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结鳜危
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1 第十一章. 治疗性药物的浓度监测第一节. 概论治疗性药物监测 (TDM) 是在临床药理学药代动力学和临床化学基础上, 结合现代分析检测技术, 形成和发展的一门应用性边缘学科其主要任务是通过灵敏可靠的方法, 检测病人血液或其它体液中的药物浓度, 获取有关药代动力学参数 ; 并应用药代动力学理论, 指导临床合理用药方案的制定和调整, 以及药物中毒的诊断和治疗, 以保证药物治疗的有效性和安全性药物是治疗疾病的主要手段之一但很显然, 药物浓度不足或过量, 势必导致药物治疗的无效或产生新的不良作用, 甚可导致药源性疾病的产生, 乃至危及生命因此, 如何根据每个病人的具体情况, 制定有效而安全的个体化药物治疗方案, 长期以来一直是困扰临床医生的一个难题以往虽然通过按体重体表面积不同年龄等方法, 计算调整用药剂量, 但由于影响药物体内过程的因素众多, 特别是人群中个体差异的存在, 仍无法很好地解决这一问题上世纪六十年代后, 随着药代动力学的发展成熟, 人们在各种数学模型的基础上, 对药物在体内量变规律有了清晰明确和量化的认识以后, 更由于人们对药物作用机理以及安全用药的关注, 开始全面研究多种药物的疗效毒副作用与血药浓度的关系 ; 从而形成了以血药浓度为客观依据, 调整临床用药方案和剂量的指导思想特别是近几十年以来, 各种高灵敏度特异性的体内药物检测方法的建立和应用, 使得在临床上以血药浓度为客观依据, 运用药代动力学理论指导制定合理用药方案成为可能目前,TDM 在欧美等发达国家, 已成为临床检验实验室的主要常规工作之一国内一些有条件的医院也从 80 年代起, 逐步开展了这一工作近年来, 世界卫生组织及我国卫生部药物不良反应监测中心的统计资料均显示, 因用药不当而致死者远远高于同期死于各种传染病的人数而用药不当死亡者中, 大多是剂量不当所致可以说随着医疗技术整体水平的提高, 在 TDM 的指导下制定和调整个体化的合理用药方案, 是药物治疗学发展的必然趋势另一方面, 也应看到 TDM 工作的开展, 使历来主要为诊断服务的临床检验实验室工作, 开辟了积极参与临床药物治疗的广阔新领域一. 药物在体内的基本代谢 1. 生物膜对药物的转运除血管内直接给药外, 药物的体内过程基本包括吸收分布生物转化和排泄四过程在这些过程中都涉及细胞膜细胞器膜等生物膜对药物的转运生物膜对药物的转运方式分为主动转运和被动转运两类 (1) 主动转运是通过生物膜间的某些特异性载体蛋白进行的, 期间需要消耗能量主动转运的最大特点是可逆浓度差进行, 即可将药物从低浓度端向高浓度端输送同时, 由同一载体转运的药物之间存在竞争性转运抑制主动转运仅限于与内源性活性物质相同或类似的药物, 如激素细胞因子, 以及氧蛋白脂肪糖类氨基酸维生素矿物质等营养成分

参数 ; 并应用药代动力学理论, 指导临床合理用药方案的制定和调整, 以及药物中毒的诊断和治疗, 以保证药物治疗的有效性和安全性药物是治疗疾病的主要手段之一但很显然, 药物浓度不足或过量, 势必导致药物治疗的无效或产生

2 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application (2) 被动转运不消耗能量, 但只能顺浓度差进行转运, 即药物总是从高浓度端向低浓度端输送被动转运包括扩散滤过和易化扩散三种除易化扩散外, 其它方式均不存在竞争性抑制 A. 扩散即药物穿过生物膜脂质分子进行的跨膜被动转运影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外, 还取决于药物脂溶性的大小由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质, 在一定 ph 溶液中会发生不同程度的解离, 从而形成阴阳离子态 ; 而只有分子态, 即非解离态的药物脂溶性高, 才能以扩散方式被动扩散因此当膜两侧存在 ph 差异时, 由于只有分子态药物才能达到扩散平衡, 所以膜两侧包括解离态在内的总药物浓度可能有较大不同 B. 滤过即通过生物膜上的小孔进行的被动转运由于一般细胞膜孔直径小, 只有少数分子量小于 100 的药物可以此方式进出细胞但由于毛细血管内皮细胞间呈疏松连结, 因此除少数大分子蛋白药物外, 毛细血管允许绝大多数药物自由通过因此, 药物通过毛细血管的吸收分布, 以及通过以毛细血管为主的肾小球排泄时, 均采用该方式 C. 易化扩散即借助膜上特异的载体但不耗能的被动转运方式, 该方式在药物转运中较少见 2. 吸收吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程因此血管内给药不存在吸收问题血管外注射给药时, 药物主要通过毛细血管内皮细胞间隙, 以滤过方式迅速进入血液 ; 其吸收速度主要受注射部位血管丰富程度和药物分子大小影响而口服药物的吸收大多通过胃肠道粘膜以被动扩散方式进行口服药物的主要吸收部位在小肠, 而影响口服药物吸收的因素众多, 主要为药物本身的脂溶性分子大小药物制剂的崩解速度及溶解度, 以及胃排空速度肠蠕动等胃肠道功能状态, 以及胃肠血流动力学状况等某些药物在口服后吸收过程中, 在通过胃肠道粘膜第一次随肝门静脉血流经肝脏时, 可有部分被胃肠粘膜, 特别是肝细胞中的酶代谢失活, 从而使进入体循环的药量减少 ; 这一现象称首过消除效应首过消除强的药物, 由于不同个体对同一药物代谢能力存在较大差异, 因此, 其口服药物的吸收度和生物利用度在不同个体间有较大差异 3. 分布分布是药物随血液循环到达各器官组织, 并通过转运进入细胞间液细胞及细胞器内的过程药物在体内的分布达到动态平衡时, 其浓度往往不一定是均匀的显然, 只有分布到靶器官组织或细胞的药物, 才能产生药理效应一般来讲, 以被动转运方式分布的药物, 其靶浓度与血药浓度往往是成比例的药物在体内的分布主要受下列因素影响 : (1) 药物的分子大小等电点脂溶性等理化性质首先, 分子大小肯定会影响药物的分布速度, 分子越大, 其达到分布平衡所需的时间就越长其次, 药物在体内的分布很大程度上决于药物的极性大小脂溶性大的药物会分布在脂肪含量较高的组织, 如脂肪肝脏神经系统等, 甚至会由此造成蓄积 ; 而水溶性较强的药物多停留在各种体液内, 并

扩散即药物穿过生物膜脂质分子进行的跨膜被动转运影响药物扩散速度的因素除膜两侧的浓度差外, 还取决于药物脂溶性的大小由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质, 在一定 ph 溶液中会发生不同程度的解离, 从而形成阴阳离子态 ;

3 很快随尿液排除由于多数药物均为弱酸或弱碱性物质, 按照其等电点不同, 在一定 ph 溶液中会发生不同形式和程度的解离, 从而分别形成阴阳离子态和非解离态 ; 而一般离子态水溶性好, 非解离态脂溶性高, 因此, 等电点有时也决定药物的分布情况 (2) 药物与血浆蛋白的结合绝大多数药物都可程度不等地和血浆蛋白迅速形成可逆的结合, 并处于动态平衡通常弱酸性药物主要和白蛋白结合, 而弱碱性药物和 α1- 酸性糖蛋白或脂蛋白结合由于蛋白质的大分子特性及两性电解质特性, 与血浆蛋白结合的药物既不能以滤过方式, 也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运 ; 而只有游离的药物才能进行被动转运分布并发挥作用因此, 药物和血浆蛋白的可逆性结合, 实际上是体内一种重要的药物贮存形式及调节方式一旦药物与血浆蛋白结合达到饱和, 此时再加大剂量将会导致游离药物浓度不成比例地升高, 就有可能造成中毒 ; 而具有相同血浆蛋白结合位点的药物间可能存在竞争性抑制, 即一种药物使用状况的改变可使另一种药物的游离浓度发生改变, 这一点在具有高血浆蛋白结合率药物的使用上尤其应当引起重视如抗凝血药双香豆素与消炎药保泰松一起服用时, 由于二者竞争同一蛋白结合位点, 会使双香豆素游离药物浓度增加, 有可能造成自发性出血等毒性反应这也就是某些药物间配伍禁忌的产生原因此外, 血浆蛋白浓度的变化也将影响药物的血浆蛋白结合率因此, 直接测定游离药物浓度是解决上述问题最理想的办法 (3) 特殊膜屏障通常包括血脑屏障血眼屏障血睾屏障以及胎盘屏障等一般来讲, 这些地方毛细血管内皮细胞间联接紧密孔隙小, 并在其外包裹有一层神经胶质细胞膜形成的脂质膜屏障所以, 只有高度脂溶性的药物才能以被动扩散的方式进入脑脊液脑组织和房水而通常所说的胎盘屏障和一般生物膜没有明显的区别, 因此, 在药物分布上几乎不存在这也是孕妇用药必须考虑对胎儿影响的原因 (4) 体液 ph 差异生理情况下细胞外液 ph 约为 7.4, 细胞内液为 7.0, 乳汁更低, 约为 6.7 由于前述 ph 对药物解离的影响, 弱酸性药将主要分布在血液等细胞外液中, 而弱碱性药则在细胞内液和乳汁中分布高 (5) 主动转运或特殊亲和力少数药物可被某些组织细胞主动摄取而形成蓄积, 如甲状腺滤泡上皮细胞对碘的主动摄取, 使甲状腺中碘浓度比血浆高数十倍另有少数药物对某些组织或细胞成分具特殊亲和力, 或容易形成较难解离的共价结合物, 因此, 也可导致药物在这些部位的高浓度分布 4. 生物转化机体对药物进行的化学转化和代谢称生物转化, 其意义不仅包括药物的灭活 ; 更有意义的是将某些药物转化为真正具有药理活性的物质而这往往是设计高效低毒药物的技术关键之一但生物转化总的趋势是药物分子极性增加, 从而有利于排泄现代科学证明, 药物的生物转化主要在肝细胞微粒体混合功能氧化酶 (MFOS) 的催化下进行的, 而且该酶系统也负责内源性物质的生物转化目前发现有多种药物为肝微粒体混合功能氧化酶的诱导剂或抑制剂这些药物较长期使用时, 对自身及其他药物的生物转化能力均会产生影响例如, 长期服用苯巴比妥者, 由于混合功能氧化酶活性被诱导提高, 可使许多药物的血药浓度下降 ; 而服用氯霉素者由于混合功能氧化酶活性被抑制, 可使某些药物血药浓度上升

及两性电解质特性, 与血浆蛋白结合的药物既不能以滤过方式, 也不能以被动扩散的方式进行跨血管转运 ; 而只有游离的药物才能进行被动转运分布并发挥作用因此, 药物和血浆蛋白的可逆性结合, 实际上是体内一种重要的药物贮存

4 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 5. 排泄排泄是药物及其代谢物排出体外的过程药物排泄的主要途径为经肾脏随尿排出, 少数经胆汁从粪便排除, 也有极少量通过汗液排除, 或者由呼吸排出体外游离的原型药物和代谢物均可通过肾小球毛细血管壁小孔隙滤入原尿中, 也有少数弱酸弱碱药可在近曲小管上皮细胞, 以主动转运方式分泌入原尿中原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收, 此时尿液 ph 通过对药物解离度的影响, 明显改变原尿液中药物被重吸收的量这也是弱酸或弱碱性药物中毒时, 可通过碱化或酸化尿液, 促进药物排泄的原因而代谢物因极性高, 一般不会被重吸收随着原尿逐渐浓缩, 其中的药物及代谢物浓度均上升, 最终可远远超出血液中的浓度这种浓集现象是许多药物产生肾毒性的原因 ; 另一方面, 浓集现象则有利于治疗泌尿道疾患的药物发挥作用除经肾脏排泄外, 部分药物及其经肝细胞生物转化而成的代谢物, 可随胆汁经胆道系统排入十二指肠进入肠腔的药物及其代谢物可随粪便排出体外, 亦有一些药物及其葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物物经肠道细菌水解后, 可重新被肠道吸收, 从而形成肠肝循环某些药物肠肝循环较显著, 如强心药洋地黄毒甙类在体内可有约 20% 处于肠肝循环中此外, 挥发性气体药物也可由肺排泄 ; 而汗液中也可排出少量药物某些药物特别是弱碱性药, 可有相当部分自偏酸性的乳汁中排泄, 这点在给哺乳期妇女用药时必须考虑到二. 药物在体内的代谢动力学药物从进入人体内开始, 就在吸收分布生物转化和排泄的综合影响下, 随着时间而动态变化着显然, 孤立地研究上述体内过程中的某环节变化, 笼统地描述某一过程的快慢和强弱, 均不能客观全面地反映体内药物随时间的变化及其规律同样, 当取样测定某一体液中的药物浓度, 其结果除代表取样瞬间该体液中的药物浓度外 ; 既不能了解在此之前的情况, 也不能预测在此之后的变化而药物代谢动力学则是以建立数学模型的方式, 通过数学公式和特定参数, 定量表达某种体液器官组织细胞中药物或代谢物随着时间而变化的动态规律由于血液中的药物在其体内过程中起着中心枢纽作用, 因此血液中的药代动力学在临床上最常采用它能帮助我们根据血药浓度测定的结果, 客观地推测药物在体内的过程, 以判断剂量是否得当, 并制定出调整方案因此, 血液药代动力学是 TDM 工作的基础理论但由于本书篇幅有限, 不能将药代动力学有关的基础理论及应用完整地表述出来, 有兴趣者请参阅有关专著三. 血药浓度与药效无论是药物的治疗作用还是不良反应, 都是通过药物和靶组织或靶器官上的受体等大分子物质间的相互作用而产生的 ; 而这种相互作用符合质量作用定律因此, 药效乃至副作用是否出现及其强弱, 取决于靶组织或靶器官的药物浓度从这点上讲, 理想的 TDM 应直接检测靶器官或组织的药物浓度但大多数药物都是作用于心肝肾胃肠道中枢及周围神经系统等人体重要组织或器官 ; 而从这些部位以损伤性手段取样, 不仅困难而且极其危险, 也不可能为病人所接受由于血液在药物的药物体内过程中起着中枢作用, 除局部用药外, 所有途径的全身给药均是先分布到血液, 然后再到达靶器官或靶组织而药物在体内达分布平衡时, 虽然血液中的药物浓度和靶组织或靶器官中的药物浓度往往并不相等, 但对绝大多数药物, 特别是以被动转运方式分布的药物, 其血药浓度与靶组织或靶器官药物浓度的比值则是恒定的换言之, 药物效应与血药浓度间存在着相关性而且, 根据血药浓度与治疗作用和毒性反应间的关系, 不少药物的有效血药浓度范围及中毒水平都已确

有少数弱酸弱碱药可在近曲小管上皮细胞, 以主动转运方式分泌入原尿中原尿液中的原型药物仍可以被动扩散等方式被肾小管重吸收, 此时尿液 ph 通过对药物解离度的影响, 明显改变原尿液中药物被重吸收的量这也是弱酸或弱碱性

5 定 ; 这些也为血液浓度测定结果的解释和判断提供了参考依据当然, 其它体液的药物浓度与血液, 以及靶组织或靶器官药物浓度间, 也同样存在恒定比值关系 ; 因此, 也可通过检测这些体液中的药物浓度进行 TDM 但必须指出, 上面提到的有效血药浓度范围和中毒水平, 仅是得来自群体资料的平均值由于个体间靶器官组织或细胞对药物反应性存在差异等原因, 因此在解释判断 TDM 结果时, 不能仅拘泥于上述标准, 必须结合病人的具体临床表现及治疗效果做出结论

到的有效血药浓度范围和中毒水平, 仅是得来自群体资料的平均值由于个体间靶器官组织或细胞对药物反应性存在

6 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 第二节. 临床常见药物的体液浓度检测一. 强心甙类强心甙是一类由植物中提取的甙类强心物质目前供临床使用的主要有西地兰地高辛和洋地黄毒甙等强心甙类的共同特点是有效血药浓度范围较窄, 且与中毒水平较为接近 ; 同时, 药代动力学的个体差异也较大所以该类药物浓度的检测是临床上最常见的 TDM 工作之一而由于长期使用强心甙时多选用地高辛, 故地高辛的临床药物浓度检测显得尤为重要 1. 药效学及血药浓度参考范围治疗剂量的强心甙可选择性轻度抑制心肌细胞膜上 Na +,K + -ATP 酶, 使心肌细胞内的 K + 减少,Ca 2+ 浓度升高, 从而使心肌收缩增强心输出量增加窦性节律降低房室传导减慢临床上常用于慢性心力衰竭心房纤颤及心房扑动等的治疗其主要毒性反应除中枢神经及胃肠道反应外, 最重要的是可导致多种心律失常, 严重者可导致死亡地高辛的治疗血清浓度参考范围为 ng/ml, 即 nmol/L, 因此安全范围极其狭窄 ; 当血清浓度超过 2.0ng/ml 后,80% 以上病人都出现心律紊乱等毒性反应但治疗心房纤颤和心房扑动时, 多数病人可耐受 2.0ng/ml 甚至更高的血清浓度 ; 因为此时, 实际上是在利用地高辛轻度中毒时产生的房 - 室传导阻滞作用减慢心室率, 以发挥治疗作用但即便如此, 当地高辛血清浓度超过 3.0ng/ml 洋地黄毒甙超过 45ng/ml 后, 应当高度怀疑中毒, 必须密切注意患者是否出现特征性的心率失常以及相应的心电图改变, 并及时采取必要措施而无论如何, 当地高辛血清浓度超过 4.0ng/ml 后, 必须停药并考虑抢救措施 2. 药代动力学不同强心甙类药物体内过程互异, 用药途径也不同, 这是造成不同类型强心甙在起效快慢维持时间长短等方面巨大差异的主要原因地高辛多以片剂口服, 因此地高辛在胃肠道以被动扩散方式吸收而片剂的生物利用度约 60%-80%, 较少使用的酊剂可达 80%-100% 影响片剂生物利用度的主要原因是制剂的崩解和药物溶出速度因此, 在长期使用地高辛时, 最好能坚持用同一厂家同批号产品, 以保证其生物利用度的一致性血液中的地高辛约 20%-25% 与血浆蛋白结合, 为保证其在人体组织或血液中的分布达到平衡, 取样时间应选在服药 12 小时后地高辛在体内消除主要是以原型药经肾小球滤过, 或肾小管分泌排泄 ; 仅约 10% 左右在肝通过水解还原及结合反应代谢 ; 另有 7% 左右处于肠肝循环但在肾功能减退时, 经代谢转化和处于肠肝循环的比率可明显升高治疗剂量下, 地高辛在体内的消除半寿期, 成人约小时, 儿童约小时 3. 影响血药浓度的因素除肝肾心脏及消化系统功能可影响地高辛体内过程外, 同时使用奎尼丁安体舒通速尿各种钙通道阻滞剂及口服广谱抗生素, 都可使地高辛血药浓度增加特别是奎尼丁可通过抑制地高辛的肾小管分泌排泄, 使其清除率下降有报道称治疗量奎尼丁可使地高辛血药浓度升高达 2.5 倍, 这是极其危险的此外, 甲状腺功能减退症患者血清地高辛浓度升高, 心肌敏感性上升, 也易出现中毒 ; 低钾镁, 高钙血症均可使心肌对强心甙敏感性提高, 即使在有效血药浓度范围内也可能出现心脏毒性

浓度的检测是临床上最常见的 TDM 工作之一而由于长期使用强心甙时多选用地高辛, 故地高辛的临床药物浓度检测显得尤为重要 1.

7 4. 检测技术虽然唾液和血清地高辛浓度间有高度相关性, 但地高辛的检测一般均用血清作标本主要原因是影响唾液药物浓度因素太多, 而地高辛治疗浓度水平低, 安全范围又太狭窄, 因此难以准确地把握结果取血时间一般应在连续服药 10 天以上, 并在最后服药后 16 小时左右采集当然, 如果病人出现中毒表现, 则应立即取血测定, 而不必考虑上述时间因素目前常用的分析方法主要有放射免疫酶联免疫和发光免疫三种放射免疫法的灵敏度为 0.3ng/ ml, 酶联免疫法为 0.5ng/ml, 而发光免疫法灵敏度则更高, 可达到 0.1ng/ml 以下三种方法间存在极好的相关性, 测定结果的变异系数大多在 10% 以下其主要问题是易受地高辛的某些代谢物, 以及某些内源性类固醇物质的干扰 ; 而好的检测试剂可通过选择高特异性抗体以及特殊屏蔽技术, 最大限度地抑制干扰因素二. 抗癫痫药抗癫痫药是通过不同作用机制, 控制癫痫发作的药物现在临床应用的主要有苯妥英苯巴比妥酰胺咪嗪乙琥胺等, 大多需药物浓度检测下面以本类药中最常使用, 且最迫切需要进行浓度检测的苯妥英为例 1. 药效学及血药浓度参考范围苯妥英常用作治疗癫痫大发作的首选药物, 它对大脑神经元细胞膜有稳定作用, 并增强中枢抑制性递质 γ- 氨基丁酸的作用, 阻止大脑异常放电的扩散同时, 苯妥英对局限性或精神运动性癫痫亦有效, 还用于治疗室性心律失常, 特别是强心甙中毒所致心律失常 ; 也用于多种外周神经痛的治疗治疗癫痫时, 需长达数年用药, 而以往临床只能根据癫痫是否发作判断疗效苯妥英钠的治疗作用及不良反应常见于小脑 - 迷路症状精神异常多种抽搐等毒性反应, 以及牙龈增生等, 这些都与血药浓度相关苯妥英治疗的有效血清浓度参考范围为 10-20μg/ml, 最小中毒浓度约 25μg/ml 2. 药代动力学常见剂型苯妥英钠口服后, 苯妥英以被动扩散方式经小肠吸收, 吸收缓慢, 平均约 6-12 小时到达峰值浓度其生物利用度受制剂质量影响大, 但一般均可达 90% 左右血液中的苯妥英约 90% 与白蛋白结合苯妥英可迅速分布至全身, 在体内仅 2% 以原型从肾排泄, 绝大部分经肝细胞生物转化为无活性的代谢物后再排出苯妥英为肝药酶诱导剂, 长期使用可因此加速自身的代谢转化其消除半寿期不恒定, 随血药浓度而变, 成人大多波动在小时, 儿童为小时 3. 影响血药浓度的因素苯妥英与血浆白蛋白结合率高因此, 那些可造成血浆白蛋白减少的因素, 如 : 老年妊娠晚期肝硬化尿毒症等 ; 以及同时服用可竞争白蛋白结合位点的药物, 如丙戊酸钠保泰松水杨酸类磺胺类 ; 以及较高浓度的尿素胆红素等内源性物质, 均可使游离药物浓度升高所以对测定苯妥英总浓度的结果进行分析解释时, 必须考虑上述影响此外, 服用苯妥英期间若同时使用了苯巴比妥酰胺咪嗪利福平等肝药酶诱导剂, 或者异烟肼氯霉素等肝药酶抑制剂, 可使苯妥英血药浓度降低或升高此外, 肝功能损害者, 因生物转化受损, 亦可致血药浓度升高, 半寿期延长 4. 检测技术苯妥英药物浓度检测常以血清为标本, 而唾液中苯妥英浓度应依据唾液与血浆 ph 差值进行校正测

3ng/ ml, 酶联免疫法为 0.5ng/ml, 而发光免疫法灵敏度则更高, 可达到 0.

8 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 定苯妥英可用光谱法 HPLC( 高压液相 ) 及免疫分析法, 且三种方法间有极好的相关性但是, 市场上常见的试纸条虽然使用方便, 但只能作为定性分析, 无法定量检测 ; 因此临床检测还是以应当选择定量分析方法为好需要强调的是, 由于影响苯妥英血药浓度因素多, 又需要长达数年的连续用药, 因此无论用何种方法测定苯妥英浓度, 也不论用什么方法调整剂量以达到理想的稳态浓度, 都应该坚持定期监测血药浓度, 以及时发现变化并作出调整三. 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物, 包括丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲替林阿米替林多虑平等 1. 药效学目前一般认为该类药物可通过抑制脑内突触前神经细胞膜对去甲肾上腺素和 5- 羟色胺的再摄取, 增加突触间隙内上述单胺递质的浓度而发挥抗抑郁症作用常见不良反应包括 M 胆碱受体阻断作用所致的阿托品样副作用, 以及体位性低血压严重的心律紊乱心力衰竭抽搐昏迷等毒性反应其治疗作用和毒性反应均与血药浓度密切相关 2. 药动学及血药浓度参考范围该类药物脂溶性高, 口服后吸收快而完全, 但因首过消除强且差异大, 故生物利用度不一血液中的三环类抗抑郁药 90% 左右与血浆白蛋白脂蛋白 α1- 酸性糖蛋白结合, 游离药物能迅速分布至各组织该类药物绝大部分需在肝脏经过去甲基化羟化及结合反应代谢后, 由肾脏排泄其中丙咪嗪阿米替林多虑平的去甲基化代谢物仍保留药理活性 ; 因此, 在常用剂量下, 判断药效持续时间不能仅凭原型药的消除半寿期, 在评价生物利用度时, 也应考虑这点特别要指出, 本类药中多数血药浓度存在特殊的治疗窗现象, 即低于治疗窗范围无效, 而高出此范围不但毒副作用增强, 并且治疗作用反而下降常用三环类抗抑郁药的药代动力学参数及有效血药浓度参考范围如下 : 丙咪嗪去甲丙咪嗪阿米替林去甲替林多虑平生物利用度 (%) 血浆蛋白结合率 (%) >90 原型药半寿期 ( 小时 ) 治疗血清浓度 (μg/l) 中毒血清浓度 (μg/l) >500 >500 >500 >500 > 检测技术一般均以血清为检测标本, 取样时间应于药物在体内分布达到平衡后的任何一次用药前某些塑料试管及橡胶塞中的增塑剂, 可改变该类药物在红细胞和血浆中的分配比, 应避免使用玻璃器皿可对该类药物产生吸附, 宜采用经过已烷正丙烷 =99:1 的溶液或超声处理后的同一批号玻璃器皿, 以减少吸附及吸附差异产生的干扰误差聚丙烯制作的器皿吸附最小, 可考虑选用以往多采用 HPLC 及 GC( 气相色谱 ) 法, 现在也使用免疫分析法但使用免疫分析法时原形药物与其代谢物间可能存在交叉免疫反应仔细选择单克隆抗体在一定程度上可以减轻其干扰程度

到理想的稳态浓度, 都应该坚持定期监测血药浓度, 以及时发现变化并作出调整三. 三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药是目前治疗抑郁症的主要药物, 包括丙咪嗪去甲丙咪嗪去甲替林阿米替林多虑平等 1.

9 四. 茶碱茶碱通常制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药用, 但在体内均解离出茶碱发挥作用, 故不论何种制剂,TDM 检测对象均为茶碱下面以氨茶碱为代表讨论 1. 药效学及血药浓度参考范围茶碱可抑制细胞内磷酸二酯酶, 使 β 肾上腺素受体激动产生的胞内信使物质 camp 分解代谢受阻而堆积, 出现类似 β 肾上腺素受体激动样作用临床上主要用于预防和治疗支气管哮喘, 治疗早产儿呼吸暂停等因此, 不良反应为 β 肾上腺素受体激动样作用, 严重者可出现躁动抽搐等中枢神经兴奋症状, 以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应茶碱的治疗作用毒性反应与血药浓度关系密切, 而且其安全范围较狭窄茶碱的有效血清浓度参考范围为儿童及成人 10-20μg/ml, 新生儿 5-10μg/ml; 最小中毒浓度参考值为成人 20μg/ml, 新生儿 15μg/ml 2. 药动学氨茶碱口服后, 茶碱可迅速而完全经胃肠道吸收, 约 2.5 小时达峰浓度成人生物利用度接近 100% 茶碱血浆蛋白结合率约 56%, 可迅速在体内达分布平衡茶碱约 90% 由肝脏代谢, 仅 8% 左右以原型从肾脏排泄消除半寿期成人均值约 3-13 小时, 儿童较短, 约小时, 新生儿却长达小时 3. 其他影响血药浓度因素吸烟高蛋白低糖饮食, 以及同时使用苯巴比妥利福平等肝药酶诱导剂, 可促进茶碱消除而充血性心衰肺心病肝硬化, 以及合并使用异烟肼红霉素西米替丁等肝药酶抑制剂, 可使茶碱消除减慢, 血药浓度升高 4. 检测技术茶碱浓度检测通常用血清为标本唾液浓度约为血清浓度的 50%, 基本接近于游离血药浓度, 而且与血清茶碱浓度有很好的相关性取样多在连续服药 5 天后的最后一次服药前进行, 以便测定稳态药物浓度茶碱目前常用免疫测定法 HPLC 及紫外光度法检测其中免疫法中还有均相酶放大免疫法荧光偏振免疫法等, 也有以同样原理制成的试纸条五. 抗心律失常药抗心律失常药通过改变心肌细胞的自律性传导性动作电位不应期等电生理特性, 用于治疗各种心律失常显然, 上述心肌电生理特性的过度改变将导致新的心律紊乱, 因此这类药大多安全范围狭窄同时, 由于心肌血液供应丰富, 该类药血清浓度较能反映靶组织或靶器官浓度, 并大多与治疗作用和毒性反应相关另外, 患心率失常疾病者, 往往本身就存在循环系统及肝肾功能异常, 也必将对药物的体内过程产生影响而本类药中的普鲁卡因胺和利多卡因等的代谢物仍有药理活性 ; 此外, 由于遗传多态性的存在, 个体间对某些药物的代谢存在强弱差异, 因此本类药物大多需进行药物浓度检测当然, 心电图对这类药物毒副作用的检测也具有很大意义, 但并不能完全替代药物检测二者只有相互结合, 互相应证, 才能作出正确的判断常见抗心律失常药的药代动力学参数及血清浓度检测方法如下 :

因此, 不良反应为 β 肾上腺素受体激动样作用, 严重者可出现躁动抽搐等中枢神经兴奋症状, 以及多种心律失常及严重呕吐等毒性反应茶碱的治疗作用毒性反应与血药浓度关系密切, 而且其安全范围较狭窄茶碱的有效血清浓度参考范

10 发光免疫分析技术临床应用手册 Handbook of Luminescent Immunoassay in Clinic Application 普鲁卡因胺利多卡因异丙吡胺奎尼丁口服生物利用度 (%) / 血浆蛋白结合率 (%) 消除半寿期 ( 小时 ) 2.7( 强乙酰化型 ) 5.2( 弱乙酰化型 ) 治疗血清浓度 (μg/ml) 最小中毒浓度 (μg/ml) 常用检测方法 HPLC 免疫法 HPLC 免疫法 HPLC 免疫法 HPLC 免疫法荧光法六. 氨基甙类抗生素氯基甙类抗生素包括链霉素庆大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素等该类药物化学结构相似, 体内过程相近, 作用原理及抗菌谱相同, 检测方法可通用除用于抗结核治疗外, 目前以庆大霉素最常用 1. 药效学及血药浓度参考范围庆大霉素等氨基甙类抗生素可抑制或破坏敏感病原体细胞内的核糖体循环, 从而终止其蛋白质合成, 因此有较强的杀菌作用该类抗生素广泛用于多种需氧革兰氏阴性杆菌某些革兰氏阳性球菌感染的治疗, 也是主要的抗结核药但它们可对第八对脑神经以及肾脏造成损害, 并产生神经肌肉接点阻断等毒性反应和过敏反应特别是它已经成为儿童后天性耳聋的最主要原因其治疗作用及毒性反应与血清浓度关系密切, 并且安全范围狭窄其中庆大霉素有效治疗的血清浓度参考范围为 μg/ml, 最小中毒浓度参考值为 12μg/ml 2. 药代动力学氨基甙类抗生素主要为肌肉或静脉注射用药肌肉注射后吸收迅速完全, 可在 1 小时内达到峰值浓度除链霉素外, 该类药与血浆蛋白结合率低, 并主要分布在细胞外液中该类药物几乎全部以原型药形式从肾小球滤过排泄, 并受肾功能影响大肾功能正常者庆大霉素消除半寿期约为小时 3. 其他影响血药浓度因素心衰以及肾脏疾患均影响该类药自肾小球滤过排泄, 是影响血药浓度的主要因素, 肾功能下降将导致该类药半寿期延长由于该类药主要分布于细胞外液, 因此儿童特别是新生儿, 以及烧伤后利尿期前, 均可使表观出半寿期延长, 体内失水则产生相反结果 ; 而接受血液透析者可加速该类药消除 4. 检测方法氨基甙类抗生素药物检测一般均用血清或血浆, 但由于该类药可和肝素形成复合物, 故不能用肝素抗凝该类药物检测方法包括 HPLC 及免疫分析法, 尤其适用于免疫法检测但某些免疫测定试剂盒抗体特异性较差, 在氨基甙类药物间存在交叉免疫性 ; 不过由于临床中两种氨基甙类药合并使用可能性不大, 因此大多数情况下仍可使用七. 环孢素 A

氨基甙类抗生素氯基甙类抗生素包括链霉素庆大霉素卡那霉素丁胺卡那霉素等该类药物化学结构相似, 体内过程相近, 作用原理及抗菌谱相同, 检测方法可通用除用于抗结核治疗外, 目前以庆大霉素最常用 1.

11 1. 药效学及血药浓度参考范围环孢素 A 为高脂溶性肽类大分子药物, 可通过对免疫应答过程多环节的作用, 选择性抑制辅助性 T 淋巴细胞的增殖及功能, 从而产生免疫调节作用该药多用于器官移植后的抗排斥反应, 及多种自身免疫性疾病的治疗该药虽较其他免疫抑制剂毒性作用少, 但仍存在肝肾损害震颤高血压等毒性反应环孢素 A 的治疗作用与毒性反应和血药浓度关系密切, 而且其安全范围窄同时, 本药又大多供长期预防性用药, 而其肝肾毒性又难于和肾肝移植时产生的排斥反应相区别鉴于上述原因, 国内外均提倡将环孢素 A 纳入药物检测范畴免疫法测得环孢素 A 的全血有效治疗浓度范围为 μg/ml, 最小中毒浓度 0.6μg/ml 2. 药动学环孢素 A 的体内过程随疾病种类而变, 肌肉注射吸收不规则, 口服吸收慢而不完全, 约 4 小时达到峰值浓度生物利用度也随移植物不同而有差异, 大多为 30% 左右该药在血液中几乎全部与蛋白和红细胞结合环孢素 A 几乎全部经肝脏代谢为 10 余种代谢物, 再由肾或胆道排泄消除半寿期随疾病状态而变, 肝功能正常者约 4 小时左右, 也可长达数十小时 3. 检测技术由于其与血细胞结合特点, 环孢素 A 的药物检测多用肝素抗凝血作全血总浓度测定取样时间通常在到达稳态后的最近一次用药前, 以测定其稳态浓度测定方法为 HPLC 和免疫法免疫法主要问题是代谢物可与抗体发生交叉结合反应造成干扰, 故其结果高于 HPLC 法但可通过选择高特异性抗体及乙醚提取标本等技术减少这类干扰

移植时产生的排斥反应相区别鉴于上述原因, 国内外均提倡将环孢素 A 纳入药物检测范畴免疫法测得环孢素 A 的全血有效治疗浓度范围为 0.1-0.4μg/ml, 最小中毒浓度 0.6μg/ml 2.

1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2

1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2 简略版本 :2015 3 10 2016 2021 全球卫生部门病毒性肝炎战略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路