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1 Invega (Paliperidone)Extended-Release Tablets 思 維 佳 持 續 性 藥 效 錠 3 毫 克 3 mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 6 毫 克 6 mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 在 老 年 失 智 病 人 身 上 會 增 加 致 命 機 率 跟 服 用 安 慰 劑 相 比, 服 用 非 典 型 抗 精 神 病 藥 的 老 年 失 智 病 人 有 比 較 多 的 死 亡 風 險 在 17 個 臨 床 試 驗 中 ( 為 期 10 個 禮 拜 ), 使 用 藥 物 的 受 試 者 致 死 率 比 使 用 安 慰 劑 的 受 試 者 致 死 率 高 1.6 到 1.7 倍 在 一 個 典 型 的 10 週 試 驗 中, 死 亡 率 在 使 用 藥 物 的 受 試 者 約 為 4.5%, 而 使 用 安 慰 劑 的 受 試 者 致 死 率 約 為 2.6% 雖 然 死 亡 原 因 不 太 一 樣, 但 大 多 數 死 因 不 是 心 血 管 ( 即 心 衰 竭, 猝 死 ) 就 是 感 染 ( 即 肺 炎 ) 思 維 佳 緩 釋 錠 並 沒 有 核 准 用 來 治 療 失 智 相 關 精 神 病 [ 簡 述 ] Paliperidone 是 本 品 的 主 成 分, 是 屬 於 Benzisoxazole 類 衍 生 物 的 治 療 精 神 異 常 製 劑 本 品 包 含 (+)- 和 (- )-paliperidone 的 混 合 消 旋 的 混 合 物 化 學 式 名 字 是 (+/-)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one. 分 子 式 及 分 子 量 分 別 是 C23H27FN4O3 及 , 其 化 學 結 構 式 如 下 : 本 品 略 溶 於 0.1N HCl 及 methylene chloride; 幾 不 溶 於 水,0.1N NaOH 和 己 烷 中 ; 微 溶 於 N,Ndimethylformamide 中 本 品 3 毫 克 為 白 色 膠 囊 狀 錠 劑, 6 毫 克 為 米 白 色 膠 囊 狀 錠 劑 ; 本 品 利 用 OROS 滲 透 壓 藥 品 釋 放 技 術 ( 見 [ 釋 放 系 統 的 組 成 ]) 本 品 的 非 活 性 成 分 為 carnauba wax cellulose acetate hydroxyethyl cellulose propylene glycol polyethylene oxides polyethylene glycol povidone sodium chloride stearic acid butylated hydroxytoluene hypromellose titanium dioxide 和 iron oxides( yellow, red, black) 3 毫 克 錠 劑 亦 包 含 lactose monohydrate 及 glycerol triacetin [ 釋 放 系 統 的 組 成 ] 本 品 利 用 滲 透 壓 藥 品 釋 放 技 術 (osmotic drug-release technology), 以 滲 透 壓 將 藥 錠 中 的 paliperidone 以 控 制 速 度 釋 出 外 觀 為 膠 囊 狀 之 錠 劑, 包 含 三 層 滲 透 壓 控 制 (osmotically active) 的 核 心, 外 圍 包 覆 次 外 層 (subcoat) 及 半 通 透 性 膜 三 層 核 心 的 組 成 中, 兩 層 包 括 藥 物 及 賦 形 劑, 另 一 層 包 含 滲 透 壓 成 分 之 推

2 進 層 在 藥 錠 上 的 藥 物 層 圓 頂 端 有 兩 個 雷 射 打 孔 每 個 藥 物 劑 量 都 以 獨 特 的 顏 色 標 置 於 外 層 印 樣 在 水 狀 環 境 中, 如 腸 胃 道, 水 溶 性 的 著 色 外 層 快 速 崩 解 水 分 即 被 吸 入 半 透 性, 速 率 控 制 的 膜 中 膜 控 制 水 分 進 入 錠 劑 核 心 的 速 度, 即 可 控 制 藥 品 釋 放 的 速 度 核 內 親 水 性 的 聚 合 物 吸 水 並 膨 脹, 變 成 含 有 paliperidone 的 膠 狀 物 質, 隨 後 透 過 錠 劑 上 的 小 孔 被 推 出 生 物 不 反 應 性 的 成 分 使 得 錠 劑 在 腸 胃 道 中 保 持 完 整, 且 在 排 泄 物 中 以 錠 劑 形 狀 將 不 溶 的 核 內 容 物 一 併 排 出 [ 臨 床 藥 理 學 ] 藥 效 動 力 學 Paliperidone 是 risperidone 之 主 要 活 性 代 謝 物 Paliperidone 之 作 用 機 轉 就 如 同 其 他 對 精 神 分 裂 症 有 效 之 藥 物 般 是 未 知 的, 但 推 測 此 藥 物 之 精 神 分 裂 症 療 效 是 藉 由 結 合 其 對 中 樞 dopamine Type 2 (D 2 ) 以 及 serotonin Type 2 (5HT 2A ) 受 器 之 拮 抗 作 用 而 產 生 Paliperidone 也 是 α 1 及 α 2 adrenergic 接 受 體 以 及 H 1 histaminergic 接 受 體 之 拮 抗 劑, 這 也 許 可 以 解 釋 此 藥 物 的 其 他 作 用 Paliperidone 沒 有 cholinergic muscarinic 或 β 1 - 以 及 β 2 -adrenergic 接 受 體 的 親 合 性 (+) paliperidone 及 (-)- paliperidone 鏡 像 異 構 物 於 體 外 之 藥 理 活 性 在 定 量 或 定 性 上 皆 相 似 paliperidone 之 清 除 半 衰 期 約 23 小 時 在 大 多 數 服 用 INVEGA 之 受 試 者,paliperidone 約 在 服 藥 後 4-5 天 達 到 穩 定 狀 態 濃 度 對 於 9 mg 劑 量 之 INVEGA, 其 平 均 穩 定 狀 態 peak:trough 比 為 1.7, 其 範 圍 為 1.2 ~ 3.1 在 投 與 INVEGA 之 後, 發 現 paliperidone 之 (+) 和 (-) 鏡 像 異 構 物 會 互 變, 其 於 穩 定 狀 態 AUC (+) 與 AUC (-) 之 比 大 約 為 1.6 吸 收 及 分 佈 在 投 與 INVEGA 之 後,paliperidone 的 絕 對 口 服 生 體 利 用 率 為 28% 對 健 康 非 臥 床 者 投 與 12 mg 之 paliperidone 緩 釋 錠 劑 同 時 搭 配 標 準 高 脂 / 高 熱 量 飲 食, paliperidone 之 平 均 Cmax 及 AUC 值 與 空 腹 狀 態 下 做 比 較, 各 自 上 升 60% 及 54% 受 試 者 在 不 考 慮 用 餐 時 間 點 下, 建 立 之 INVEGA 安 全 性 及 有 效 性 雖 然 INVEGA 的 服 用 可 以 不 考 慮 食 物 因 素, 但 INVEGA 與 食 物 同 時 服 用 可 能 會 增 加 對 於 paliperidone 之 曝 露, 因 此 應 固 定 服 藥 習 慣 ( 參 考 劑 量 與 用 法 ) 基 於 群 體 分 析 結 果,paliperidone 之 擬 似 分 布 體 積 為 487 L 消 旋 paliperidone 之 血 漿 蛋 白 結 合 率 為 74% 代 謝 及 排 除 雖 然 體 外 研 究 認 為 CYP2D6 及 CYP3A4 在 paliperidone 代 謝 上 扮 演 一 定 的 角 色, 但 體 內 研 究 結 果 顯 示 這 些 同 工 酶 在 paliperidone 之 整 體 清 除 上 的 作 用 有 限 ( 參 考 注 意 事 項 : 藥 物 交 互

3 作 用 ) 追 蹤 五 名 健 康 自 願 者 口 服 單 劑 量 1 mg 14 C-paliperidone 之 速 溶 錠 一 週, 發 現 59% ( 範 圍 在 51% - 67%) 之 藥 物 以 原 型 分 泌 於 尿 液,32% (26% - 41%) 之 藥 物 以 代 謝 物 出 現,6% 12% 藥 物 並 未 出 現 大 約 80% 的 放 射 活 性 會 在 尿 液 中 出 現,11% 在 糞 便 中 出 現 目 前 已 知 在 體 內 有 四 種 初 步 代 謝 途 徑, 但 沒 有 一 種 佔 此 藥 物 代 謝 之 10% 以 上 : 脫 烷 基 化 作 用 水 解 作 用 去 氫 化 作 用 以 及 苯 並 異 噁 唑 之 剪 切 作 用 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 發 現 在 CYP2D6 受 質 之 快 速 代 謝 者 及 慢 速 代 謝 者 之 間,paliperidone 之 曝 露 及 清 除 並 無 差 異 特 殊 族 群 肝 功 能 不 全 在 中 度 肝 功 能 不 全 (Child-Pugh class B) 受 試 者 分 析 中, 雖 然 因 蛋 白 結 合 降 低 而 總 paliperidone 暴 露 降 低, 但 其 未 結 合 之 paliperidone 血 漿 濃 度 與 健 康 受 試 者 相 當 因 此, 輕 度 或 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 並 不 需 要 調 整 劑 量 對 於 重 度 肝 功 能 不 全 患 者 之 影 響 是 未 知 的 腎 功 能 不 全 在 中 度 或 重 度 腎 功 能 不 全 患 者,INVEGA 必 須 減 量 ( 參 考 劑 量 與 用 法 : 特 殊 族 群 劑 量 ) 在 不 同 程 度 腎 功 能 受 試 者 投 與 單 劑 量 3 mg 之 paliperidone 緩 釋 錠 劑 發 現 paliperidone 之 排 除 隨 著 肌 酸 酐 廓 清 率 之 降 低 而 下 降 Paliperidone 之 總 廓 清 率 在 輕 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 中 平 均 降 低 32% (CrCl = 50 to < 80 ml/min), 中 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 中 平 均 降 低 64% (CrCl = 30 to < 50 ml/min), 而 重 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 中 平 均 降 低 71% (CrCl = 10 to < 30 ml/min), 與 健 康 受 試 者 相 比, 對 應 之 暴 露 (AUCinf) 各 自 平 均 增 加 及 4.8 倍 Paliperidone 之 平 均 排 除 半 衰 期 在 輕 度 中 度 及 重 度 腎 功 能 不 全 受 試 者 中, 相 較 於 正 常 腎 功 能 (CrCl 80 ml/min) 受 試 者 之 23 小 時, 各 自 為 及 51 小 時 老 年 人 僅 有 年 齡 因 素 並 不 需 調 整 劑 量 然 而, 劑 量 可 能 需 要 因 隨 年 齡 增 加 而 減 少 之 肌 酸 酐 廓 清 率 來 調 整 ( 參 考 前 述 腎 功 能 不 全 以 及 劑 量 及 用 法 : 特 殊 族 群 劑 量 ) 種 族 僅 有 種 族 因 素 並 不 需 調 整 劑 量 在 日 本 人 與 高 加 索 人 之 藥 物 動 力 學 研 究 上 並 未 發 現 有 不 同 性 別 僅 有 性 別 因 素 並 不 需 調 整 劑 量 在 男 性 與 女 性 之 藥 物 動 力 學 研 究 上 並 未 發 現 有 不 同 抽 煙

4 僅 有 抽 煙 情 況 並 不 需 調 整 劑 量 在 體 外 使 用 人 類 肝 臟 酵 素 研 究 發 現 paliperidone 並 非 CYP1A2 之 受 質, 因 此, 抽 煙 並 不 影 響 paliperidone 之 藥 物 動 力 學 臨 床 試 驗 INVEGA ( 每 日 3 到 15 mg) 之 短 期 效 果 建 立 在 符 合 DSM-IV 標 準 之 精 神 分 裂 症 非 老 年 之 成 人 受 試 者 ( 平 均 年 齡 37 歲 ) 之 三 次 安 慰 劑 對 照 及 活 性 對 照 (olanzapine) 6 週 固 定 劑 量 試 驗 研 究 在 北 美 東 歐 西 歐 和 亞 洲 進 行 在 這 三 個 試 驗 之 劑 量 研 究 上 包 含 每 日 及 15 mg 劑 量 在 早 晨 投 與 而 不 考 慮 食 物 因 素 效 果 係 利 用 正 性 與 負 性 症 狀 量 表 (PANSS) 進 行 評 估, 以 五 因 子 組 成 之 有 效 之 多 指 標 目 錄 去 評 估 正 性 症 狀 負 性 症 狀 混 亂 性 思 考 不 受 控 制 之 敵 意 / 亢 奮 以 及 焦 慮 / 抑 鬱 亦 可 以 Personal and Social Performance (PSP) 量 表 來 評 估 PSP 為 一 有 效 的 臨 床 醫 師 制 訂 之 評 量 表, 可 測 量 在 社 交 領 域 有 用 活 動 之 人 際 與 社 會 功 能 ( 例 如, 工 作 及 求 學 ) 人 際 與 社 會 關 係 自 我 照 顧 及 騷 擾 與 攻 擊 性 行 為 在 三 次 研 究 中 (n = 1665), 在 PANSS 上 INVEGA 之 所 有 劑 量 皆 優 於 安 慰 劑 組 雖 然 所 有 試 驗 之 較 高 劑 量 組 在 數 據 上 表 現 較 優, 但 所 有 劑 量 之 平 均 效 果 非 常 相 似 在 這 些 試 驗 的 PSP 評 估 上 INVEGA 亦 優 於 安 慰 劑 組 在 特 殊 族 群 之 試 驗 中 並 無 任 何 證 據 顯 示 在 性 別 年 齡 ( 很 少 患 者 超 過 65 歲 ) 或 地 理 區 域 上 有 不 同 之 效 果 沒 有 足 夠 數 據 能 指 出 種 族 會 造 成 不 同 效 果 在 長 期 試 驗 中, 使 合 乎 DSM-IV 之 有 臨 床 反 應 之 精 神 分 裂 症 成 年 門 診 病 人 ( 於 預 先 定 義 之 PANSS 量 尺, 定 義 PANSS score 70 或 4, 如 同 8 週 run-in phase 的 最 後 兩 週 在 INVEGA 之 安 定 固 定 劑 量 下 ) 進 入 6 週 開 放 性 試 驗 之 安 定 期, 並 服 用 INVEGA ( 劑 量 範 圍 在 每 日 3~15mg 間 ) 安 定 期 過 後, 患 者 進 入 隨 機 雙 盲 試 驗, 被 繼 續 給 予 到 達 安 定 期 之 INVEGA 劑 量 或 者 是 被 給 予 安 慰 劑, 直 到 出 現 精 神 分 裂 症 症 狀 之 復 發 所 謂 復 發 預 先 定 義 為 在 PANSS( 或 預 先 定 義 PANSS 量 尺 ) 有 明 顯 之 增 加 住 院 臨 床 上 有 意 義 之 自 殺 或 傷 人 之 意 念 或 故 意 自 殘 或 傷 害 他 人 過 渡 期 數 據 之 分 析 顯 示 以 INVEGA 治 療 之 患 者 至 復 發 的 時 間 比 安 慰 劑 組 長, 而 試 驗 因 證 實 了 維 持 之 功 效 而 早 期 終 止 適 應 症 : 精 神 分 裂 症 說 明 : 本 品 使 用 六 週 以 上 療 效 仍 未 確 認, 長 期 使 用 應 定 期 審 慎 評 估 其 適 切 性 INVEGA 之 治 療 急 性 精 神 分 裂 症 效 果 是 建 立 在 三 個 精 神 分 裂 症 受 試 者 6 週 安 慰 劑 對 照 固 定 劑 量 的 臨 床 試 驗 在 控 制 試 驗 中 模 擬 以 單 一 藥 物 INVEGA 維 持 精 神 分 裂 症 患 者 之 到 達 因 應 狀 態 後 僅 可 維 持 6 週 之 長 期 效 果 ( 參 考 臨 床 藥 理 學 : 臨 床 試 驗 ) 醫 生 在 延 長 使 用 paliperidone 時 需 定 期 重 新 評 估 是 否 對 個 別 患 者 使 用 具 長 期 有 效 性

5 劑 量 與 用 法 INVEGA (paliperidone) 持 續 性 藥 效 錠 之 建 議 劑 量 為 每 日 一 次, 每 次 3-12mg, 在 早 晨 投 與 不 需 要 開 始 之 劑 量 調 整 雖 然 在 高 於 6mg 並 沒 有 確 定 有 額 外 之 好 處, 但 一 般 傾 向 認 為 高 劑 量 有 較 好 之 效 果 這 必 須 權 衡 與 劑 量 相 關 之 副 作 用 因 此, 某 些 患 者 可 以 在 高 至 每 日 12mg 中 獲 得 好 處, 而 另 一 些 患 者 只 要 在 每 日 3mg 之 較 低 劑 量 就 有 效 劑 量 增 加 至 高 於 每 日 6mg 時, 必 須 經 過 臨 床 上 的 重 新 評 估, 一 般 期 間 必 須 超 過 五 天 當 決 定 增 加 劑 量 時, 建 議 每 日 增 加 3mg 最 大 建 議 劑 量 為 每 日 12mg 惟 因 本 品 之 生 體 可 用 率 不 高 且 有 明 顯 之 個 體 差 異 及 受 食 物 影 響 (food effect), 故 需 小 心 調 整 (titrate) 每 一 病 人 劑 量, 且 於 服 藥 期 間 切 莫 隨 意 改 變 與 進 餐 飲 食 之 習 慣 INVEGA 必 須 搭 配 液 體 整 粒 吞 服 錠 劑 不 可 嚼 碎 剝 半 或 磨 粉 此 藥 具 有 設 計 作 為 控 制 藥 物 釋 出 速 度 之 不 可 吸 收 外 殼 此 錠 劑 外 殼 會 隨 著 不 可 溶 核 心 物 質 排 出 體 外 除 非 患 者 注 意 到 糞 便 中 像 錠 劑 的 東 西, 否 則 一 般 不 會 注 意 到 INVEGA 與 risperidone 併 用 並 未 被 研 究 既 然 paliperidone 是 risperidone 之 主 要 活 性 代 謝 物, 假 如 risperidone 與 INVEGA 併 用 時, 需 考 慮 到 paliperidone 暴 露 之 加 成 特 殊 族 群 劑 量 肝 功 能 不 全 對 於 輕 度 至 中 度 肝 功 能 不 全 患 者 (Child-Pugh Classification A 及 B) 不 需 調 整 劑 量,( 參 考 臨 床 藥 理 學 : 藥 物 動 力 學 : 特 殊 族 群 劑 量 : 肝 功 能 不 全 ) 腎 功 能 不 全 劑 量 必 須 各 別 針 對 患 者 之 腎 功 能 狀 況 而 定 對 於 輕 度 腎 功 能 不 全 患 者 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 50 至 < 80 ml/min), 最 大 建 議 劑 量 為 每 日 6 mg 對 於 中 到 重 度 腎 功 能 不 全 患 者 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 10 至 < 50 ml/min),invega 最 大 建 議 劑 量 為 每 日 3 mg 老 年 人 因 老 年 患 者 腎 功 能 可 能 會 降 低, 劑 量 調 整 必 須 根 據 他 們 的 腎 功 能 狀 況 而 定 通 常, 正 常 腎 功 能 之 老 年 患 者 之 建 議 劑 量 與 腎 功 能 正 常 之 較 年 輕 患 者 相 同 對 於 中 度 到 重 度 腎 功 能 不 全 之 患 者 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 10 到 < 50 ml/min),invega 最 大 建 議 劑 量 為 每 日 3 mg ( 參 考 上 述 腎 功 能 不 全 ) 禁 忌 症 INVEGA (paliperidone) 禁 止 用 於 已 知 對 paliperidone risperidone 或 任 何 INVEGA 中 成 分 過 敏 之 患 者 警 告 會 增 加 具 有 老 年 癡 呆 性 精 神 病 老 年 患 者 之 死 亡 率

6 有 老 年 癡 呆 性 精 神 病 老 年 患 者 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療, 相 較 於 安 慰 劑 組 會 增 加 死 亡 之 風 險 INVEGA (paliperidone) 緩 釋 錠 不 建 議 用 於 治 療 老 年 癡 呆 性 精 神 病 ( 參 考 盒 裝 警 語 ) QT 間 期 延 長 Paliperidone 會 造 成 校 正 後 QT (QTc) 間 期 中 度 延 長 paliperidone 必 須 避 免 與 已 知 會 造 成 校 正 後 QT (QTc) 間 期 延 長 之 藥 物 併 用, 包 括 Class 1A ( 例 如,quinidine procainamide) 或 Class III ( 例 如,amiodarone sotalol) 之 抗 心 律 不 整 藥 物 抗 精 神 疾 病 藥 物 ( 例 如, chlorpromazine thioridazine) 抗 生 素 ( 例 如,gatifloxacin moxifloxacin), 或 其 他 類 已 知 會 延 長 QTc 間 期 之 藥 物 Paliperidone 亦 應 避 免 用 於 先 天 性 長 QT 症 候 群 患 者 及 有 心 律 不 整 病 史 之 患 者 某 些 情 況 下, 使 用 會 延 長 QTc 間 期 之 藥 物 可 能 會 增 加 發 生 torsade de pointes 及 / 或 猝 死 之 風 險, 這 些 情 況 包 括 (1) 心 搏 過 慢 ;(2) 低 血 鉀 或 低 血 鎂 ;(3) 與 其 他 延 長 QTc 間 期 之 藥 物 併 用 ; 以 及 (4) 有 先 天 性 之 QT 間 期 延 長 Paliperidone 對 QT 間 期 之 作 用 評 估, 建 立 於 精 神 分 裂 症 及 情 感 性 精 神 分 裂 病 成 人 之 雙 盲 活 性 對 照 組 (moxifloxacin 400 mg 單 劑 量 ) 多 中 心 QT 研 究, 及 在 精 神 分 裂 症 成 人 安 慰 劑 對 照 及 活 性 對 照 組 6 週 固 定 劑 量 之 有 效 性 試 驗 在 QT 研 究 中 (n = 141), 8 mg 之 速 釋 口 服 劑 型 paliperidone (n=44) 在 第 8 天 投 與 劑 量 之 1.5 小 時 後 顯 示 QTcLD 由 基 準 線 扣 除 安 慰 劑 組 平 均 增 加 12.3 msec (90% CI:8.9; 15.6) 立 即 釋 放 之 paliperidone 8 mg 之 平 均 穩 定 狀 態 尖 峰 血 中 濃 度 之 暴 露 比 最 大 建 議 劑 量 12 mg 之 INVEGA 多 2 倍 ( 分 別 為 C max ss = 113 及 45 ng/ml, 與 標 準 早 餐 一 同 服 用 ) 在 相 同 之 研 究 中, 4 mg 速 放 之 口 服 劑 型 paliperidone, 其 C max ss = 35 ng/ml, 在 第 2 天 服 用 之 1.5 小 時 後, 顯 示 減 去 安 慰 劑 之 QTcLD 增 加 6.8 msec (90% CI: 3.6; 10.1) 在 試 驗 的 任 何 時 間 點, 沒 有 受 試 者 有 超 過 60 msec 或 QTcLD 超 過 500 msec 的 改 變 在 三 個 固 定 劑 量 之 效 果 試 驗 中, 在 很 多 時 間 點 測 量 心 電 圖 (ECG) 發 現 僅 有 一 名 INVEGA 12 mg 組 之 受 試 者 在 第 6 天 之 一 個 時 間 點 有 超 過 60 msec 之 改 變 ( 增 加 62 msec) 在 這 三 個 試 驗 中, 任 何 時 間 點 中 接 受 INVEGA 之 受 試 者 都 沒 有 QTcLD 超 過 500 msec

7 抗 精 神 病 藥 物 惡 性 症 候 群 有 報 告 指 出 一 種 可 能 致 死 複 合 症 狀 之 抗 精 神 病 藥 物 惡 性 症 候 群 (NMS) 與 抗 精 神 病 藥 有 關, 包 含 paliperidone 臨 床 之 NMS 症 狀 有 高 熱 肌 肉 僵 硬 意 識 改 變 以 及 自 律 神 經 失 調 ( 脈 搏 失 調 血 壓 失 調 心 跳 過 速 出 汗 以 及 心 律 不 整 ) 其 他 之 症 狀 可 包 含 肌 酸 磷 酸 激 酶 升 高 肌 紅 素 尿 症 ( 橫 紋 肌 溶 解 ) 及 急 性 腎 衰 竭 要 診 斷 出 有 這 些 症 狀 之 患 者 是 相 當 複 雜 的 為 了 正 確 診 斷, 去 確 認 案 例 之 臨 床 上 的 表 現 是 重 要 的, 包 含 嚴 重 的 醫 學 疾 病 ( 例 如, 肺 炎 全 身 性 感 染 等 ) 以 及 未 治 療 或 不 適 當 的 治 療 錐 體 外 徵 候 (EPS) 其 他 在 不 同 診 斷 上 的 重 要 考 量 包 括 中 樞 抗 膽 鹼 毒 性 中 暑 藥 物 引 起 之 發 燒, 以 及 原 發 性 中 樞 神 經 系 統 病 變 NMS 之 處 置 需 包 含 : (1) 立 刻 停 用 抗 精 神 病 藥 物 以 及 其 他 目 前 治 療 不 急 須 之 藥 物 ;(2) 密 集 之 症 狀 治 療 及 醫 療 監 控 ; 以 及 (3) 治 療 伴 隨 之 任 何 嚴 重 之 可 治 療 之 問 題 在 無 併 發 之 NMS 的 藥 理 學 治 療 上 並 無 一 定 規 則 假 如 患 者 由 NMS 恢 復 後 有 使 用 抗 精 神 病 藥 物 治 療 之 需 要, 於 重 新 用 藥 時 必 須 小 心 監 控, 因 為 曾 有 NMS 復 發 的 報 告 遲 發 性 不 自 主 運 動 在 以 抗 精 神 病 藥 物 治 療 之 患 者 中, 一 種 可 能 不 可 逆 的 不 受 控 制 的 不 自 主 運 動 會 增 加 雖 然 其 盛 行 率 在 老 年 人 較 高, 尤 其 是 老 年 女 性, 但 不 能 預 測 哪 個 患 者 會 發 生 此 症 狀 而 不 同 之 抗 精 神 病 藥 物 造 成 遲 發 性 不 自 主 運 動 之 可 能 性 差 異 是 未 知 的 造 成 遲 發 性 不 自 主 運 動 之 風 險 及 變 為 不 可 逆 之 可 能 性 似 乎 隨 著 治 療 期 間 以 及 抗 精 神 病 藥 之 總 累 積 劑 量 而 增 加, 而 雖 然 狀 況 少, 也 可 能 在 極 短 期 間 低 劑 量 使 用 時 發 生 對 於 已 發 生 之 遲 發 性 不 自 主 運 動 沒 有 已 知 的 治 療 方 法, 雖 然 症 狀 可 能 會 在 抗 精 神 病 藥 物 停 藥 後 部 分 或 全 部 消 失 抗 精 神 病 治 療 本 身 可 能 會 壓 抑 ( 或 部 分 壓 抑 ) 此 症 之 徵 兆 或 症 狀, 因 此 可 能 掩 飾 了 潛 在 的 過 程 在 長 期 症 狀 壓 抑 之 影 響 尚 未 知 考 量 這 些 因 素,INVEGA 必 須 以 最 能 減 少 遲 發 性 不 自 主 運 動 的 發 生 來 給 予 處 方 長 期 抗 精 神 病 治 療, 一 般 在 患 有 已 知 對 抗 精 神 病 藥 有 反 應 之 慢 性 病 患 者 是 保 守 的 在 需 要 長 期 治 療 的 患 者, 應 該 以 尋 求 最 小 劑 量 最 短 期 間 得 到 最 滿 意 之 臨 床 反 應 為 佳 對 於 需 要 持 續 治 療 的 則 必 須 定 期 評 估 以 INVEGA 治 療 之 患 者 如 有 遲 發 性 不 自 主 運 動 之 徵 兆 或 症 狀, 則 必 須 考 慮 停 藥 然 而, 某 些 患 者 儘 管 有 症 狀 仍 須 以 INVEGA 治 療 高 血 糖 及 糖 尿 病 在 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 之 患 者 中, 有 報 告 指 出 部 分 患 者 有 極 度 與 酮 酸 血 症 或 高 滲 性 昏 迷 或 死 亡 相 關 之 高 血 糖 這 些 案 例 大 部 分 發 現 在 上 市 後 之 臨 床 使 用 及 流 行 病 學 研 究 上, 而 非

8 在 臨 床 試 驗, 而 在 以 INVEGA 治 療 之 受 試 者 有 少 部 分 高 血 糖 或 糖 尿 病 之 報 告 評 估 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 使 用 與 血 糖 不 正 常 的 關 係 是 複 雜 的, 因 為 可 能 增 加 精 神 分 裂 症 患 者 之 糖 尿 病 風 險 以 及 在 一 般 族 群 增 加 糖 尿 病 之 罹 患 率 考 量 這 些 複 雜 問 題, 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 使 用 與 高 血 糖 相 關 副 作 用 間 之 關 係 無 法 未 完 全 瞭 解 然 而, 流 行 病 學 研 究 指 出 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 之 患 者 有 增 加 治 療 時 突 發 性 高 血 糖 相 關 性 之 副 作 用 因 為 進 行 這 些 研 究 時 INVEGA 並 未 上 市, 所 以 並 不 清 楚 是 否 INVEGA 與 增 加 這 些 風 險 有 關 已 診 斷 為 糖 尿 病 之 患 者 在 開 始 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 時 必 須 定 期 監 控 以 防 止 血 糖 惡 化 有 糖 尿 病 風 險 之 患 者 ( 例 如, 肥 胖 家 族 糖 尿 病 史 ) 於 開 始 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 時, 必 須 在 開 始 與 治 療 期 間 測 量 空 腹 血 糖 任 何 患 者 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 時 必 須 監 測 高 血 糖 之 徵 狀, 包 含 口 渴 多 尿 多 吃, 以 及 虛 弱 有 高 血 糖 徵 兆 之 患 者 以 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 治 療 期 間 必 須 測 量 空 腹 血 糖 在 某 些 案 例 中, 高 血 糖 症 狀 在 停 用 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物 後 會 消 失 ; 然 而 部 分 患 者 即 使 停 用 可 疑 藥 物 仍 然 需 要 持 續 進 行 糖 尿 病 治 療 胃 腸 道 因 為 INVEGA 錠 劑 在 胃 腸 道 中 不 變 形 不 改 變 形 狀, 所 以 INVEGA 一 般 不 用 於 已 知 有 重 度 胃 腸 道 狹 窄 之 患 者 ( 病 理 學 上 或 醫 源 性 上 的, 例 如 : 食 道 運 動 失 調, 炎 症 性 腸 炎, 因 吸 附 或 減 少 運 送 時 間 造 成 之 短 腸 症, 腹 膜 炎 病 史, 纖 維 囊 腫, 假 性 腸 阻 塞, 或 美 克 氏 憩 室 ) 少 有 報 告 是 關 於 已 知 有 腸 道 狹 窄 患 者 之 阻 塞 性 症 狀 與 服 用 不 變 形 之 控 釋 劑 型 有 關 因 為 錠 劑 之 控 釋 劑 型 設 計,INVEGA 僅 能 用 於 可 整 粒 吞 服 之 患 者 ( 參 考 注 意 事 項 : 患 者 資 訊 ) 減 少 經 過 時 間, 例 如, 下 痢 會 減 少 生 體 利 用 率 ; 而 增 加 經 過 時 間 方 面, 例 如, 腸 胃 神 經 病 變, 糖 尿 病 性 胃 輕 癱, 或 其 他 因 素, 會 增 加 生 體 利 用 率 這 些 生 體 利 用 率 之 改 變 最 常 發 生 在 上 腸 胃 道 經 過 時 間 的 改 變 腦 血 管 副 作 用, 包 含 有 老 年 癡 呆 性 精 神 病 老 年 患 者 的 中 風 在 失 智 症 老 年 受 試 者 之 投 語 risperidone,aripiprazole, 及 olanzapine 安 慰 劑 對 照 組 試 驗 相 較 於 安 慰 劑 投 與 受 試 者, 有 較 高 之 腦 血 管 副 作 用 發 生 率 ( 腦 血 管 意 外 及 暫 時 性 腦 缺 血 ), 包 含 死 亡 在 這 些 試 驗 進 行 時,INVEGA 尚 未 上 市 INVEGA 不 建 議 用 於 治 療 有 老 年 癡 呆 性 精 神 病 之 患 者 ( 參 考 盒 裝 警 語, 警 告 : 增 加 老 年 癡 呆 性 精 神 病 老 年 患 者 之 死 亡 率 ) 注 意 事 項 一 般 姿 勢 性 低 血 壓 及 昏 厥 Paliperidone 在 部 份 患 者 會 導 致 姿 勢 性 低 血 壓 及 昏 厥, 因 為 其 有 alpha-blocking 之 活 性 在 三 個 安 慰 劑 對 照 組 之 試 驗 結 果 中,6 週 固 定 劑 量 試 驗, 以 INVEGA (3,6,9,12 mg) 治

9 療 受 試 者 之 昏 厥 機 率 為 0.8% (7/850) 相 較 於 以 安 慰 劑 治 療 患 者 之 0.3% (1/355) INVEGA 必 須 小 心 使 用 於 已 知 有 心 血 管 疾 病 之 患 者 ( 例 如, 心 衰 竭, 心 肌 梗 塞 或 局 部 缺 血 病 史, 傳 導 異 常 ), 腦 血 管 疾 病, 或 患 者 易 有 低 血 壓 ( 脫 水, 低 血 容 積, 及 以 抗 高 血 壓 藥 物 治 療 中 ) 在 易 因 低 血 壓 而 受 害 之 患 者, 應 監 測 姿 勢 性 低 血 壓 之 維 生 徵 狀 癲 癇 在 上 市 前 臨 床 試 驗 ( 三 個 安 慰 劑 對 照 組,6 週, 固 定 劑 量 研 究 以 及 在 老 年 精 神 分 裂 症 受 試 者 之 研 究 ), 以 INVEGA (3,6,9,12 mg) 治 療 之 受 試 者, 癲 癇 發 生 率 為 0.22%, 相 較 於 以 安 慰 劑 治 療 受 試 者 之 0.25% 如 同 其 他 抗 精 神 病 藥 物,INVEGA 應 該 小 心 用 於 有 癲 癇 病 史 之 患 者 或 其 他 會 可 能 降 低 癲 癇 閥 值 之 情 況 在 大 於 65 歲 的 患 者, 降 低 癲 癇 閥 值 之 情 況 較 為 常 見 泌 乳 素 過 高 症 如 同 其 他 拮 抗 dopamine D 2 受 器 之 藥 物,paliperidone 投 與 時 會 提 高 泌 乳 素 水 平, 而 在 長 期 間 投 與 會 維 持 高 泌 乳 素 水 平 Paliperidone 具 有 升 高 泌 乳 素 效 果, 相 似 於 risperidone, 其 較 其 他 抗 精 神 病 藥 與 較 高 之 泌 乳 素 水 平 有 關 泌 乳 素 過 高 症, 不 考 慮 病 因, 其 可 能 壓 抑 下 視 丘 GnRH, 造 成 腦 垂 體 gonadotrophin 分 泌 降 低 這 會 因 性 腺 類 固 醇 增 生 受 損 而 抑 制 在 男 性 及 女 性 患 者 上 之 生 殖 功 能 在 使 用 泌 乳 激 素 增 高 物 質 之 患 者 有 溢 乳, 無 月 經 症, 男 性 女 乳 症, 及 陽 萎 之 報 告 長 期 泌 乳 素 過 高 症 與 合 併 性 腺 功 能 低 下 可 能 導 致 男 性 及 女 性 患 者 之 骨 質 疏 鬆 體 外 組 織 培 養 試 驗 指 出 約 1/3 人 類 乳 癌 與 泌 乳 素 有 關, 所 以 當 處 方 這 些 藥 物 時 需 考 量 到 曾 有 乳 癌 患 者 是 重 要 的 在 小 鼠 與 大 鼠 之 risperidone 致 癌 性 研 究 發 現 有 增 加 腦 下 垂 體, 乳 腺, 及 胰 臟 島 細 胞 瘤 之 情 形 ( 乳 腺 腺 癌, 腦 下 垂 體 及 胰 臟 腺 瘤 ) ( 參 考 注 意 事 項 : 致 癌 性, 致 突 變 性, 致 畸 胎 性 ) 在 臨 床 或 病 理 學 試 驗 尚 未 發 現 在 人 類 致 癌 性 與 長 期 使 用 此 類 藥 物 間 的 相 關 性, 但 仍 缺 乏 確 定 性 之 證 據 吞 嚥 困 難 食 道 功 能 異 常 及 吸 入 性 肺 炎 與 抗 精 神 病 藥 物 之 使 用 有 關 患 者 在 晚 期 阿 茲 海 默 失 智 症 患 者, 吸 入 性 肺 炎 是 常 見 的 疾 病 與 死 因 使 用 INVEGA 及 其 他 抗 精 神 病 藥 物 必 須 小 心 患 者 吸 入 性 肺 炎 之 發 生 自 殺 精 神 性 疾 病 有 潛 在 之 自 殺 意 圖 之 可 能 性, 而 在 藥 物 治 療 時 必 須 嚴 密 監 控 高 風 險 病 患 INVEGA 必 須 處 方 以 最 小 劑 量 之 錠 劑, 以 做 好 患 者 管 理, 降 低 藥 物 過 量 風 險 知 能 及 運 動 功 能 障 礙 的 可 能

10 以 INVEGA 治 療 之 患 者 有 嗜 睡 及 鎮 靜 之 報 告 ( 參 考 副 作 用 ) 抗 精 神 病 藥 物, 包 含 INVEGA, 可 能 傷 害 判 斷 思 考 或 行 動 性 患 者 必 須 瞭 解 到 要 注 意 一 些 活 動 如 操 作 危 險 機 械 駕 駛 汽 車, 直 到 他 們 理 性 的 確 信 paliperidone 治 療 不 會 對 他 們 有 不 良 的 影 響 陰 莖 異 常 勃 起 有 alpha-adrenergic blocking 效 果 的 藥 物 被 指 出 會 造 成 陰 莖 異 常 勃 起 雖 然 在 INVEGA 臨 床 試 驗 上 無 陰 莖 異 常 勃 起 之 案 例, 而 paliperidone 有 此 藥 理 活 性, 因 此 可 能 與 此 風 險 有 關 重 度 陰 莖 異 常 勃 起 可 能 需 要 手 術 來 緩 解 血 栓 性 血 小 板 低 下 性 紫 斑 症 (TTP) paliperidone 治 療 之 臨 床 研 究 試 驗 期 間 沒 有 TTP 之 案 例 雖 然 在 投 與 paliperidone 有 相 關 之 TTP 案 例 報 告, 但 與 paliperidone 之 關 係 尚 未 明 瞭 體 溫 調 節 抗 精 神 病 藥 物 會 擾 亂 身 體 降 低 核 心 體 溫 之 能 力 建 議 適 當 關 心 使 用 INVEGA 之 患 者, 他 們 會 經 歷 一 些 因 核 心 體 溫 升 高 而 引 起 之 狀 況, 例 如, 激 烈 運 動, 暴 露 於 高 溫, 與 抗 副 交 感 神 經 作 用 藥 物 併 用, 或 脫 水 止 吐 作 用 臨 床 前 研 究 發 現 paliperidone 具 有 止 吐 作 用 如 果 發 生 在 人 類, 這 作 用 可 能 會 遮 蔽 某 些 藥 物 的 過 量 症 狀 或 一 些 如 腸 阻 塞 雷 氏 症 候 群 和 腦 瘤 的 症 狀 用 於 伴 隨 有 其 他 疾 病 之 患 者 臨 床 研 究 上 INVEGA 在 有 某 些 合 併 症 的 患 者 是 受 限 的 ( 參 考 臨 床 藥 理 學 : 藥 物 動 力 學 : 特 殊 族 群 : 肝 功 能 不 全 及 腎 功 能 不 全 ) 有 報 告 指 出 帕 金 森 氏 症 患 者 或 雷 維 氏 體 痴 呆 ( 失 智 ) 症 會 增 加 對 抗 精 神 病 藥 物 之 敏 感 性 這 些 敏 感 性 的 提 升 表 現 如 困 惑 遲 鈍 姿 勢 的 不 穩 定 而 頻 繁 跌 倒, 錐 體 位 外 副 作 用, 及 臨 床 上 的 抗 精 神 病 藥 物 惡 性 症 候 群 INVEGA 並 未 被 評 估 或 使 用 於 任 何 的 最 近 有 心 肌 梗 塞 或 不 穩 定 心 臟 疾 病 病 史 之 患 者 有 這 些 確 診 之 患 者 被 排 除 於 上 市 前 之 臨 床 試 驗 因 為 使 用 INVEGA 有 姿 勢 性 低 血 壓 之 風 險, 有 心 血 管 疾 病 之 患 者 必 須 小 心 使 用 ( 參 考 注 意 事 項 : 一 般 : 姿 勢 性 低 血 壓 及 昏 厥 ) 患 者 資 訊 建 議 醫 生 於 處 方 INVEGA 時 與 患 者 討 論 下 面 問 題 姿 勢 性 低 血 壓 患 者 必 須 被 告 知 有 姿 勢 性 低 血 壓 之 風 險, 特 別 是 在 開 始 服 用 重 新 開 始 服 用 以 及 增 加 劑 量 時 對 認 知 與 運 動 表 現 之 影 響

11 因 為 INVEGA 可 能 傷 害 患 者 之 判 斷 思 考 或 運 動 能 力, 患 者 必 須 被 告 知 避 免 操 作 危 險 機 械, 包 含 駕 駛 汽 車, 直 到 他 們 理 性 的 確 信 INVEGA 不 對 他 們 造 成 不 良 影 響 懷 孕 患 者 在 以 INVEGA 治 療 時, 當 懷 孕 或 預 備 懷 孕 必 須 告 知 他 們 的 醫 師 哺 乳 服 用 INVEGA 之 患 者 應 被 告 知 不 宜 哺 乳 合 併 用 藥 患 者 必 須 告 知 醫 師 目 前 正 在 服 用 與 欲 開 始 服 用 之 藥 物, 包 括 處 方 藥 與 非 處 方 藥, 因 為 他 們 可 能 會 有 交 互 作 用 酒 精 服 用 INVEGA 之 患 者 應 被 告 知 不 宜 攝 取 酒 精 熱 暴 露 與 脫 水 患 者 必 須 小 心 避 免 過 熱 及 脫 水 服 用 方 法 服 用 INVEGA 之 患 者 應 被 告 知 必 須 搭 配 液 體 整 粒 吞 服 錠 劑 不 可 嚼 碎 剝 半 或 磨 粉 此 藥 具 有 設 計 作 為 控 制 藥 物 釋 出 速 度 之 不 可 吸 收 外 殼 此 錠 劑 外 殼 會 隨 著 不 可 溶 核 心 物 質 排 除 體 外, 除 非 患 者 注 意 到 糞 便 中 像 錠 劑 的 東 西, 否 則 一 般 不 會 被 注 意 到 實 驗 室 測 試 沒 有 建 議 需 要 特 別 之 實 驗 室 測 試 [ 交 互 作 用 ] 本 品 影 響 其 它 藥 物 的 可 能 性 Paliperidone 不 預 期 會 和 cytochrome P-450 類 酵 素 代 謝 之 藥 物 產 生 臨 床 上 重 要 之 藥 物 動 力 學 方 面 的 交 互 作 用 人 體 肝 臟 微 粒 體 的 體 外 試 驗 顯 示 paliperidone 並 未 顯 著 抑 制 經 cytochrome P-450 類 酵 素 代 謝 之 藥 物, 此 類 酵 素 包 括 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C8/9/10 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 及 CYP3A5 因 此,paliperidone 在 不 預 期 會 抑 制 透 過 這 機 制 代 謝 之 藥 物 的 清 除 率 而 有 臨 床 上 有 意 義 的 情 形 發 生 Paliperidone 亦 沒 有 酵 素 誘 導 特 性 在 治 療 濃 度 下,paliperidone 並 不 會 抑 制 P-glycoprotein 因 此,Paliperidone 不 預 期 會 抑 制 透 過 P- glycoprotein 傳 導 的 藥 物 透 過 paliperidone 對 於 中 樞 神 經 系 統 的 作 用 ( 見 [ 副 作 用 ] 欄 ), 本 品 在 與 其 它 中 樞 作 用 藥 物 及 酒 精 併 用 時 應 特 別 謹 慎 Paliperidone 可 能 拮 抗 levodopa 和 其 他 多 巴 胺 促 進 劑 的 作 用

12 由 於 可 能 導 致 直 立 性 低 血 壓 ( 見 [ 警 語 及 注 意 事 項 ] 欄 ), 當 本 品 與 其 它 可 能 導 致 此 種 作 用 藥 物 併 用 時, 可 能 發 生 加 成 作 用 其 它 藥 物 影 響 本 品 的 可 能 性 Paliperidone 不 是 CYP1A2 CYP2A6 CYP2C9 CYP2C19 和 CYP3A5 的 受 質 這 表 示 paliperidone 不 可 能 與 此 類 酵 素 的 抑 制 劑 或 促 進 劑 產 生 交 互 作 用 體 外 試 驗 指 出,CYP2D6 與 CYP3A4 可 能 在 極 小 範 圍 內 與 Paliperidone 代 謝 有 關, 而 在 人 體 試 驗 中 也 並 無 顯 示 這 些 酵 素 會 減 少 藥 物 之 排 除 率, 這 些 酵 素 只 影 響 一 小 部 份 之 身 體 清 除 率 [ 致 癌 性 突 變 性 生 殖 功 能 缺 陷 ] 毒 性 與 其 他 具 D2 受 體 拮 抗 活 性 的 藥 物 相 同, 重 覆 劑 量 毒 性 研 究 中 paliperidone 會 提 高 血 清 中 泌 乳 素 的 量 致 癌 性 Paliperidone 之 致 癌 性 實 驗 並 未 施 行 Risperisdone 在 小 鼠 大 鼠 及 人 體 中 會 廣 大 的 轉 變 成 paliperidone, 而 risperidone 的 致 癌 性 研 究 已 在 大 白 鼠 及 鼷 鼠 中 進 行 過 Risperidone 以 飲 食 方 式 為 0.63, 2.5 及 10mg/kg/day risperidone 給 予 鼷 鼠 達 18 及 大 白 鼠 25 個 月, 雄 鼠 的 最 大 劑 量 尚 未 達 到, 但 下 垂 體 腺 瘤 內 分 泌 胰 腺 瘤 (endocrine pancreas adenomas) 及 乳 腺 腫 瘤 的 發 生 率 顯 著 增 加 已 知 在 囓 齒 類 動 物 長 期 使 用 其 他 抗 精 神 藥 物, 乳 腺 腦 下 垂 體 及 內 分 泌 胰 腫 瘤 皆 會 增 加, 可 能 是 由 於 對 D2 受 體 的 延 長 拮 抗 活 性 所 導 致 這 些 在 囓 齒 類 動 物 的 致 癌 性 發 現 與 人 類 致 癌 風 險 的 關 係 仍 未 知 ( 見 [ 警 告 : 高 泌 乳 素 血 症 ] 欄 ) 突 變 性 在 Ames 反 突 變 測 試 (Ames reverse mutation test) 鼷 鼠 淋 巴 癌 測 試 及 大 鼠 微 核 試 驗 (the rat micronucleus test), 並 未 發 現 paliperidone 有 任 何 基 因 毒 性 的 證 據 生 殖 功 能 缺 損 在 口 服 paliperidone 高 達 2.5mg/kg/day 給 予 雌 性 大 鼠, 變 懷 孕 的 百 分 比 並 未 受 影 響, 但 是 在 著 床 前 後 損 失 會 增 加, 在 母 鼠 的 毒 性 劑 量 下, 活 胚 胎 數 會 略 有 下 降 這 些 參 數 在 0.63mg/kg 劑 量 下 並 未 受 影 響, 0.63,g/kg 是 人 體 最 高 建 議 劑 量 的 一 半 在 口 服 paliperidone 高 達 2.5mg/kg/day, 雄 性 大 鼠 的 生 育 力 並 未 造 成 影 響, 雖 然 精 蟲 數 及 精 蟲 活 力 並 未 被 研 究 過 在 狗 服 用 risperidone 實 驗 中, 所 有 試 驗 劑 量 ( mg/kg) 均 會 造 成 血 液 中 雄 激 素, 精 蟲 活 力 及 濃 度 下 降 血 液 中 雄 激 素 和 精 蟲 係 數 會 部 分 恢 復, 但 在 最 後 觀 察 時 尚 未 完 全 復 原 ( 給 藥 終 止 後 兩 個 月 ) [ 懷 孕 及 哺 乳 ] 懷 孕 分 級 C 在 老 鼠 及 兔 子 的 胚 胎 器 官 生 成 期 中, 給 予 口 服 paliperidone 試 驗 中, 在 最 高 劑 量 下 ( 老 鼠 10mg/kg/day, 兔 子 則 是 5mg/kg/day, 是 人 類 最 高 建 議 劑 量 的 8 倍 ) 對 胚 胎 沒 有 增 加 發 育 異 常

13 在 老 鼠 生 殖 試 驗 使 用 risperidone 口 服 後 大 量 轉 換 成 paliperidone, 在 少 於 人 類 建 議 劑 量 時 會 增 加 小 鼠 的 死 亡 機 率 在 懷 孕 最 後 三 個 月 期 間 使 用 第 一 代 抗 精 神 病 跟 新 生 兒 產 生 extrapyrimidal symptomes 有 關, 這 些 症 狀 只 侷 限 在 某 些 人, 所 以 在 懷 孕 後 期 使 用 paliperidone 是 否 跟 新 生 兒 症 狀 有 關 還 不 清 楚 沒 有 在 懷 孕 婦 女 身 上 有 適 當 的 實 驗, 因 此 孕 婦 僅 可 在 利 益 遠 超 過 風 險 的 狀 況 下 使 用 本 品 本 品 對 於 人 類 分 娩 的 影 響 仍 未 知 妊 娠 Invega 對 於 妊 娠 的 作 用 未 知 哺 乳 根 據 動 物 試 驗 使 用 paliperidone 及 人 類 試 驗 使 用 risperidone 的 結 果,paliperidone 會 分 泌 於 乳 汁 中 因 此, 使 用 本 品 的 婦 女 不 應 哺 乳 孩 童 使 用 INVEGA 在 18 歲 以 下 病 人 使 用 的 安 全 性 及 有 效 性 尚 未 建 立 老 年 人 使 用 本 品 使 用 於 老 年 人 的 安 全 性 資 料 來 自 於 至 多 六 週 雙 盲 對 照 控 制 之 臨 床 研 究,114 名 精 神 分 裂 症 的 老 年 患 者 (65 歲 以 上, 其 中 有 21 位 病 人 在 75 歲 以 上 ), 使 用 不 固 定 劑 量 或 固 定 劑 量, 劑 量 範 圍 為 每 日 一 次 3 至 12 毫 克 即 使 這 些 資 料 無 法 直 接 比 較 老 年 人 與 非 老 年 人 病 患, 安 全 性 資 料 在 這 兩 群 人 中 極 為 相 似 但, 根 據 這 些 有 限 的 資 料 及 一 般 臨 床 經 驗, 仍 無 法 排 除 老 年 人 對 不 良 反 應 有 較 高 的 敏 感 度 本 成 分 主 要 是 經 由 腎 臟 排 除, 在 中 至 重 度 腎 臟 功 能 損 失 的 病 人 中 清 除 率 會 下 降, 因 此 給 予 劑 量 要 調 降 ( 見 特 殊 族 群 : 腎 功 能 不 全 ) 老 年 人 之 腎 臟 功 能 通 常 比 較 低, 適 度 的 調 整 劑 量 是 必 要 的, 並 要 監 測 腎 臟 功 能 ( 見 用 法 用 量 : 特 殊 族 群 劑 量 ) [ 副 作 用 ] 以 下 的 數 據 是 從 2720 個 精 神 分 裂 症 病 人 / 正 常 人 臨 床 試 驗 中 得 到 的 其 中 有 2054 個 人 接 受 多 劑 量 有 效 的 試 驗, 試 驗 期 間 及 狀 況 均 不 一 樣, 有 開 放 性 試 驗 及 雙 盲 試 驗, 門 診 及 住 院 病 人, 固 定 或 不 固 定 劑 量, 長 期 或 短 期 試 驗 副 作 用 是 藉 由 身 體 檢 查, 生 理 跡 象, 體 重, 實 驗 室 診 斷 及 ECG 收 集 副 作 用 是 由 臨 床 員 用 專 有 名 詞 紀 錄, 身 體 系 統 與 不 良 事 件 / 不 良 反 應 名 稱 根 據 MedDRA 編 碼 副 作 用 發 生 頻 率 是 說 明 發 生 必 須 緊 急 治 療 的 次 數, 緊 急 治 療 的 定 義 是 第 一 次 發 生 或 在 經 由 治 療 後 惡 化 的 情 況 在 資 料 中 顯 示 在 建 議 劑 量 3 到 12mg/day(n=850) 在 一 六 週 固 定 劑 量 安 慰 劑 做 控 制 試 驗 中 收 集 到 的 安 全 性 則 是 在 長 期 試 驗 3 到 15 mg/day 試 驗 中 收 集 到 的 臨 床 試 驗 資 料 : 發 生 於 短 期 以 安 慰 劑 為 對 照 組 固 定 劑 量 之 研 究 的 不 良 事 件 表 一 列 出 所 有 需 要 處 置 的 不 良 事 件, 無 論 其 因 果 關 係, 只 要 在 三 項 試 驗 中 使 用 本 品 病 人 的 發 生 率 2%, 且 發 生 率 比 安 慰 劑 組 別 高 者 皆 列 入

14 表 一. * 須 處 置 之 不 良 事 件, 無 論 其 因 果 關 係, 在 三 個 控 制 對 照 六 週 雙 盲 固 定 劑 量 的 臨 床 試 驗 中, 使 用 [ 商 品 名 ] 之 精 神 分 裂 症 患 者 的 不 良 事 件 發 生 率 高 於 安 慰 劑 組 別 者 皆 列 入 副 作 用 發 生 機 率 身 體 系 統 或 器 官 分 類 安 慰 劑 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) 副 作 用 發 生 機 率 n (%) 心 臟 異 常 第 一 級 心 房 心 室 阻 斷 心 束 分 枝 阻 斷 <1 心 竇 心 律 不 整 <1 心 跳 過 快 眼 部 異 常 視 力 模 糊 1 1 <1 0 2 胃 腸 道 異 常 上 腹 痛 口 乾 消 化 不 良 噁 心 唾 液 分 泌 過 多 <1 0 <1 1 4 一 般 異 常 虛 弱 1 2 <1 2 2 疲 倦 發 燒 1 1 <1 2 2 肌 肉 與 結 締 組 織 異 常 背 痛 肢 端 疼 痛 神 經 系 統 異 常

15 靜 坐 不 能 暈 眩 肌 張 力 減 低 錐 體 外 症 狀 頭 痛 肌 張 力 增 加 帕 金 森 氏 症 0 0 <1 2 1 鎮 靜 顫 抖 精 神 異 常 焦 慮 呼 吸 胸 腔 及 膈 間 異 常 咳 嗽 血 管 異 常 直 立 性 低 血 壓 * 表 一 包 括 所 有 通 報 率 大 於 2 的 發 生 率, 資 料 是 以 3 個 試 驗 收 集 到 的 資 料, 第 一 個 是 每 天 使 用 3mg 及 9mg, 第 二 個 是 每 天 使 用 6mg 及 9mg,12mg, 第 三 個 則 是 每 天 使 用 6mg 及 12mg, 副 作 用 少 於 安 慰 劑 的 則 沒 有 列 在 表 上, 但 並 不 包 括 便 秘, 腹 瀉, 噁 心, 鼻 咽 炎 與 劑 量 相 關 之 不 良 反 應 在 三 個 以 安 慰 劑 為 對 照 組 固 定 劑 量 為 期 六 週 研 究 的 不 良 藥 物 反 應 2% 使 用 本 品 的 病 患, 以 下 不 良 反 應 隨 著 劑 量 增 大 : 失 眠 直 立 性 低 血 壓 唾 液 分 泌 過 多 高 血 鈣 肌 張 力 減 退 肌 張 力 增 強 (2.8%) 錐 體 外 症 狀 (5.4%) 帕 金 森 氏 症 在 這 些 不 良 反 應 中, 大 多 數 都 是 發 生 在 使 用 12mg 的 病 人 中, 一 小 部 份 則 是 在 使 用 9mg 的 病 人 中 常 見 之 不 良 反 應 在 三 個 以 安 慰 劑 為 對 照 組 固 定 劑 量 為 期 六 週 研 究 的 不 良 藥 物 反 應 5% 使 用 本 品 的 病 患, 甚 至 是 安 慰 劑 的 至 少 2 倍 包 括 高 血 鉀 和 錐 體 外 症 狀 錐 體 外 症 狀 (EPS) 用 來 測 量 EPS 的 方 法 (1)Simpson-Angus global score 是 最 廣 泛 用 來 評 估 帕 金 森 氏 症 (2)Barnes Akathisia Rating Scale global clinical rating score.(3) 用 抗 交 感 神 經 藥 治 療 (4) 立 即 通 報 此 帕 金 森 氏 症 狀 Simpson-

16 Angus global score, 抗 交 感 神 經 藥 治 療 及 立 即 通 報 此 帕 金 森 氏 症 狀 再 使 用 9mg 和 12mg 時 跟 會 隨 劑 量 增 加 在 3mg,6mg 跟 安 慰 劑 中 並 無 發 現 任 何 相 異 處 副 作 用 發 生 百 分 比 安 慰 劑 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) EPS 組 a 帕 金 森 氏 症 高 血 鉀 b c 使 用 抗 交 感 神 經 藥 a: 帕 金 森 氏 症, 病 人 得 到 Simpson-Angus global score>0.3 之 百 分 比 b: 高 血 鉀, 病 人 得 到 Barnes Akathisia Rating Scale global clinical rating score>2 的 百 分 比 c. 病 人 得 用 抗 交 感 神 經 藥 治 療 EPS 之 百 分 比 副 作 用 發 生 百 分 比 安 慰 劑 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg (N=355) (N=127) (N=235) (N=246) (N=242) EPS 組 整 體 EPS 相 關 之 不 良 事 件 血 鉀 不 足 肌 張 力 減 低 高 血 鉀 帕 金 森 氏 症 顫 抖 高 血 鉀 症 狀 包 括 : 血 鉀 不 足, 錐 體 外 症 狀, 肌 肉 扭 結, 遲 緩 性 血 鉀 不 足 肌 張 力 減 低 症 狀 包 括 : 肌 張 力 減 低, 肌 肉 麻 痺, 眼 睛 旋 視, 牙 關 緊 閉 高 血 鉀 症 狀 包 括 : 血 鉀 不 正 常, 高 血 鉀 帕 金 森 氏 症 狀 包 括 : 動 作 遲 緩, 關 節 僵 硬, 流 口 水, 肌 張 力 增 加, 低 血 鉀, 肌 肉 僵 硬, 肌 肉 骨 頭 生 硬, 帕 金 森 氏 症 顫 抖 症 狀 包 括 顫 抖 副 作 用 導 致 停 止 治 療

17 三 個 以 安 慰 劑 為 對 照 組 六 週 固 定 劑 量 的 研 究 中 集 結 數 據 ( 見 [ 藥 效 學 ] 欄 之 臨 床 療 效 ), 因 invega 治 療 和 安 慰 劑 治 療 發 生 的 副 作 用 而 停 止 治 療 的 機 率 是 沒 有 差 異 的, 除 了 神 經 系 統 異 常 的 發 生 率 治 療 組 比 較 多 (2% vs 0%), 精 神 狀 態 不 正 常 的 機 率 也 比 較 高 以 外 (3% vs 1%) 不 管 年 齡 性 別 和 種 族, 安 全 性 上 沒 有 差 異 在 一 般 檢 查 中 血 液, 尿 液, 進 食 血 糖 變 化, 胰 島 素,c-peptide, 三 酸 甘 油,HDL, LDL 及 總 膽 固 醇 值 上 都 沒 有 醫 學 上 顯 著 的 變 化 事 實 上, 因 invega 治 療 和 安 慰 劑 治 療 發 生 的 變 化 而 停 止 治 療 的 機 率 是 沒 有 差 異 的 在 使 用 3mg,6mg Invega 體 重 增 加 的 百 分 比 (7% and 6%) 跟 安 慰 劑 組 是 相 似 的 (5%), 使 用 9mg 和 12mg 增 加 體 重 的 機 率 較 高 (9% and 9%) 除 了 表 一, 或 認 定 跟 invega 無 關, 只 有 發 生 過 一 次 且 \ 不 威 脅 到 生 命 事 件 外, 以 下 列 出 所 有 上 市 前 試 驗 發 生 過 的 嚴 重 或 不 嚴 重 不 良 反 應 (n=2720) 出 現 頻 率 為 : 極 常 見 ( 10%) 常 見 ( 1% to < 10%) 不 常 見 ( 少 發 生 ) ( 0.1% to < 1%), 罕 見 < 0.1%) 以 及 極 罕 見 (< 0.01%) 血 液 淋 巴 異 常 : 罕 見 心 臟 異 常 : 常 見 : 顫 動 ; 不 常 見 : 心 律 不 整 腸 胃 異 常 : 常 見 : 上 腹 痛 ; 不 常 見 : 吞 嚥 困 難 一 般 異 常 : 罕 見 : 水 腫 免 疫 系 統 異 常 : 罕 見 : 過 敏 反 應 神 經 系 統 異 常 : 罕 見 : 支 配 困 難 精 神 系 統 異 常 : 不 常 見 : 困 擾 呼 吸 系 統, 胸 部 異 常 : 常 見 : 吞 嚥 罕 見 : 肺 部 結 節 血 管 異 常 : 罕 見 : 低 血 壓 靜 脈 栓 塞 本 成 分 安 全 性 評 估 有 在 一 長 期 試 驗 中 做 評 估 治 療 成 人 換 有 精 神 分 裂 症 的 病 人, 大 致 來 說,14 週 開 放 性 試 驗 和 6 週 固 定 劑 量 有 安 慰 劑 做 對 照 怎 的 試 驗 來 做 比 較, 副 作 用 的 種 類 和 嚴 重 性 是 相 似 的 Risperidone 之 副 作 用 請 詳 見 risperidon 仿 單 [ 藥 物 濫 用 與 成 癮 性 ] 症 狀 Invega 不 是 管 制 藥 品 Paliperidone 尚 未 有 一 個 系 統 的 分 析 藥 物 濫 用 及 成 癮 性, 因 此, 必 須 要 仔 細 評 估 病 人 藥 物 濫 用 的 歷 史 或 仔 細 觀 察 病 人 是 否 有 藥 物 濫 用 或 服 用 不 當 的 徵 兆 發 生, 像 是 劑 量 增 加, 找 藥 動 作 [ 過 量 ] 依 據 少 數 人 類 服 用 過 量 經 驗, 最 大 服 用 劑 量 為 405mg, 症 狀 為 錐 體 外 症 狀 及 關 節 不 穩, 其 他 可 觀 察 的 症 狀 是 暈 眩, 鎮 靜, 心 搏 過 速, 血 壓 過 高 及 QT 波 延 長 一 般 來 說, 會 出 現 之 症 狀 皆 可 歸 於 paliperidone 已 知 的 藥 理 作 用 增 強 所 導 致, 例 如 : 疲 倦 與 鎮 靜 心 律 過 快 和 低 血 壓 QT 波 段 增 長 及 錐 體 外 症 狀 若 發 生 緊 急 的 過 量 情 形, 應 考 慮 多 種 藥 物 涉 入 的 可 能 性

18 治 療 評 估 治 療 需 求 時 應 將 產 品 本 身 延 長 釋 放 藥 效 的 特 性 加 以 考 慮 Paliperidone 並 無 特 殊 的 解 毒 劑 應 採 取 一 般 支 持 性 的 療 法 若 發 生 緊 急 的 過 量 情 形, 應 考 慮 多 種 藥 物 涉 入 的 可 能 性 若 發 生 緊 急 的 過 量 情 況, 應 保 持 呼 吸 道 暢 通 確 保 適 當 氧 氣 交 換 及 呼 吸 應 考 慮 洗 胃 ( 若 病 人 失 去 意 識 於 插 管 後 施 行 ) 併 以 活 性 碳 及 瀉 劑 過 量 後 造 成 頭 頸 部 抽 續, 肌 張 力 不 正 常 的 反 應 會 增 加 嘔 吐 的 風 險 應 立 即 監 測 循 環 功 能 並 持 續 觀 察 心 電 圖 以 監 測 可 能 之 心 律 不 整 如 果 緊 急 發 生 invega 過 量 時 同 時 輸 入 抗 心 律 不 整 藥 像 是 disopyramide, procainamide, and quinidine 會 增 加 QT 延 長 的 風 險 Bretylium 的 alpha-blocker 會 加 成 paliperidone 的 低 血 壓 的 副 作 用 若 發 生 低 血 壓 和 循 環 功 能 低 下 應 採 取 適 當 處 置, 例 如 靜 脈 輸 注 和 / 或 擬 交 感 神 經 作 用 劑 若 發 生 嚴 重 錐 體 外 症 狀, 應 考 慮 使 用 抗 膽 鹼 類 藥 物 在 病 人 回 復 之 前 應 持 續 小 心 觀 察 及 監 測 用 法 INVEGA (paliperidone) 持 續 性 藥 效 錠 有 以 下 劑 量 與 包 裝 所 有 錠 劑 皆 為 膠 囊 形 狀 3mg 錠 劑 為 白 色 並 印 有 PAL 3" 6mg 錠 劑 為 米 色 並 印 有 PAL 6" 儲 存 儲 存 於 低 於 30 o C (86 o F) 避 免 潮 濕 放 在 兒 童 拿 不 到 的 地 方 製 造 廠 : ALZA Corporation 700 Eubanks Drive Vacaville CA USA 包 裝 廠 : Janssen-Cilag S.p.A. Via c. Janssen Borgos, Michelle Latina Italy 藥 商 : 嬌 生 股 份 有 限 公 司 台 北 市 敦 化 南 路 2 段 319 號 8 樓 0701

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