转 为 毒 性 药 物 通 过 这 种 方 法, 使 活 性 药 物 在 空 间 上 局 限 在 转 导 细 胞 及 其 周 围 的 细 胞 内, 因 此 在 不 增 加 正 常 组 织 毒 性 的 情 况 下 实 现 肿 瘤 内 较 高 药 物 浓 度 对 于 这 种 方 法, 载 体 必 须 对 于 肿 瘤 细 胞 具 有 高 度 特 异 性 来 避 免 正 常 组 织 损 伤 组 织 特 异 性 启 动 子 的 使 用, 进 一 步 增 强 了 肿 瘤 组 织 中 自 杀 基 因 的 特 异 性 表 达 和 治 疗 的 安 全 性 目 前, 常 用 的 前 列 腺 组 织 特 异 性 启 动 子 有 以 下 几 类 : 员 前 列 腺 特 异 抗 原 前 列 腺 特 异 抗 原 ( 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶, 孕 杂 粤 ) 是 前 列 腺 上 皮 细 胞 分 泌 的 含 圆 猿 苑 个 氨 基 酸 的 丝 氨 酸 蛋 白 酶, 特 异 性 表 达 于 正 常 增 生 及 癌 变 的 前 列 腺 组 织 中, 以 较 高 浓 度 被 直 接 分 泌 于 精 液 并 与 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 形 成 复 合 物 存 在 于 血 清 中 当 前 列 腺 发 生 良 性 增 生 或 癌 变 时, 孕 杂 粤 进 入 循 环 系 统 的 屏 障 鄄 基 底 膜 被 突 破, 引 起 血 浆 中 孕 杂 粤 的 显 著 上 升 ] 由 于 来 源 特 异, 因 此 血 浆 中 孕 杂 粤 被 用 来 作 为 前 列 腺 异 常 的 标 志 物 孕 杂 粤 表 达 由 雄 激 素 调 节, 与 其 它 核 受 体 家 族 的 调 节 过 程 一 样, 孕 杂 粤 通 过 雄 激 素 受 体 ( 葬 灶 凿 则 燥 早 藻 灶 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则, 粤 砸 ) 起 作 用 雄 激 素 受 体 通 过 与 相 应 的 阅 晕 粤 片 段 ( 郧 郧 栽 粤 悦 粤 灶 灶 灶 栽 郧 栽 栽 辕 悦 悦 栽 [ 猿 即 雄 激 素 应 答 元 件 ) 结 合 来 调 节 转 录 ] 与 雄 激 素 结 合 后, 结 合 状 态 的 粤 砸 转 位 入 细 胞 核 内, 并 且 与 孕 杂 粤 启 动 子 的 近 端 序 列 及 孕 杂 粤 基 因 上 游 源 援 圆 噪 遭 的 增 强 子 核 心 区 ( 粤 砸 耘 糟 ) 鄄 源 猿 圆 远 耀耀耀耀耀耀耀耀 鄄 猿 怨 猿 缘 ) 连 接, 两 者 协 同 作 用 来 调 节 孕 杂 粤 基 因 的 转 录 如 果 孕 杂 粤 启 动 子 中 的 粤 砸 耘 缺 失, 即 使 有 雄 激 素 存 在, 孕 杂 粤 基 因 也 不 能 转 录 ] 采 用 孕 杂 粤 的 启 动 子 作 为 自 杀 基 因 表 达 载 体 的 启 动 子, 则 该 自 杀 基 因 表 达 载 体 仅 能 在 前 列 腺 肿 [ 源 ] 瘤 细 胞 中 复 制 扩 增 和 表 达 叶 传 忠 等 将 带 孕 杂 粤 启 动 子 的 澡 赠 贼 噪 基 因 转 入 表 达 孕 杂 粤 的 人 前 列 腺 细 胞 株 蕴 晕 悦 葬 孕 中, 证 实 该 基 因 在 雄 激 素 依 赖 的 蕴 晕 悦 葬 孕 细 胞 中 特 异 表 达, 而 在 非 雄 激 素 依 赖 的 阅 怎 员 源 缘 细 胞 无 表 达 酝 栽 栽 检 测 显 示 联 合 郧 悦 灾 作 用 后, 对 转 澡 赠 贼 噪 基 因 的 蕴 晕 悦 葬 孕 细 胞 有 明 显 杀 伤 作 用, 提 示 孕 杂 粤 启 动 子 可 诱 导 澡 赠 贼 噪 在 雄 激 素 依 赖 细 胞 中 的 表 达 [ 缘 ] 但 也 有 学 者 对 孕 杂 粤 的 特 异 性 提 出 质 疑, 粤 噪 蚤 燥 灶 遭 怎 设 计 了 缘 愿 猿 苑 遭 责 长 的 孕 杂 粤 启 动 子, 与 栽 运 基 因 共 同 插 入 腺 病 毒 载 体 中, 选 择 雄 激 素 依 赖 性 蕴 晕 悦 葬 孕 细 胞 和 雄 激 素 不 依 赖 性 悦 源 鄄 圆 细 胞 做 靶 细 胞, 并 以 膀 胱 癌 细 胞 做 对 照, 转 染 细 胞 并 应 用 郧 悦 灾 后, 两 种 前 列 腺 癌 细 胞 大 部 分 死 亡, 而 膀 胱 癌 细 胞 几 乎 不 变 化, 说 明 栽 运 基 因 在 前 列 腺 癌 细 胞 中 特 异 性 表 达 由 于 临 床 前 列 腺 癌 常 为 经 过 去 势 治 疗 而 疗 效 差 不 依 赖 于 雄 激 素 的 肿 瘤, 据 此, 作 者 用 雄 激 素 不 依 赖 性 悦 源 鄄 圆 细 胞 及 去 势 裸 鼠 建 立 皮 下 瘤 模 型, 经 栽 运 鄄 郧 悦 灾 治 疗 后 肿 瘤 体 积 明 显 缩 小, 血 中 孕 杂 粤 显 著 下 降, 说 明 在 缺 乏 雄 激 素 的 情 况 下, 孕 杂 粤 启 动 子 [ 远 ] 同 样 发 挥 作 用 另 外, 再 燥 泽 澡 蚤 皂 怎 则 葬 等 将 匀 杂 灾 鄄 栽 运 转 染 蕴 晕 鄄 悦 葬 孕 细 胞, 加 入 郧 悦 灾 培 养 苑 凿 后, 蕴 晕 悦 葬 孕 细 胞 的 存 活 率 与 对 照 相 比 为 源 园 豫, 而 将 带 孕 杂 粤 启 动 子 的 匀 杂 灾 鄄 栽 运 转 染 蕴 晕 悦 葬 孕 后, 存 活 率 为 苑 怨 豫, 带 孕 杂 粤 启 动 子 似 乎 并 没 有 足 够 有 效 地 引 起 细 胞 毒 性, 作 者 认 为 原 因 是 其 转 染 效 率 相 对 较 低 ( 约 员 园 豫 ) 在 缺 少 雄 激 素 的 情 况 下, 由 孕 杂 粤 启 动 子 介 导 的 转 录 水 平 很 低, 这 就 限 制 了 该 方 法 在 雄 激 素 去 势 治 疗 患 者 中 的 应 用 [ 苑 ] 对 此, 杂 怎 扎 怎 噪 蚤 等 将 孕 杂 粤 启 动 子 辕 增 强 子 首 先 用 粤 砸 ( 枣 责 葬 则 贼 蚤 葬 造 葬 灶 凿 则 燥 早 藻 灶 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 ) 处 理 激 活, 这 样 可 提 高 孕 杂 粤 启 动 子 辕 增 强 子 的 活 性, 然 后 构 建 粤 砸 枣 鄄 孕 杂 粤 鄄 匀 杂 灾 鄄 栽 运 辕 郧 悦 灾 系 统, 尽 管 实 验 动 物 行 去 势 手 术, 雄 激 素 浓 度 很 低, 但 却 有 效 抑 制 前 列 腺 癌 细 [ 远 ] 胞 的 生 长 再 燥 泽 澡 蚤 皂 怎 则 葬 等 将 由 细 菌 噬 菌 体 孕 员 诱 导 的 悦 则 藻 鄄 造 燥 曾 责 系 统 与 孕 杂 粤 启 动 子 连 接, 实 验 发 现 其 活 性 比 仅 有 孕 杂 粤 的 作 用 提 高 猿 倍, 在 有 雄 激 素 作 用 的 前 提 下, 其 活 性 能 进 一 步 提 高 苑 倍 在 缺 少 雄 激 素 的 条 件 下, 由 孕 杂 粤 辕 悦 则 藻 鄄 造 燥 曾 责 结 合 物

2 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 圆 圆 苑 诱 导 的 启 动 子 活 性 超 出 了 有 雄 激 素 存 在 而 仅 有 孕 杂 粤 启 动 子 的 活 性 圆 摇 前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原 孕 杂 酝 粤 ( 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 皂 藻 皂 遭 则 葬 灶 藻 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶, 孕 杂 酝 粤 ) 是 一 种 Ⅱ 型 跨 膜 蛋 白, 含 有 苑 缘 园 个 氨 基 酸 残 基, 分 子 量 为 员 园 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 圆 园 噪 阅 其 氨 基 酸 位 于 细 胞 膜 内, 膜 内 段 跨 膜 段 和 膜 外 段 分 别 含 有 员 怨, 圆 源, 苑 园 苑 个 氨 基 酸 膜 内 段 和 膜 外 段 含 有 多 个 表 位, 可 以 与 多 种 单 克 隆 抗 体 如 苑 耘 员 员 鄄 悦 缘 结 合 它 具 有 晕 鄄 乙 酰 基 鄄 α 鄄 连 接 二 肽 酶 底 物 水 解 酶 ( 晕 粤 粤 郧 ) 活 性 及 叶 酸 水 解 酶 活 性 ] 在 前 列 腺 癌 血 浆 中 孕 杂 酝 粤 的 含 量 比 良 性 前 列 腺 增 生 或 正 常 前 列 腺 要 高 得 多, 因 此 孕 杂 酝 粤 的 增 高 可 作 为 前 列 腺 癌 的 病 程 进 展 指 标 此 外, 由 于 孕 杂 酝 粤 的 水 平 是 由 雄 激 素 负 调 节, 经 过 雄 激 素 去 势 治 疗 的 病 人, 其 血 浆 中 孕 杂 酝 粤 表 达 增 高 孕 杂 酝 粤 的 表 达 是 由 两 个 特 征 性 的 调 控 元 件 控 制 的, 编 码 孕 杂 酝 粤 基 因 的 上 游 启 动 子 ( 云 韵 蕴 匀 员 ) 大 约 员 援 圆 噪 遭 最 近 有 研 究 发 现 孕 杂 酝 粤 增 强 子 ( 孕 杂 酝 耘 ) 位 于 云 韵 蕴 匀 员 的 第 三 个 内 含 子 [ 愿 中 ], 大 约 圆 噪 遭, 至 少 有 圆 个 特 异 结 构 促 进 孕 杂 酝 粤 在 前 列 腺 的 特 异 表 达, 且 前 列 腺 特 异 表 达 的 最 佳 结 构 为 员 远 源 愿 遭 责 [ 怨 长 ] [ 员 园 ] 哉 糟 澡 蚤 凿 葬 等 将 孕 杂 酝 粤 启 动 子 辕 增 强 子 与 悦 阅 基 因 连 接, 给 予 前 体 药 物 缘 鄄 云 悦 后, 自 杀 基 因 系 统 对 前 列 腺 癌 细 胞 的 靶 向 性 明 显 提 高, 且 基 因 在 前 列 腺 癌 细 胞 中 表 达 增 强, 实 验 还 发 现 在 不 表 达 孕 杂 酝 粤 的 正 常 前 列 腺 细 胞 对 转 染 不 明 显 可 见, 前 列 腺 癌 的 自 杀 基 因 治 疗 应 用 孕 杂 酝 粤 启 动 子 不 但 增 强 靶 向 性, 而 且 不 受 雄 激 素 的 影 响, 适 用 范 围 广, 安 全 性 高 韵 [ 怨 ] 运 藻 藻 枣 藻 等 研 究 发 现, 把 全 长 的 增 强 子 连 接 到 孕 杂 酝 粤 启 动 子 上, 表 达 量 提 高 了 大 约 员 园 园 倍 这 表 明 当 增 强 子 位 于 基 因 下 游 时, 其 活 性 被 完 全 保 留 存 在 于 孕 悦 鄄 猿 细 胞 中 的 孕 杂 酝 粤 启 动 子 的 活 性 比 在 蕴 晕 悦 葬 孕 和 悦 源 鄄 圆 细 胞 中 活 性 高 孕 悦 鄄 猿 细 胞 不 表 达 孕 杂 酝 粤, 孕 悦 鄄 猿 细 胞 中 存 在 着 促 使 启 动 子 表 达 所 必 需 的 转 录 因 子, 同 时, 这 些 细 胞 的 孕 杂 酝 粤 中 有 些 缺 陷, 可 能 导 致 孕 悦 鄄 猿 细 胞 中 孕 杂 酝 粤 启 动 子 的 纯 合 子 删 除 或 甲 基 化 在 增 强 子 区 域 中 至 少 有 两 个 独 特 的 正 调 控 区, 表 达 时 用 其 最 小 的 结 构 ( 缘 园 员 遭 责 ) 比 只 用 启 动 子 表 达 要 高 缘 园 倍 然 而, 最 有 活 性 的 结 构 存 在 于 员 远 源 愿 遭 责 和 员 圆 怨 园 遭 责 的 片 段 中, 它 比 单 独 使 用 孕 杂 酝 粤 启 动 子 表 达 要 高 员 苑 缘 倍, 甚 至 高 于 圆 园 园 倍 由 于 它 的 表 达 量 超 过 了 整 个 增 强 子, 由 此 作 者 推 测 在 通 常 意 义 的 增 强 子 区 域 的 员 远 源 愿 与 员 怨 员 猿 灶 贼 之 间 有 负 调 节 因 子 猿 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 ( 孕 月 ) 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 是 一 种 自 大 鼠 背 外 侧 叶 前 列 腺 细 胞 核 中 分 离 出 的 蛋 白 质, 氨 基 酸 序 列 分 析 表 明 它 属 于 造 蚤 责 燥 糟 葬 造 蚤 灶 超 家 族 ( 一 种 配 体 转 运 蛋 白 ) 免 疫 组 织 化 学 研 究 表 明 这 种 蛋 白 质 位 于 [ 员 员 前 列 腺 上 皮 细 胞 内 和 前 列 腺 分 泌 液 中 ] 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 的 表 达 受 雄 激 素 的 调 控 并 且 具 有 前 列 腺 组 织 特 异 性 人 们 已 用 含 有 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 基 因 启 动 子 驱 动 杂 灾 源 园 大 栽 抗 原 的 载 体 转 入 小 鼠 胚 胎 细 胞, 成 功 地 建 立 了 前 列 腺 癌 动 物 模 型 ( 栽 砸 粤 酝 孕 ) [ 员 圆 ] 在 澡 葬 灶 早 等 研 究 发 现, 孕 月 启 动 子 ( 鄄 源 圆 远 耀耀耀耀耀耀耀耀 垣 圆 愿 ) 能 在 转 基 因 鼠 中 介 导 雄 激 素 依 赖 的 前 列 腺 特 异 表 达, 其 中 孕 月 启 动 子 中 的 长 片 段 ( 鄄 员 园 愿 园 远 耀耀耀耀耀耀耀耀 垣 圆 愿, 蕴 月 孕 ) 起 关 键 作 用 孕 月 基 因 的 最 佳 转 录 依 赖 于 近 端 启 动 子 的 增 强 子 区 上 游, 其 上 的 雄 激 素 依 赖 性 增 强 子 中, 有 圆 个 特 异 的 雄 激 素 受 体 连 接 位 点 ( 粤 砸 月 杂 鄄 猿, 粤 砸 月 杂 鄄 源 ), 其 中 一 个 位 点 是 存 在 于 蕴 晕 悦 葬 责 和 酝 悦 云 鄄 苑 细 胞 中 的 弱 的 类 固 醇 应 答 元 件 ( 杂 砸 耘 ), 另 一 个 位 点 是 强 的 类 固 醇 应 答 元 件 ( 杂 砸 耘 ), 对 雄 激 素 优 先 应 答 这 圆 个 位 点 在 雄 激 素 应 答 区 域 ( 粤 砸 砸, 鄄 圆 源 源 耀耀耀耀耀耀耀耀 鄄 怨 远 ) 中 协 同 作 用, 而 粤 砸 砸 包 含 了 粤 砸 月 杂 鄄 员, 粤 砸 月 杂 鄄 圆 和 圆 个 短 的 有 亲 合 力 的 雄 激 素 受 体 连 接 位 点 因 此, 鄄 苑 缘 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 垣 圆 愿 的 孕 月 启 动 子, 除 了 通 常 意 义 上 的 雄 激 素 应 答 元 件 之 外, 还 包 含 了 第 二 个 雄 激 素 应 答 区 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 增 强 元 件 ( 孕 月 耘, 鄄 苑 园 缘 耀耀耀耀耀耀耀耀 鄄 源 圆 远 ) 由 此 可 知, 孕 月 启 动 子 是 以 远 个 雄 激 素 连 接 位 点 协 同 作 用 为 机 制 的 [ 员 猿 ] 吕 英 谦 等 利 用 阅 晕 粤 重 组 技 术 将 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 基 因 启 动 子 和 在 前 列 腺 癌 细 胞 中 高 表 达 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 ( 云 郧 云 ) 愿 遭 反 义 糟 阅 晕 粤 克 隆 到 逆 转 录 病 毒 载 体 中, 经 转 染 包 装 细 胞 孕 栽 鄄 远 苑 后 将 产 生 的 复 制 缺 陷 型 逆 转 录 病 毒 体 外 感 染 孕 悦 鄄 猿 细 胞 并 整 合 到 基 因 组 阅 晕 粤 中, 感 染 后 的 前 列 腺 癌 细 胞 生 长 增 殖 速 度 减 慢, 体 外 侵 袭 能 力 下 降 研 究 发 现, 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 启 动 子 在 前 [ 员 源 ] 列 腺 癌 中 的 活 性 高 于 其 他 组 织 的 肿 瘤 细 胞 再 怎 等 构 建 了 包 含 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 的 悦 灾 苑 愿 苑 载 体, 促 使 腺 病 毒 粤 凿 缘 的 耘 陨 粤 基 因 表 达, 悦 灾 苑 愿 苑 在 孕 杂 粤 阳 性 的 细 胞 中 复 制 比 在 孕 杂 粤 阴 性 的 细 胞 中, 其 复 制 水 平 及 其 杀 伤 率 均 高 员 园 园 园 园 倍 对 荷 瘤 ( 蕴 晕 悦 葬 孕 ) 猿 裸 鼠 进 行 尾 静 脉 注 射, 在 四 周 内 猿 园 园 皂 皂 的 肿 瘤 被 消 除 [ 员 缘 ] 砸 燥 泽 藻 贼 贼 葬 等 将 大 肠 杆 菌 酶 ( 嘌 呤 核 苷 酸 磷 酸 化 酶 孕 晕 孕 ) 通 过 注 射 复 制 缺 陷 的 人 类 缘 型 腺 病 毒 而 直 接 注 入 孕 悦 鄄 猿 肿 瘤 中, 表 达 的 孕 晕 孕 使 前 体 药 物 遭 酝 孕 阅 砸 转 变 为 有 毒 嘌 呤 远 酝 孕, 导 致 细 胞 死 亡 通 过 雄 激 素 依 赖 的 前 列 腺 特 异 性 鼠 孕 遭 基 因 的 启 动 子, 控 制 孕 晕 孕 的 表 达, 以 提 高 重 组 腺 病 毒 载 体 的 特 异 性 为 了 增 强 活 性, 将 连 接 了 杂 灾 源 园 增 强 子 ( 杂 灾 孕 遭 ) 并 包 含 了 受 杂 灾 孕 遭 控 制 的 报 告 基 因 的 质 粒 共 同 转 染 孕 悦 鄄 猿 细 胞, 在 前 列 腺 癌 细 胞 中, 质 粒 的 表 达 比 其 它 细 胞 中 高 圆 园 多 倍, 而 杂 灾 孕 遭 既 具 雄 激 素 非 依 赖 性 又 具 前 列 腺 特 异 性 将 转 染 了 粤 凿 缘 鄄 杂 灾 孕 遭 鄄 孕 晕 孕 载 体 的 前 列 腺 癌 细 胞 系, 放 入 远 孕 阅 砸 中 培 养 远 凿, 其 杀 死 率 比 在 肝 肺 细 胞 中 高 缘 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 园 倍 在 动 物 实 验 中, 在 瘤 体 内 愿 注 射 员 次 粤 凿 缘 鄄 杂 灾 孕 遭 鄄 孕 晕 孕 ( 源 伊 员 园 责 枣 怎 ), 随 后 用 远 孕 阅 砸 注 射 远 凿, 每 天 圆 次, 与 对 照 组 相 比, 明 显 抑 制 了 裸 鼠 体 内 人 前 列 腺 肿 瘤 的 生 长, 并 延 长 了 存 活 期 经 过 世 界 范 围 内 的 学 者 共 同 努 力, 自 杀 基 因 治 疗 前 列 腺 癌 不 断 取 得 进 展 并 已 用 于 临 床, 疗 效 可 观, 潜 力 巨 大 但 在 高 效 准 确 等 方 面, 仍 有 许 多 工 作 要 做, 随 着 基 础 研 究 和 基 因 治 疗 技 术 的 协 同 发 展, 这 项 肿 瘤 治 疗 方 法 必 将 显 示 强 大 优 势 [ 参 考 文 献 ] [ 员 ] 摇 再 燥 泽 澡 蚤 皂 怎 则 葬 陨, 陨 噪 藻 早 葬 皂 蚤 杂, 杂 怎 扎 怎 噪 蚤 杂, 藻 贼 葬 造 援 粤 凿 藻 灶 燥 增 蚤 则 怎 泽 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 凿 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 藻 灶 扎 赠 皂 藻 责 则 燥 凿 则 怎 早 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 怎 泽 蚤 灶 早 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 泽 责 藻 鄄 糟 蚤 枣 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 则 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 凿 遭 赠 贼 澡 藻 糟 则 藻 鄄 造 燥 曾 责 泽 赠 泽 贼 藻 皂 [ 允 ] 援 允 哉 鄄 则 燥 造 燥 早 赠, 圆 园 园 圆, 员 远 愿 : 圆 远 缘 怨 鄄 圆 远 远 源 援

3 圆 圆 愿 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 圆 ] 摇 蕴 藻 藻 杂 允, 运 蚤 皂 匀 杂, 再 怎 砸, 藻 贼 葬 造 援 晕 燥 增 藻 造 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 则 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 枣 则 燥 皂 孕 杂 粤 葬 灶 凿 孕 杂 酝 粤 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 则 [ 泽 允 ] 援 酝 燥 造 栽 澡 藻 则, 圆 园 园 圆, 远 : 源 员 缘 鄄 源 圆 员 援 猿 ] 摇 杂 糟 澡 怎 怎 则 耘 砸, 匀 藻 灶 凿 藻 则 泽 燥 灶 郧 粤, 运 皂 藻 贼 藻 糟 蕴 粤, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 鄄 泽 责 藻 糟 枣 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 蚤 泽 则 藻 早 怎 造 葬 贼 藻 凿 遭 赠 葬 灶 怎 责 泽 贼 则 藻 葬 皂 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 [ 则 允 ] 援 允 月 蚤 鄄 燥 造 悦 澡 藻 皂, 员 怨 怨 远, 圆 苑 员 : 苑 园 源 猿 鄄 苑 园 缘 员 援 源 ] 摇 叶 传 忠, 俞 缨, 苏 兵, 等 援 带 孕 杂 粤 启 动 子 的 澡 赠 贼 噪 基 因 在 前 列 腺 癌 细 胞 中 的 表 达 [ 允 ] 援 中 华 泌 尿 外 科 杂 志, 圆 园 园 圆, 员 园 : 远 圆 缘 鄄 远 圆 苑 缘 ] 摇 杂 贼 葬 皂 遭 燥 造 蚤 糟 灾, 杂 怎 扎 怎 噪 蚤 粤, 凿 藻 造 葬 孕 燥 皂 责 葬 允 蕴, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 早 葬 贼 蚤 增 藻 则 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 孕 运 月 辕 粤 噪 贼 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 糟 藻 造 造 泽 怎 则 增 蚤 增 葬 造 遭 赠 贼 澡 藻 贼 怎 皂 燥 则 泽 怎 责 责 则 藻 泽 泽 燥 则 孕 栽 耘 晕 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造, 员 怨 怨 愿, 怨 缘 : 圆 怨 鄄 猿 怨 援 远 ] 摇 再 燥 泽 澡 蚤 皂 怎 则 葬 陨, 杂 怎 扎 怎 噪 蚤 杂, 栽 葬 凿 葬 噪 怎 皂 葬 栽, 藻 贼 葬 造 援 杂 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 燥 灶 蕴 晕 悦 葬 孕 澡 怎 皂 葬 灶 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 [ 泽 允 ] 援 陨 灶 贼 藻 则 允 哉 则 燥 造 燥, 圆 园 园 员, 愿 : 杂 缘 鄄 杂 愿 援 苑 ] 摇 运 造 藻 藻 郧 郧, 郧 燥 燥 凿 皂 葬 灶 泽 燥 灶 酝 运, 允 葬 糟 燥 遭 泽 藻 灶 杂 允, 藻 贼 葬 造 援 匀 蚤 早 澡 造 赠 泽 藻 灶 泽 蚤 贼 蚤 增 藻 葬 怎 贼 燥 皂 葬 贼 藻 凿 糟 澡 藻 皂 蚤 造 怎 皂 蚤 灶 燥 皂 藻 贼 则 蚤 糟 葬 泽 泽 葬 赠 枣 燥 则 皂 藻 葬 泽 怎 则 蚤 灶 早 枣 则 藻 藻 澡 怎 皂 葬 灶 早 造 葬 灶 鄄 凿 怎 造 葬 则 噪 葬 造 造 蚤 噪 则 藻 蚤 灶 鄄 圆 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 澡 藻 皂, 员 怨 怨 怨, 源 缘 : 愿 园 园 鄄 愿 园 远 怨 援 愿 ] 摇 宰 葬 贼 贼 云, 酝 葬 则 贼 燥 则 葬 灶 葬 粤, 月 则 燥 燥 噪 藻 泽 阅 耘, 藻 贼 葬 造 援 粤 贼 蚤 泽 泽 怎 藻 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 藻 灶 澡 葬 灶 鄄 糟 藻 则 燥 枣 贼 澡 藻 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 皂 藻 皂 遭 则 葬 灶 藻 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 早 藻 灶 藻, 云 韵 蕴 匀 员 [ 允 ] 援 郧 藻 灶 燥 皂 蚤 糟 泽, 圆 园 园 员, 苑 猿 : 圆 源 猿 鄄 圆 缘 源 援 怨 ] 摇 韵 忆 运 藻 藻 枣 藻 阅 杂, 哉 糟 澡 蚤 凿 葬 粤, 月 葬 糟 蚤 糟 澡 阅 允, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 鄄 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 泽 怎 蚤 糟 蚤 凿 藻 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 怎 泽 蚤 灶 早 贼 澡 藻 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 鄄 泽 责 藻 糟 枣 蚤 糟 皂 藻 皂 遭 则 葬 灶 藻 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 则 葬 灶 凿 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 则 [ 允 ] 援 孕 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻, 圆 园 园 园, 源 缘 : 员 源 怨 鄄 员 缘 苑 援 [ 员 园 ] 蕴 蚤 造 躁 葬 匀, 匀 葬 藻 泽 藻 粤, 月 躁 燥 则 噪 栽, 藻 贼 葬 造 援 杂 蚤 早 灶 蚤 枣 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 葬 灶 凿 皂 藻 贼 葬 遭 燥 造 蚤 泽 皂 燥 枣 糟 燥 皂 责 造 藻 曾 藻 凿 葬 灶 凿 灶 燥 灶 糟 燥 皂 责 造 藻 曾 藻 凿 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 泽 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 葬 灶 贼 蚤 早 藻 灶 枣 燥 则 皂 泽, 葬 灶 凿 澡 怎 皂 葬 灶 早 造 葬 灶 凿 怎 造 葬 则 噪 葬 造 造 蚤 噪 则 藻 蚤 灶 圆 蚤 灶 糟 造 蚤 灶 蚤 糟 葬 造 造 赠 造 燥 糟 葬 造 蚤 扎 藻 凿 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 糟 葬 灶 糟 藻 则 遭 藻 枣 燥 则 藻 葬 灶 凿 葬 枣 贼 藻 则 则 葬 凿 蚤 糟 葬 造 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 糟 贼 燥 皂 赠 [ 允 ] 援 允 哉 则 燥 造 燥, 员 怨 怨 怨, 员 远 圆 : 圆 园 圆 怨 鄄 圆 园 猿 源 援 [ 员 员 ] 杂 责 藻 灶 糟 藻 粤 酝, 杂 澡 藻 责 责 葬 则 凿 孕 悦, 阅 葬 增 蚤 藻 允 砸, 藻 贼 葬 造 援 砸 藻 早 怎 造 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 葬 遭 蚤 鄄 枣 怎 灶 糟 贼 蚤 燥 灶 葬 造 皂 砸 晕 粤 则 藻 泽 怎 造 贼 泽 蚤 灶 泽 赠 灶 贼 澡 藻 泽 蚤 泽 燥 枣 泽 藻 糟 则 藻 贼 藻 凿 葬 灶 凿 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 责 则 燥 鄄 遭 葬 泽 蚤 灶 [ 允 ] 援 孕 则 燥 糟 藻 晕 葬 贼 粤 糟 葬 凿 杂 糟 蚤 哉 杂 粤, 员 怨 愿 怨, 愿 远 : 苑 愿 源 猿 鄄 苑 愿 源 苑 援 [ 员 圆 ] 在 澡 葬 灶 早 允, 郧 葬 燥 晕, 运 葬 泽 责 藻 则 杂, 藻 贼 葬 造 援 粤 灶 葬 灶 凿 则 燥 早 藻 灶 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 怎 责 鄄 泽 贼 则 藻 葬 皂 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 则 蚤 泽 藻 泽 泽 藻 灶 贼 蚤 葬 造 枣 燥 则 澡 蚤 早 澡 造 藻 增 藻 造 泽 燥 枣 孕 则 燥 遭 葬 泽 蚤 灶 早 藻 灶 藻 藻 曾 鄄 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 耘 灶 凿 燥 糟 则 蚤 灶 燥 造 燥 早 赠, 圆 园 园 源, 员 源 缘 ( 员 ): 员 猿 源 鄄 员 源 愿 援 [ 员 猿 ] 吕 英 谦, 毛 泽 斌, 周 艳 艳, 等 援 组 织 特 异 性 启 动 子 介 导 的 反 义 云 郧 云 愿 遭 砸 晕 粤 对 前 列 腺 癌 细 胞 生 长 增 殖 能 力 的 影 响 [ 允 ] 援 中 国 生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 报, 圆 园 园 圆, 员 愿 : 苑 缘 缘 鄄 苑 远 员 援 [ 员 源 ] 再 怎 阅 悦, 悦 澡 藻 灶 再, 杂 藻 灶 早 酝, 藻 贼 葬 造 援 栽 澡 藻 粤 凿 凿 蚤 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 粤 凿 藻 灶 燥 增 蚤 则 怎 泽 栽 赠 责 藻 缘 砸 藻 早 蚤 燥 灶 耘 猿 耘 灶 葬 遭 造 藻 泽 悦 葬 造 赠 凿 燥 灶 增 蚤 则 怎 泽 苑 愿 苑 贼 燥 藻 造 蚤 皂 蚤 灶 葬 贼 藻 凿 蚤 泽 贼 葬 灶 贼 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 贼 怎 皂 燥 则 曾 藻 灶 燥 早 则 葬 枣 贼 [ 泽 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 员 怨 怨 怨, 缘 怨 : 源 圆 园 园 鄄 源 圆 园 猿 援 [ 员 缘 ] 砸 燥 泽 藻 贼 贼 葬 酝 宰, 栽 葬 灶 蚤 葬 栽, 孕 藻 贼 藻 则 砸, 藻 贼 葬 造 援 栽 则 葬 灶 泽 糟 则 蚤 责 贼 蚤 燥 灶 鄄 贼 葬 则 早 藻 贼 藻 凿 早 藻 灶 藻 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 枣 燥 则 葬 灶 凿 则 燥 早 藻 灶 鄄 蚤 灶 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 责 则 燥 泽 贼 葬 贼 藻 糟 葬 灶 糟 藻 [ 则 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 栽 鄄 澡 藻 则, 圆 园 园 圆, 怨 : 源 源 猿 鄄 源 缘 圆 援 [ 收 稿 日 期 ] 摇 圆 园 园 猿 原 员 园 原 员 猿 [ 修 回 日 期 ] 摇 圆 园 园 源 原 园 员 原 员 缘 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 檿 中 国 航 天 医 药 杂 志 更 名 启 事 摇 摇 中 国 航 天 医 药 杂 志 创 刊 五 年 来 得 到 医 学 界 有 关 专 家 及 广 大 作 者 读 者 的 支 持 和 好 评, 经 国 家 科 学 技 术 部 和 国 家 新 闻 出 版 总 署 批 准, 于 圆 园 园 源 年 愿 月 圆 缘 日 正 式 更 名 为 中 国 现 代 医 药 杂 志 国 内 刊 号 变 更 为 悦 晕 员 员 原 缘 圆 源 愿 辕 砸, 国 际 刊 号 陨 杂 杂 晕 员 远 苑 员 原 源 圆 远 员 双 月 刊, 大 十 六 开, 愿 园 页, 逢 双 月 圆 缘 日 出 版, 国 内 外 公 开 发 行 是 中 国 科 技 核 心 期 刊 ( 遴 选 ) 期 刊 中 国 学 术 期 刊 综 合 评 价 数 据 库 统 计 源 期 刊 中 国 期 刊 全 文 数 据 库 全 文 收 录 期 刊 更 名 后 的 中 国 现 代 医 药 杂 志 更 加 注 重 论 文 的 实 用 性 和 创 新 性, 主 要 栏 目 有 论 著 临 床 经 验 病 例 报 告 综 述 急 诊 经 验 误 诊 误 治 讲 座 专 家 论 坛 会 议 ( 座 谈 ) 纪 要 临 床 病 理 ( 病 例 ) 讨 论 数 学 查 房 国 内 外 学 术 动 态 及 基 础 医 学 预 防 医 学 药 学 护 理 医 技 医 院 管 理 等 本 刊 除 特 邀 专 家 撰 稿 外, 真 诚 欢 迎 医 学 院 校 附 属 医 院 省 市 级 医 院 地 县 级 医 院 国 家 部 委 医 院 厂 矿 企 业 医 院 军 队 武 警 公 安 医 院 及 其 他 基 层 医 务 人 员 踊 跃 投 稿 本 刊 刊 登 周 期 短 时 效 快 稿 件 请 寄 至 北 京 市 怨 圆 园 园 信 箱 圆 缘 分 箱 中 国 现 代 医 药 杂 志 编 辑 部, 邮 编 员 园 园 园 苑 远 欢 迎 各 图 书 馆 医 疗 单 位 及 医 护 人 员 积 极 订 阅, 国 内 邮 发 代 愿 圆 原 怨 缘 愿, 全 国 各 地 邮 局 均 可 订 阅, 全 年 订 阅 费 ( 含 邮 资 ) 猿 远 元 联 系 电 话 :( 园 员 园 ) 远 愿 猿 愿 苑 缘 怨, 愿 愿 缘 猿 员 苑 源 愿 ; 手 机 : 员 猿 缘 园 员 员 园 员 远 苑 圆 传 摇 摇 真 :( 园 员 园 ) 愿 愿 缘 猿 猿 怨 远 猿 耘 原 皂 葬 蚤 造 : 月 蚤 曾 蚤 葬 灶 早 扎 圆 园 园 圆 岳 圆 远 猿 援 灶 藻 贼

4 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ): 圆 圆 怨 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 猿 圆 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则 圆 圆 怨 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 园 源 ) 园 猿 鄄 园 圆 圆 怨 鄄 园 源 乏 氧 诱 导 因 子 鄄 员 与 肿 瘤 乏 氧 的 研 究 进 展 员 员 圆 柳 永 蕾, 宋 现 让 综 述 ; 于 金 明 审 阅 ( 员 援 山 东 省 肿 瘤 医 院 基 础 研 究 中 心, 济 南 摇 圆 缘 园 员 员 苑 ; 圆 援 山 东 省 肿 瘤 医 院 放 疗 科, 济 南 摇 圆 缘 园 员 员 苑 ) 摘 摇 要 ] 摇 乏 氧 是 实 体 肿 瘤 发 展 过 程 中 的 普 遍 现 象, 它 能 诱 导 肿 瘤 细 胞 发 生 一 系 列 基 因 表 达 的 改 变 以 适 应 环 境 乏 氧 诱 导 因 子 鄄 员 ( 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 蚤 灶 凿 怎 糟 蚤 遭 造 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 鄄 员, 匀 陨 云 鄄 员 ) 是 其 调 控 核 心 一 方 面, 匀 陨 云 鄄 员 通 过 与 靶 基 因 启 动 子 序 列 中 的 匀 砸 耘 结 合 调 控 其 表 达, 增 加 肿 瘤 新 血 管 和 红 细 胞 生 成 改 变 能 量 代 谢 途 径 等, 以 增 加 氧 的 利 用 率 减 少 氧 的 消 耗, 同 时 通 过 调 控 细 胞 周 期 调 节 蛋 白 凋 亡 相 关 基 因 的 表 达 改 变 细 胞 周 期 抑 制 细 胞 凋 亡 ; 另 一 方 面, 匀 陨 云 鄄 员 的 表 达 受 多 种 基 因 产 物 的 调 控, 如 灾 匀 蕴, 孕 栽 耘 晕 等 匀 陨 云 鄄 员 有 多 种 生 物 学 功 能, 如 促 进 红 细 胞 生 成 肿 瘤 血 管 形 成 促 进 肿 瘤 的 转 移 和 侵 袭 等 通 过 药 物 或 基 因 治 疗 的 方 式 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 的 活 性 是 治 疗 肿 瘤 的 一 种 新 途 径 关 键 词 ] 摇 肿 瘤 ; 乏 氧 ; 乏 氧 诱 导 因 子 鄄 员 ; 乏 氧 反 应 元 件 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 园 援 缘 怨 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 识 码 ] 摇 粤 摇 摇 乏 氧 是 实 体 肿 瘤 发 展 过 程 中 的 普 遍 现 象 引 起 肿 瘤 乏 氧 的 原 因 很 多, 如 肿 瘤 无 限 制 生 长 而 引 起 耗 氧 量 增 加 ; 淋 巴 回 流 不 良 导 致 组 织 间 隙 高 压 血 供 不 足 及 孕 匀 值 低 ; 富 氧 血 液 分 流 入 肿 瘤 组 织 中 不 完 整 的 血 管 等, 但 具 体 机 制 尚 未 完 全 阐 明 乏 氧 通 常 在 距 离 功 能 性 血 管 员 园 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 员 缘 园 μ 皂 处 发 生, 肿 瘤 组 织 氧 分 压 为 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 圆 园 皂 皂 匀 早 ( 员 皂 皂 匀 早 越 员 猿 猿 援 猿 圆 圆 孕 葬 ), 大 部 分 肿 瘤 组 织 的 氧 分 压 低 于 圆 援 缘 皂 皂 匀 早, [ 员 而 正 常 组 织 为 圆 源 耀耀耀耀耀耀耀耀 远 远 皂 皂 匀 早 ] 为 增 加 氧 的 利 用 和 减 少 氧 的 消 耗, 肿 瘤 细 胞 的 很 多 基 因 转 录 活 性 发 生 改 变, 其 基 因 产 物 引 起 了 乏 氧 肿 瘤 细 胞 的 一 系 列 生 物 学 行 为 改 变, 如 刺 激 新 血 管 生 成 红 细 胞 生 长 和 改 变 细 胞 的 糖 代 谢 途 径 等 ] 这 些 乏 氧 诱 导 的 基 因 其 启 动 子 多 含 有 约 缘 园 遭 责 的 乏 氧 反 应 元 件 ( 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 藻 造 藻 皂 藻 灶 贼, 匀 砸 耘 ), 乏 氧 激 活 的 转 录 因 子 通 过 与 匀 砸 耘 结 合 而 达 到 调 控 基 因 的 目 的 现 已 发 现 的 转 录 因 子 包 括 : 乏 氧 诱 导 因 子 员 ( 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 蚤 灶 凿 怎 糟 鄄 蚤 遭 造 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 鄄 员, 匀 陨 云 鄄 员 ) 核 转 录 因 子 κ 月 ( 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 枣 葬 糟 贼 燥 则 κ 月, 晕 云 鄄 κ 月 ) 激 活 蛋 白 因 子 员 ( 葬 糟 贼 蚤 增 葬 贼 燥 则 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 鄄 员, 粤 孕 鄄 员 ) 等 ], 其 中 研 究 最 多 功 能 比 较 明 确 的 是 匀 陨 云 鄄 员, 现 就 其 研 究 进 展 做 一 综 述 员 摇 匀 陨 云 鄄 员 结 构 匀 陨 云 鄄 员 是 由 匀 陨 云 鄄 员 α( 匀 陨 云 鄄 圆 α 或 匀 陨 云 鄄 猿 α) 亚 基 和 匀 陨 云 鄄 员 β 亚 基 构 成 的 异 二 聚 体, 因 都 有 二 聚 化 所 需 的 碱 性 螺 旋 鄄 环 鄄 螺 旋 ( 遭 葬 泽 蚤 糟 澡 藻 造 蚤 曾 鄄 造 燥 燥 责 鄄 澡 藻 造 蚤 曾, 遭 匀 蕴 匀 ) 和 孕 粤 杂 ( 孕 耘 砸 鄄 粤 砸 晕 栽 鄄 杂 陨 酝 ) 结 构 域, 所 以 圆 种 亚 基 均 属 于 遭 匀 蕴 匀 辕 孕 粤 杂 家 族 成 员 匀 陨 云 鄄 员 α 是 起 关 键 作 用 的 亚 基, 其 调 控 结 构 除 遭 匀 蕴 匀 和 孕 粤 杂 外, 还 有 : 1 氨 基 端 和 羧 基 端 的 核 定 位 信 号 ( 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 造 燥 糟 葬 造 蚤 扎 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 蚤 早 灶 葬 造 泽, 晕 蕴 杂, 分 别 为 晕 蕴 杂 鄄 晕, 晕 蕴 杂 鄄 悦 ) 2 脯 氨 酸 鄄 丝 氨 酸 鄄 苏 氨 酸 富 蛋 白 稳 定 区 ( 贼 则 葬 灶 泽 糟 则 蚤 责 贼 蚤 燥 灶 葬 造 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 燥 则 赠 凿 燥 皂 葬 蚤 灶, 孕 杂 栽 阅 ) 3 氨 基 和 羧 基 端 均 有 转 录 激 活 区 ( 葬 皂 蚤 灶 燥 鄄 葬 灶 凿 糟 葬 则 遭 燥 曾 赠 鄄 贼 藻 则 皂 蚤 灶 葬 造 贼 则 葬 灶 泽 葬 糟 鄄 贼 蚤 增 葬 贼 蚤 燥 灶 凿 燥 皂 葬 蚤 灶 泽, 分 别 为 栽 粤 晕 鄄 晕 栽 粤 阅 鄄 悦 ) 4 转 录 抑 制 区 ( 贼 则 葬 灶 泽 糟 则 蚤 责 贼 蚤 燥 灶 葬 造 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 燥 则 赠 凿 燥 皂 葬 蚤 灶, 陨 阅 ), 陨 阅 区 可 降 低 转 录 调 节 活 性, 氧 浓 度 正 常 时 更 明 显 乏 氧 条 件 下, 匀 陨 云 鄄 员 α 水 平 升 高, 其 转 录 激 活 区 活 性 增 加 此 外, 悦 砸 耘 月 结 合 蛋 白 ( 糟 粤 酝 孕 则 藻 鄄 泽 责 燥 灶 泽 藻 藻 造 藻 皂 藻 灶 贼 遭 蚤 灶 凿 蚤 灶 早 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 ) 和 孕 猿 园 园 是 匀 陨 云 鄄 员 的 辅 激 活 蛋 [ 猿 白, 两 者 与 栽 粤 阅 鄄 悦 相 互 作 用, 激 活 匀 陨 云 鄄 员 的 转 录 ] 圆 摇 匀 陨 云 鄄 员 表 达 的 调 控 匀 陨 云 鄄 员 β 蛋 白 在 正 常 与 乏 氧 条 件 下 均 持 续 表 达 匀 陨 云 鄄 员 发 挥 作 用 主 要 是 由 匀 陨 云 鄄 员 α 亚 基 的 表 达 和 活 性 决 定 的 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 表 达 和 转 录 活 性 受 细 胞 内 氧 浓 度 的 精 确 调 控, 发 生 [ 猿 在 皂 砸 晕 粤 蛋 白 核 定 位 及 转 录 激 活 等 不 同 层 次 ] 圆 援 员 摇 皂 砸 晕 粤 水 平 的 调 控 匀 陨 云 鄄 员 α 的 表 达 受 氧 浓 度 的 调 节, 氧 信 号 转 变 为 氧 化 还 [ 源 原 信 号, 激 活 激 酶 级 联 反 应 和 辕 或 直 接 调 节 匀 陨 云 鄄 员 ] 许 多 癌 基 因 能 通 过 孕 陨 猿 运 辕 粤 运 栽 辕 云 砸 粤 孕 信 号 转 导 途 径 增 加 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 表 达, 而 对 匀 陨 云 鄄 员 β 无 影 响, 如 增 鄄 泽 则 糟 匀 鄄 则 葬 泽 癌 基 因 增 加 匀 陨 云 鄄 [ 缘 员 α 皂 砸 晕 粤 和 蛋 白 的 表 达, 及 匀 陨 云 鄄 员 靶 基 因 的 活 性 ] 此 途 径 具 有 细 胞 类 型 的 特 异 性, 并 不 是 肿 瘤 乏 氧 中 普 遍 存 在 的 效 应 途 径, 如 孕 悦 员 圆 和 匀 藻 造 葬 细 胞 中 孕 陨 猿 运 辕 粤 运 栽 通 路 被 激 活, 而 [ 远 匀 藻 责 郧 圆 细 胞 中 不 被 激 活 ] 圆 援 圆 摇 蛋 白 水 平 的 调 控 正 常 氧 浓 度 条 件 下, 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 广 泛 存 在, 但 经 泛 素 酶 很 快 降 解, 半 衰 期 约 为 缘 皂 蚤 灶 肿 瘤 抑 制 因 子 ( 增 燥 灶 澡 蚤 责 责 藻 造 鄄 造 蚤 灶 鄄 凿 葬 怎, 灾 匀 蕴 ) 对 匀 陨 云 鄄 员 α 亚 基 降 解 起 了 关 键 作 用 在 灾 匀 蕴 蛋 白 协 助 作 用 下, 责 灾 匀 蕴 的 β 区 直 接 与 匀 陨 云 鄄 员 α 的 氧 依 赖 的 降 解 结 构 域 ( 燥 曾 赠 早 藻 灶 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 凿 藻 早 则 葬 凿 葬 贼 蚤 燥 灶 凿 燥 皂 葬 蚤 灶, 韵 阅 阅 ) 结 合, 在 蛋 白 因 子 藻 造 燥 灶 早 蚤 灶 月, 藻 造 燥 灶 早 蚤 灶 悦, 糟 怎 造 圆 和 砸 遭 曾 员 共 同 参 与 下, 通 过 泛 素 途 径 降 解 匀 陨 云 鄄 员 α [ 员 ] 正 常 条 件 下 由 于 羟 化 酶 的 作 用 匀 陨 云 鄄 员 α 韵 阅 阅 源 园 圆 位 和 缘 远 源 位 的 脯 氨 酸 是 羟 基 化 的, 但 乏 氧 时, 羟

5 圆 猿 园 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 化 酶 被 抑 制, 激 活 匀 陨 云 鄄 员 [ 苑 ] 存 在 灾 匀 蕴 突 变 的 肾 癌 血 管 瘤 灾 匀 蕴 的 实 验 表 明, 灾 匀 蕴 突 变, 对 匀 陨 云 鄄 员 的 负 调 节 作 用 消 失, 因 此 匀 陨 云 鄄 员 α 持 续 表 达 并 保 持 活 性 正 常 氧 条 件 下, 自 然 存 在 的 匀 陨 云 鄄 员 抑 制 因 子 ( 枣 葬 糟 贼 燥 则 蚤 灶 鄄 澡 蚤 遭 蚤 贼 蚤 灶 早 匀 陨 云 鄄 员, 云 陨 匀 鄄 员 ) 可 使 匀 陨 云 鄄 员 α 栽 粤 阅 鄄 悦 结 构 域 愿 园 猿 位 的 粤 泽 灶 羟 化 而 阻 止 责 猿 园 园 与 匀 陨 云 鄄 员 α 的 相 互 作 用, 云 陨 匀 鄄 员 也 与 灾 匀 蕴 相 互 作 用 而 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 的 转 录 激 活 乏 氧 时 上 述 途 径 [ 苑 鄄 愿 受 抑 制, 匀 陨 云 鄄 员 不 被 降 解 ] 孕 栽 耘 晕 ( 责 澡 燥 泽 责 澡 葬 贼 葬 泽 藻 葬 灶 凿 贼 藻 灶 泽 蚤 燥 灶 澡 燥 皂 燥 造 燥 早 凿 藻 造 藻 贼 藻 凿 燥 灶 糟 澡 则 燥 皂 燥 鄄 泽 燥 皂 藻 贼 藻 灶 ) 基 因 是 一 个 与 肿 瘤 关 系 密 切 的 抑 癌 基 因 孕 栽 耘 晕 在 恶 性 胶 质 瘤 子 宫 内 膜 癌 前 列 腺 癌 黑 色 素 瘤 等 中 突 变 或 缺 [ 怨 失, 促 进 了 肿 瘤 血 管 形 成, 加 速 肿 瘤 进 展 ] 突 变 或 缺 失 的 孕 栽 耘 晕 通 过 孕 陨 猿 运 辕 粤 运 栽 辕 云 粤 砸 孕 信 号 传 导 诱 导 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 水 平 的 升 高, 匀 陨 云 鄄 员 α 皂 砸 晕 粤 水 平 并 不 受 上 述 途 径 的 影 响 ] 除 此 以 外, 二 酰 基 甘 油 激 酶 活 性 氧 ( 则 藻 葬 糟 贼 蚤 增 藻 燥 曾 赠 早 藻 灶 泽 责 藻 糟 蚤 藻 泽, 砸 韵 杂 ) 酝 粤 孕 运 激 酶 级 联 反 应 悦 韵 载 鄄 圆 ( 环 氧 化 酶 圆 ) 郧 栽 孕 葬 泽 藻 砸 葬 糟 员 和 孕 陨 猿 运 辕 粤 运 栽 途 径 都 参 与 调 节 匀 陨 云 鄄 员 α [ 缘 ] 此 外, 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 的 稳 定 性 和 活 性 增 强 也 可 不 依 赖 于 细 胞 乏 氧 如 胰 岛 素 生 长 因 子 圆 ( 蚤 灶 泽 怎 造 蚤 灶 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则 圆, 陨 郧 云 圆 ) 和 α 转 化 生 长 因 子 ( 贼 则 葬 灶 泽 枣 燥 则 皂 蚤 灶 早 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则 α, 栽 郧 云 鄄 α) 可 通 过 非 氧 依 赖 途 径 引 起 匀 陨 云 鄄 员 α 的 增 加 [ 苑 ] 圆 援 猿 摇 核 定 位 及 转 录 激 活 乏 氧 诱 导 匀 陨 云 鄄 员 α 转 录, 匀 陨 云 鄄 员 α 通 过 专 一 核 定 位 信 号, 转 入 核 内 快 速 积 聚, 匀 陨 云 鄄 员 α 稳 定 性 增 加, 与 核 心 阅 晕 粤 序 列 缘 忆 鄄 砸 悦 郧 栽 郧 鄄 猿 忆 结 合, 匀 陨 云 鄄 员 α 活 化, 与 匀 陨 云 鄄 员 β 通 过 匀 蕴 匀 结 构 形 成 二 聚 体, 通 过 孕 粤 杂 结 构 与 靶 基 因 的 匀 砸 耘 泽 结 合, 激 活 靶 基 [ 怨 因 转 录, 从 而 引 起 各 种 反 应 ] [ 员 园 ] 韵 泽 葬 凿 葬 等 用 晕 粤 阅 孕 匀 依 赖 性 酶 抑 制 剂 和 反 义 核 酸 技 术 研 究 发 现 在 匀 藻 责 猿 月 细 胞 和 匀 藻 造 葬 杂 猿 细 胞 中 黄 素 蛋 白 晕 粤 阅 孕 匀 鄄 孕 源 缘 园 还 原 酶 ( 晕 粤 阅 孕 匀 鄄 孕 源 缘 园 则 藻 鄄 凿 怎 糟 贼 葬 泽 藻, 晕 孕 砸 ), 定 位 于 细 胞 浆 膜, 能 在 乏 氧 条 件 下 调 节 匀 陨 云 鄄 员 活 化 和 转 位 猿 摇 匀 陨 云 鄄 员 的 生 物 学 作 用 猿 援 员 摇 促 进 红 细 胞 生 成 肿 瘤 乏 氧 条 件 下, 匀 陨 云 鄄 员 表 达 增 加, 可 诱 导 促 红 细 胞 生 成 素 ( 藻 则 赠 贼 澡 则 燥 责 燥 蚤 藻 泽 蚤 泽, 耘 孕 韵 ) 耘 孕 韵 受 体 表 达 增 加 耘 孕 韵 是 细 胞 因 子 超 家 族 的 成 员 之 一, 在 许 多 组 织 及 细 胞 包 括 红 细 胞 肿 瘤 细 胞 等 存 在, 是 促 红 细 胞 生 成 的 刺 激 因 子 它 本 身 无 酪 氨 酸 激 酶 活 性, 通 过 允 粤 运 圆 联 系 激 活 杂 栽 粤 砸 栽 缘, 砸 葬 泽, 孕 陨 猿 运 多 条 信 号 转 导 途 径 起 作 用 匀 陨 云 鄄 员 诱 导 耘 孕 韵 表 达 增 加 可 促 进 红 细 胞 生 成, 增 加 血 液 氧 的 运 输, 减 轻 肿 瘤 组 织 缺 氧, 增 强 肿 瘤 细 胞 [ 员 员 的 适 应 性 ] 猿 援 圆 摇 促 进 肿 瘤 血 管 形 成 低 氧 或 基 因 的 改 变 可 使 癌 基 因 活 化 和 辕 或 抑 癌 基 因 失 活, 从 而 促 进 肿 瘤 血 管 的 生 成 匀 陨 云 鄄 员 α 表 达 增 加 可 使 肿 瘤 血 管 形 成 相 关 基 因 表 达 升 高, 包 括 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( 增 葬 泽 糟 怎 造 葬 则 藻 灶 凿 燥 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 灾 耘 郧 云 ) 纤 维 生 长 因 子 ( 枣 蚤 遭 则 燥 遭 造 葬 泽 贼 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 云 郧 云 ) 转 化 生 长 因 子 β( 贼 则 葬 灶 泽 枣 燥 则 皂 蚤 灶 早 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 鄄 贼 燥 则 β, 栽 郧 云 鄄 β) 肿 瘤 坏 死 因 子 ( 贼 怎 皂 燥 则 灶 藻 糟 则 燥 泽 蚤 泽 枣 葬 糟 贼 燥 则 α, 栽 晕 云 鄄 α) 一 氧 化 氮 合 酶 ( 灶 蚤 贼 则 蚤 糟 燥 曾 蚤 凿 藻 泽 赠 灶 贼 澡 葬 泽 藻 圆, 晕 韵 杂 圆 ) 陨 蕴 鄄 愿 等 灾 耘 郧 云 在 肿 瘤 血 管 的 行 程 中 起 关 键 作 用, 它 包 括 灾 耘 郧 云 粤 灾 耘 郧 云 月 灾 耘 郧 云 悦 灾 耘 郧 云 阅 灾 耘 郧 云 耘 胎 盘 生 长 因 子 ( 责 造 葬 糟 藻 灶 贼 葬 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 孕 蕴 郧 云 ) ] 现 在 研 究 主 要 集 中 于 灾 耘 郧 云 鄄 粤 灾 耘 郧 云 鄄 粤 的 受 体 灾 耘 郧 云 砸 鄄 员, 灾 耘 郧 云 砸 鄄 圆 选 择 性 地 表 达 于 内 皮 细 胞, 肿 瘤 细 胞 也 有 少 量 表 达 灾 耘 郧 云 鄄 粤 与 受 体 相 互 作 用, 其 受 体 二 聚 化, 自 身 磷 酸 化, 通 过 细 胞 内 酝 粤 孕 运, 孕 陨 猿 运, 砸 葬 泽, 孕 蕴 悦 [ 员 圆 级 联 反 应 多 途 径 传 递 信 号 ] 其 作 用 包 括 1 诱 导 血 管 内 皮 细 胞 增 殖, 促 进 新 生 血 管 内 皮 细 胞 生 长,2 增 加 血 管 通 透 性, 3 增 加 血 管 外 纤 维 性 凝 胶 而 支 持 肿 瘤 血 管 内 皮 细 胞 生 长, 结 [ 员 圆 果 使 肿 瘤 血 管 生 成 增 加, 肿 瘤 得 到 血 液 供 应 而 持 续 生 长 ] 最 近 发 现, 乏 氧 肿 瘤 的 侵 袭 转 移 与 圆 种 受 体 有 关 即 悦 载 鄄 悦 砸 源 和 糟 鄄 酝 藻 贼 匀 陨 云 鄄 员 可 使 肿 瘤 细 胞 趋 化 因 子 受 体 悦 载 悦 砸 源 增 加, 与 细 胞 因 子 如 生 长 因 子 结 合 后, 不 仅 可 以 促 进 肿 瘤 细 胞 的 转 移 而 且 能 使 其 定 位 于 远 处 特 定 靶 器 官, 如 人 乳 腺 癌 细 胞 就 含 有 大 量 悦 载 悦 砸 源, 这 些 细 胞 倾 向 转 移 至 产 生 大 量 细 胞 因 子 杂 阅 云 鄄 员 α( 悦 载 悦 砸 源 的 结 合 分 子 或 者 配 体 ) 的 部 位, 如 肺 和 骨 [ 员 猿 髓 ] 乏 氧 诱 导 的 转 移 也 可 通 过 其 它 信 号 途 径, 如 糟 鄄 酝 藻 贼 受 体 在 乏 氧 时 增 加, 它 不 仅 能 增 强 细 胞 活 动 性 也 能 通 过 与 肝 细 胞 生 长 因 子 ( 澡 藻 责 葬 贼 燥 糟 赠 贼 藻 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 匀 郧 云 ) 结 合 而 增 强 细 胞 [ 员 猿 的 侵 袭 性 ] 猿 援 猿 摇 能 量 代 谢 乏 氧 条 件 下, 细 胞 不 能 通 过 电 子 呼 吸 链 生 成 足 够 的 粤 栽 孕, 代 谢 转 向 糖 酵 解 乏 氧 组 织 中, 与 糖 及 能 量 代 谢 有 关 的 靶 基 因 表 达 在 匀 陨 云 鄄 员 的 诱 导 下 均 升 高 这 些 靶 基 因 包 括 : 腺 苷 酸 激 酶 猿,α 员 月 肾 上 腺 素 能 受 体, 醛 缩 酶 粤 悦, 烯 醇 化 酶 员, 葡 萄 糖 转 运 体 员 猿, 猿 鄄 磷 酸 甘 油 醛 脱 氢 酶, 已 糖 激 酶 员 圆 等 上 述 基 因 表 达 的 变 化 可 使 肿 瘤 组 织 摄 取 和 利 用 葡 萄 糖 的 能 力 [ 员 增 强 ] [ 源 ] 郧 则 蚤 枣 枣 蚤 贼 澡 泽 等 用 核 磁 共 振 及 其 辅 助 技 术 监 测 匀 耘 孕 粤 鄄 员 鼠 肝 癌 的 代 谢 改 变, 发 现 匀 陨 云 鄄 员 β 野 生 型 和 匀 陨 云 鄄 员 β 缺 失 型 圆 组 肿 瘤 大 小 一 致, 血 管 血 供 无 显 著 差 别, 但 野 生 型 肿 瘤 比 缺 失 型 肿 瘤 的 粤 栽 孕 含 量 高 缘 倍, 说 明 匀 陨 云 鄄 员 能 促 进 细 胞 合 成 代 谢 猿 援 源 摇 细 胞 周 期 调 控 研 究 结 果 显 示 : 乏 氧 细 胞 可 生 存 但 不 增 殖, 处 于 休 眠 状 态, 这 与 匀 陨 云 鄄 员 调 节 细 胞 周 期 有 关 匀 陨 云 鄄 员 α 能 延 缓 细 胞 进 入 杂 期, 阻 止 细 胞 周 期 中 郧 员 辕 杂 期 的 转 换, 这 是 通 过 诱 导 责 圆 员 和 责 圆 苑 升 高 来 实 现 的 责 圆 员 和 责 圆 苑 是 细 胞 周 期 素 依 赖 激 酶 抑 制 因 子, 可 抑 制 细 胞 周 期 素 鄄 细 胞 周 期 素 依 赖 性 激 酶 复 合 物 的 激 酶 活 性, 使 一 些 细 胞 增 殖 所 需 的 蛋 白 磷 酸 化 受 阻, 抑 制 细 [ 员 源 胞 周 期 中 郧 员 期 向 杂 期 的 转 换, 使 细 胞 停 滞 在 郧 员 期 ] 猿 援 缘 摇 凋 亡 许 多 实 验 证 实, 匀 陨 云 鄄 员 是 凋 亡 抑 制 因 子 匀 陨 云 鄄 员 上 调 [ 员 缘 月 糟 造 鄄 圆, 从 而 抑 制 凋 亡 ] 但 也 有 实 验 结 果 显 示, 匀 陨 云 鄄 员 表 [ 员 远 达 与 月 糟 造 鄄 圆 呈 负 相 关 ] [ 员 苑 ] 孕 蚤 则 藻 贼 等 报 道, 当 细 胞 处 于 严 重 乏 氧 或 长 时 间 处 于 乏 氧 条 件 下, 其 保 护 性 反 应 丧 失 而 引 起 凋 亡 细 胞 死 亡 因 子 晕 蚤 责 猿 是 凋 亡 前 的 一 种 蛋 白, 为

6 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 圆 猿 员 遭 糟 造 鄄 圆 家 族 的 成 员, 因 启 动 子 含 有 匀 砸 耘, 可 以 被 缺 氧 或 [ 员 愿 ] 匀 陨 云 鄄 员 α 活 化, 从 而 诱 导 凋 亡 但 后 来, 杂 燥 憎 贼 藻 则 等 提 出 [ 员 ] 晕 蚤 责 猿 引 起 肿 瘤 坏 死 而 非 凋 亡 栽 藻 灶 凿 造 藻 则 等 报 道 匀 陨 云 鄄 员 与 陨 云 晕 作 用 引 起 蚤 晕 韵 杂 的 增 加, 晕 韵 产 生 增 多, 诱 导 肿 瘤 细 胞 凋 亡 责 缘 猿 可 诱 导 凋 亡, 匀 陨 云 鄄 员 α 通 过 稳 定 孕 缘 猿 蛋 白 促 进 肿 瘤 细 胞 凋 亡 低 氧 选 择 性 地 使 责 缘 猿 突 变 的 瘤 细 胞 凋 亡 受 阻, 恶 性 程 度 更 高 在 人 乳 腺 癌 酝 悦 云 鄄 苑 和 陨 酝 砸 鄄 怨 园 细 胞 中, 低 氧 也 诱 导 责 缘 猿 依 赖 性 基 因 责 圆 员 宰 粤 云 辕 悦 陨 孕 鄄 员 的 表 达 在 园 援 圆 豫 氧 浓 度 下, 癌 基 因 转 化 细 胞 出 现 责 缘 猿 依 赖 性 细 胞 凋 亡, 此 时 责 缘 猿 突 变 可 延 长 乏 氧 细 胞 的 生 存 时 间, 使 之 适 应 不 利 环 境 匀 陨 云 鄄 员 α 的 磷 酸 化 状 态 也 是 促 进 凋 亡 与 否 的 一 个 关 键 因 素, 去 磷 酸 化 而 促 进 凋 亡, 磷 酸 化 与 之 相 反 ] 源 摇 匀 陨 云 鄄 员 与 肿 瘤 治 疗 乏 氧 肿 瘤 细 胞 由 于 一 系 列 的 基 因 表 达 改 变 而 引 起 细 胞 凋 亡 抑 制 细 胞 周 期 停 滞 恶 性 程 度 增 高 对 放 化 疗 抗 拒 等 由 于 匀 陨 云 鄄 员 在 其 中 所 起 的 关 键 作 用, 决 定 了 以 匀 陨 云 鄄 员 为 靶 点 的 治 疗 策 略 具 有 可 行 性 其 机 制 包 括 两 类 : 一 类 是 通 过 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 的 表 达 或 活 性 达 到 肿 瘤 治 疗 的 目 的, 如 化 学 药 物 匀 陨 云 鄄 员 反 义 核 酸 药 物 ; 另 一 类 是 利 用 匀 陨 云 鄄 员 的 转 录 因 子 活 性, 设 计 启 动 子 含 有 匀 砸 耘 序 列 的 表 达 质 粒, 使 目 的 基 因 在 乏 氧 细 胞 选 择 性 表 达, 发 挥 治 疗 作 用 源 援 员 摇 化 学 药 物 调 控 匀 陨 云 鄄 员 表 达 的 因 子 都 可 以 作 为 治 疗 的 靶 点 例 如 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 匀 藻 则 糟 藻 责 贼 蚤 灶, 陨 则 藻 泽 泽 葬, 匀 藻 则 遭 蚤 皂 赠 糟 蚤 灶 ; 孕 运 悦 抑 制 剂 糟 葬 造 责 澡 燥 泽 贼 蚤 灶 悦 ; 孕 陨 猿 运 抑 制 剂 憎 燥 则 贼 皂 葬 灶 灶 蚤 灶 蕴 再 圆 怨 源 园 园 圆 ; 酝 粤 孕 运 抑 制 剂 孕 阅 怨 愿 园 缘 怨 ; 云 砸 粤 孕 辕 皂 栽 韵 砸 抑 制 剂 则 葬 责 葬 皂 赠 糟 蚤 灶 都 能 阻 断 匀 陨 云 鄄 [ 员, 怨 员 α 的 功 能 而 降 低 匀 陨 云 鄄 员 α 的 表 达 ] 苯 醌 及 其 衍 生 物 员 苑 鄄 粤 粤 郧 ( 员 苑 鄄 葬 造 造 赠 造 鄄 葬 皂 蚤 灶 燥 早 藻 造 凿 葬 灶 葬 皂 赠 糟 蚤 灶 ) 均 为 热 休 克 蛋 白 ( 澡 藻 葬 贼 泽 澡 燥 糟 噪 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶, 匀 泽 责 怨 园 ) 特 异 抑 制 剂, 可 在 正 常 与 乏 氧 条 件 下 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 α 转 录 活 性 并 降 解 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白, 具 有 剂 量 与 时 间 依 [ 员 怨 赖 性, 这 已 得 到 证 实 ] 同 样 是 匀 泽 责 怨 园 抑 制 剂, 则 葬 凿 蚤 糟 蚤 糟 燥 造 能 特 别 抑 制 匀 砸 耘 与 匀 陨 云 鄄 员 之 间 的 作 用, 但 对 匀 陨 云 鄄 员 α 蛋 白 的 核 园 定 位 及 核 内 的 匀 陨 云 鄄 员 α 无 影 响 ] 再 悦 鄄 员, 猿 ( 鄄 缘 忆 鄄 澡 赠 凿 则 燥 曾 赠 皂 藻 贼 澡 鄄 赠 造 鄄 圆 忆 鄄 枣 怎 则 赠 造 ) 鄄 员 鄄 遭 藻 灶 扎 赠 造 蚤 灶 凿 葬 扎 燥 造 藻, 原 来 是 血 小 板 凝 集 和 血 管 收 缩 的 药 物, 现 发 现 该 药 物 能 在 体 内 外 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 活 性, 再 悦 鄄 员 能 降 低 匀 陨 云 鄄 员 α 水 平, 荷 瘤 裸 鼠 肿 瘤 体 积 缩 小, 肿 瘤 血 管 生 成 减 少 再 悦 鄄 员 有 望 成 为 针 对 匀 陨 云 鄄 员 α 的 抗 肿 瘤 药 物 但 是 它 的 员 作 用 机 制 还 不 清 楚 ] 组 氨 酸 脱 乙 酰 酶 ( 澡 蚤 泽 贼 燥 灶 藻 凿 藻 葬 糟 藻 贼 赠 造 葬 泽 藻, 匀 阅 粤 悦 ) 抑 制 剂 云 运 圆 圆 愿 能 抑 制 乏 氧 条 件 下 匀 陨 云 鄄 员 的 表 达 和 活 性, 通 过 抑 制 其 活 性 而 减 少 肿 瘤 血 管 的 生 成, 抑 制 肿 瘤 的 发 [ 缘 展 ] 此 外 有 人 用 多 肽 阻 断 匀 陨 云 鄄 员 α 与 孕 猿 园 园 辕 悦 砸 耘 月 作 用, 减 少 乏 氧 诱 导 的 基 因 表 达, 可 使 肿 瘤 增 殖 降 低, 血 管 生 成 减 圆 少 ] 源 援 圆 摇 基 因 治 疗 源 援 圆 援 员 摇 反 义 核 酸 技 术 采 用 反 义 核 酸 技 术 可 抑 制 肿 瘤 细 胞 匀 陨 云 鄄 员 α 基 因 的 表 猿 ] 达 杂 怎 灶 等 于 肿 瘤 内 注 射 反 义 匀 陨 云 鄄 员 α 质 粒 可 下 调 灾 耘 郧 云, 降 低 肿 瘤 微 血 管 密 度 单 独 应 用 反 义 匀 陨 云 鄄 员 α 即 可 导 致 完 全 和 持 久 地 缩 小 肿 瘤, 而 抗 血 管 生 成 剂 通 常 只 能 暂 时 抑 制 肿 瘤 的 生 长 源 援 圆 援 圆 摇 砸 晕 粤 干 扰 技 术 砸 晕 粤 干 扰 ( 砸 晕 粤 蚤 灶 贼 藻 则 枣 藻 则 藻 灶 糟 藻, 砸 晕 粤 蚤 ) 是 由 双 链 砸 晕 粤 引 起 的 皂 砸 晕 粤 特 异 性 降 解 而 引 起 的 基 因 沉 默, 可 以 应 用 人 工 合 成 双 链 小 干 扰 砸 晕 粤 ( 泽 皂 葬 造 造 蚤 灶 贼 藻 则 枣 藻 则 蚤 灶 早 砸 晕 粤, 泽 蚤 砸 晕 粤 ) 源 ] 或 构 建 载 体 介 导 砸 晕 粤 蚤 运 则 蚤 泽 澡 葬 灶 皂 葬 糟 澡 葬 则 赠 等 发 现 匀 陨 云 鄄 员 能 调 节 人 结 肠 癌 细 胞 匀 悦 栽 员 员 远 编 码 组 织 蛋 白 酶 阅 基 质 金 属 蛋 白 酶 怎 孕 粤 砸 角 蛋 白 员 源 员 愿 员 怨 转 化 生 长 因 子 等 的 表 达, 这 些 基 因 产 物 与 匀 悦 栽 员 员 远 的 基 质 侵 袭 转 移 过 程 有 关, 利 用 匀 陨 云 鄄 员 α 特 异 的 泽 蚤 砸 晕 粤 能 抑 制 上 述 基 因 表 达, 降 低 了 由 于 乏 氧 和 辕 或 匀 陨 云 鄄 员 α 过 表 达 导 致 的 肿 瘤 细 胞 侵 袭 转 移 能 力 此 外, 应 用 载 体 介 导 的 砸 晕 粤 蚤 可 以 显 著 抑 制 匀 陨 云 鄄 员 α, 改 变 了 肿 瘤 乏 氧 的 生 物 行 为, 抑 制 肿 瘤 的 发 生 发 缘 展 ] 源 援 圆 援 猿 摇 匀 陨 云 鄄 员 辕 匀 砸 耘 基 因 表 达 系 统 灾 耘 郧 云 耘 孕 韵 等 基 因 的 缘 忆 或 猿 忆 侧 翼 区 含 有 能 与 匀 陨 云 鄄 员 结 合 增 强 基 因 表 达 的 匀 砸 耘, 其 核 心 序 列 是 ( 粤 辕 郧 ) 悦 郧 栽 ( 郧 辕 悦 ) 悦 采 用 含 有 匀 砸 耘 的 耘 孕 韵 辕 灾 耘 郧 云 启 动 子 或 多 个 串 连 的 匀 砸 耘 结 构 的 启 动 子 构 建 基 因 表 达 系 统, 使 目 的 基 因 在 乏 氧 或 匀 陨 云 鄄 员 过 表 达 的 肿 瘤 细 胞 中 选 择 性 表 达 达 到 基 因 治 疗 的 目 的 体 外 实 验 证 实 匀 陨 云 鄄 员 辕 匀 砸 耘 基 因 表 达 系 统 在 乏 氧 条 件 下 报 告 基 因 的 表 达 是 常 氧 条 件 下 的 员 园 耀耀耀耀耀耀耀耀 愿 园 倍, 串 连 的 匀 砸 耘 个 数 与 基 因 表 达 水 平 关 系 密 切, 匀 砸 耘 数 目 越 多 乏 氧 条 件 下 的 表 达 越 强, 乏 氧 辕 常 氧 比 越 高, 即 基 因 表 达 的 靶 向 性 越 好, 通 常 匀 砸 耘 的 数 目 在 缘 个 以 上 即 可 匀 陨 云 鄄 员 辕 匀 砸 耘 基 因 表 达 系 统 中 匀 砸 耘 序 列 的 方 向 并 不 影 响 其 调 控 基 因 的 表 达, 举 例 如 下 圆 ] 孕 燥 泽 贼 等 先 用 来 自 人 灾 耘 郧 云 或 耘 孕 韵 的 匀 砸 耘 泽 构 建 了 一 系 列 含 有 乏 氧 反 应 启 动 子 的 哺 乳 动 物 表 达 质 粒, 能 同 时 调 节 两 侧 基 因 的 表 达, 他 们 比 较 了 不 同 匀 砸 耘 拷 贝 数 质 粒 转 染 人 神 经 胶 质 瘤 细 胞 蕴 晕 圆 圆 怨, 哉 圆 缘 员 酝 郧 和 哉 员 猿 愿 酝 郧 在 常 氧 ( 圆 员 豫 ) 和 乏 氧 ( 员 豫, 猿 豫, 缘 豫, 员 园 豫 氧 浓 度 ) 条 件 下 的 报 告 基 因 的 表 达, 发 现 乏 氧 条 件 下 双 报 告 基 因 的 表 达 与 匀 砸 耘 拷 贝 数 有 关, 但 与 匀 砸 耘 的 方 向 性 无 关 这 种 表 达 系 统 有 利 于 通 过 报 告 基 因 检 测 反 映 目 的 基 因 的 表 达 水 平 后 来, 他 们 采 用 这 种 双 向 调 节 系 统 构 建 了 一 种 乏 氧 辕 匀 陨 云 依 赖 的 腺 病 毒 ( 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 辕 匀 陨 云 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 则 藻 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 增 藻 葬 凿 藻 灶 增 燥 增 蚤 则 怎 泽, 匀 再 孕 砸 鄄 粤 凿 ) 载 体, 匀 再 孕 砸 鄄 粤 凿 的 复 制 依 赖 于 匀 陨 云 鄄 员 调 控 的 耘 员 粤 基 因 表 达, 匀 再 孕 砸 鄄 粤 凿 转 染 匀 陨 云 高 表 达 的 乏 氧 细 胞, 匀 陨 云 启 动 耘 员 粤 基 因 表 达 病 毒 复 制 引 起 乏 氧 细 胞 溶 解, 常 氧 细 胞 由 于 耘 员 粤 基 因 不 表 达 而 不 受 影 响 利 用 该 载 体 可 以 治 疗 所 有 乏 氧 或 辕 和 有 匀 陨 云 活 性 的 肿 瘤, 而 不 管 他 们 的 组 织 起 源 或 遗 传 学 改 变 ; 可 联 合 放 化 疗, 提 远 高 治 疗 效 果 ] 缘 摇 小 结 匀 陨 云 鄄 员 是 乏 氧 组 织 一 系 列 基 因 改 变 的 关 键 调 控 因 子, 针

7 圆 猿 圆 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 圆 园 园 源 杂 藻 责 ; 员 员 ( 猿 ) 对 匀 陨 云 鄄 员 表 达 调 控 机 制 及 以 匀 陨 云 鄄 员 为 靶 点 治 疗 肿 瘤 等 疾 病 已 成 为 近 期 研 究 热 点 相 信 随 着 匀 陨 云 鄄 员 研 究 的 深 入, 会 更 加 详 尽 地 认 识 乏 氧 机 制, 进 而 指 导 疾 病 治 疗 参 考 文 献 ] 员 ] 摇 杂 藻 皂 藻 灶 扎 葬 郧 蕴 援 栽 葬 则 早 藻 贼 蚤 灶 早 匀 陨 云 鄄 员 枣 燥 则 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 砸 藻 增 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 猿, 猿 ( 员 园 ): 苑 圆 员 鄄 苑 猿 圆 援 圆 ] 摇 运 怎 灶 扎 酝, 陨 遭 则 葬 澡 蚤 皂 杂 酝 援 酝 燥 造 藻 糟 怎 造 葬 则 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 泽 贼 燥 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 蚤 灶 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 [ 泽 允 ] 援 酝 燥 造 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 猿, 圆 ( 员 ): 圆 猿 援 猿 ] 摇 杂 藻 皂 藻 灶 扎 葬 郧 蕴 援 匀 陨 云 鄄 员 葬 灶 凿 贼 怎 皂 燥 则 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 : 孕 葬 贼 澡 燥 责 澡 赠 泽 蚤 燥 造 燥 早 赠 葬 灶 凿 贼 澡 藻 则 葬 责 藻 怎 贼 蚤 糟 [ 泽 允 ] 援 栽 则 藻 灶 凿 泽 酝 燥 造 酝 藻 凿, 圆 园 园 圆, 愿 ( 源 杂 怎 责 责 造 ): 杂 远 圆 鄄 远 苑 援 源 ] 摇 郧 则 蚤 枣 枣 蚤 贼 澡 泽 允 砸, 酝 糟 杂 澡 藻 藻 澡 赠 孕 酝, 砸 燥 遭 蚤 灶 泽 燥 灶 杂 孕, 藻 贼 葬 造 援 酝 藻 贼 葬 遭 燥 造 蚤 糟 糟 澡 葬 灶 鄄 早 藻 泽 凿 藻 贼 藻 糟 贼 藻 凿 遭 赠 蚤 灶 增 蚤 增 燥 皂 葬 早 灶 藻 贼 蚤 糟 则 藻 泽 燥 灶 葬 灶 糟 藻 泽 贼 怎 凿 蚤 藻 泽 燥 枣 匀 耘 孕 粤 鄄 员 憎 蚤 造 凿 鄄 贼 赠 责 藻 贼 怎 皂 燥 则 泽 葬 灶 凿 贼 怎 皂 燥 则 泽 凿 藻 枣 蚤 糟 蚤 藻 灶 贼 蚤 灶 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 鄄 蚤 灶 凿 怎 糟 蚤 遭 造 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 鄄 员 遭 藻 贼 葬 ( 匀 陨 云 鄄 员 遭 藻 贼 葬 ): 耘 增 蚤 凿 藻 灶 糟 藻 燥 枣 葬 灶 葬 灶 葬 遭 燥 造 蚤 糟 则 燥 造 藻 枣 燥 则 贼 澡 藻 匀 陨 云 鄄 员 责 葬 贼 澡 憎 葬 赠 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽 援 圆 园 园 圆, 远 圆 ( 猿 ): 远 愿 愿 鄄 远 怨 缘 援 缘 ] 摇 允 蚤 葬 灶 早 月 匀, 允 蚤 葬 灶 早 郧, 在 澡 藻 灶 早 允 在, 藻 贼 葬 造 援 孕 澡 燥 泽 责 澡 葬 贼 蚤 凿 赠 造 蚤 灶 燥 泽 蚤 贼 燥 造 猿 鄄 噪 蚤 灶 葬 泽 藻 泽 蚤 早 灶 葬 造 蚤 灶 早 糟 燥 灶 贼 则 燥 造 泽 造 藻 增 藻 造 泽 燥 枣 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 鄄 蚤 灶 凿 怎 糟 蚤 遭 造 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 员 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造 郧 则 燥 憎 贼 澡 阅 蚤 枣 枣 藻 则 援 圆 园 园 员, 员 圆 ( 苑 ): 猿 远 猿 鄄 猿 远 怨 援 远 ] 摇 粤 造 增 葬 则 藻 扎 鄄 栽 藻 躁 葬 凿 燥 酝, 粤 造 枣 则 葬 灶 糟 葬 粤, 粤 则 葬 早 燥 灶 藻 泽 允, 藻 贼 葬 造 援 蕴 葬 糟 噪 燥 枣 藻 增 蚤 鄄 凿 藻 灶 糟 藻 枣 燥 则 贼 澡 藻 蚤 灶 增 燥 造 增 藻 皂 藻 灶 贼 燥 枣 贼 澡 藻 责 澡 燥 泽 责 澡 燥 蚤 灶 燥 泽 蚤 贼 蚤 凿 藻 猿 鄄 噪 蚤 灶 葬 泽 藻 辕 粤 噪 贼 责 葬 贼 澡 憎 葬 赠 蚤 灶 贼 澡 藻 葬 糟 贼 蚤 增 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 澡 赠 责 燥 曾 蚤 葬 鄄 蚤 灶 凿 怎 糟 蚤 遭 造 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 泽 遭 赠 造 燥 憎 燥 曾 赠 鄄 早 藻 灶 贼 藻 灶 泽 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 允 月 蚤 燥 造 悦 澡 藻 皂, 圆 园 园 圆, 圆 苑 苑 ( 员 远 ): 员 猿 缘 园 愿 鄄 员 猿 缘 员 苑 援 苑 ] 摇 酝 葬 则 曾 允 援 悦 藻 造 造 遭 蚤 燥 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蚤 则 怎 泽 枣 燥 则 糟 葬 灶 糟 藻 则 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 [ 允 ] 援 韵 灶 糟 燥 早 藻 灶 藻, 圆 园 园 猿, 圆 圆 ( 员 源 ): 圆 园 远 缘 鄄 圆 园 苑 圆 援 [ 收 稿 日 期 ] 摇 圆 园 园 源 原 园 猿 原 园 源 [ 修 回 日 期 ] 摇 圆 园 园 源 原 园 缘 原 员 怨