原 發 性 肉 鹼 缺 乏 症 Primary Carnitine Deficiency 以 下 然 而 相 關 研 究 發 現, 國 人 具 有 一 常 見 的 突 變 點, 此 突 變 點 亦 好 發 於 東 南 亞 沿 海, 如 : 香 港 澳 門 等 地, 推 測 此 突 變 可 能 具 有

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1 11 原 發 性 肉 鹼 缺 乏 症 Primary Carnitine Deficiency 一 病 因 學 : 脂 肪 酸 β- 氧 化 (β-oxidation) 的 過 程 是 在 粒 線 體 中 進 行, 而 肉 鹼 (carnitine) 則 負 責 將 脂 肪 酸 送 進 入 粒 線 體 去 進 行 氧 化, 這 個 過 程 牽 涉 到 好 幾 個 步 驟, 包 括 carnitine 的 腸 胃 道 吸 收 及 運 送 ( 由 carnitine transport 負 責 );carnitine 和 脂 肪 酸 結 合 ( 負 責 酵 素 :Carnitine palmitoyl transferase 1, CPT 1); 結 合 型 的 脂 肪 酸 進 入 粒 線 體 ( 負 責 酵 素 :Translocase); 以 及 carnitine 和 脂 肪 酸 分 離 ( 負 責 酵 素 :Carnitine palmitoyl transferase 2, CPT 2), 以 讓 脂 肪 酸 去 進 行 氧 化 當 其 中 的 任 一 個 酵 素 缺 乏 時, 都 會 影 響 到 脂 肪 酸 的 氧 化 原 發 性 肉 鹼 缺 乏 症 患 者 由 於 5q31.1 位 置 上 的 SLC22A5(Solute Carrie Family 22, Member 5) 基 因 缺 陷, 造 成 患 者 缺 乏 細 胞 膜 上 的 肉 鹼 運 輸 裝 置 OCTN2(Sodiumiondependent carnitine transporter), 導 致 肉 鹼 由 尿 中 流 失, 造 成 體 內 肉 鹼 缺 乏 當 細 胞 內 的 肉 鹼 缺 乏 時, 將 使 脂 肪 酸 進 入 粒 線 體 的 步 驟 出 問 題, 因 此 沒 有 足 夠 的 脂 肪 酸 進 行 β- 氧 化 作 用 與 產 生 能 量, 也 無 法 提 供 足 夠 的 酮 體 供 腦 部 使 用 主 要 為 造 成 心 肌 中 樞 神 經 系 統 及 肌 肉 骨 骼 等 系 統 的 病 變 二 發 生 率 : 此 症 在 日 本 的 發 生 率 約 為 1/40,000; 在 澳 洲 則 約 為 1/37,000~100,000 目 前 國 內 尚 未 有 此 症 在 疾 病 發 生 率 上 的 相 關 研 究, 據 推 估 約 為 1/100,000~1/1,000,

2 原 發 性 肉 鹼 缺 乏 症 Primary Carnitine Deficiency 以 下 然 而 相 關 研 究 發 現, 國 人 具 有 一 常 見 的 突 變 點, 此 突 變 點 亦 好 發 於 東 南 亞 沿 海, 如 : 香 港 澳 門 等 地, 推 測 此 突 變 可 能 具 有 方 舟 效 應 (Founder Effect), 導 致 此 症 在 南 中 國 地 區 居 民 的 發 生 率 較 其 他 地 區 為 高 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 若 父 母 是 此 症 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 女, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 為 患 者,50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 症 狀 : 此 症 主 要 造 成 心 肌 中 樞 神 經 系 統 及 肌 肉 骨 骼 三 方 面 的 症 狀 ; 在 疾 病 初 期, 患 者 易 發 生 低 酮 體 性 低 血 糖 的 腦 神 經 病 變, 而 出 現 昏 睡 意 識 混 亂, 甚 至 是 昏 迷 的 情 形 發 生 若 未 能 及 時 的 給 予 肉 鹼 補 充, 而 出 現 反 覆 性 的 腦 神 經 病 變, 可 能 導 致 患 童 出 現 發 展 遲 緩 及 中 樞 神 經 功 能 失 常 的 情 形 此 外, 長 期 低 酮 體 性 低 血 糖 的 症 狀, 易 進 而 造 成 肝 腫 大 肝 臟 脂 肪 變 性 (Steatosis) 肝 功 能 指 數 上 升 及 高 血 氨 症 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 在 心 臟 方 面, 較 大 的 患 童 可 能 出 現 心 臟 肥 大 等 心 肌 病 變, 並 易 進 展 成 心 衰 竭 在 肌 肉 方 面, 常 出 現 虛 弱 肌 肉 低 張 力 及 肌 肉 無 力 的 情 形 此 外, 肉 鹼 缺 乏 131

3 也 會 造 成 腸 胃 蠕 動 不 良, 造 成 反 覆 性 的 腹 痛 與 腹 瀉 貧 血 及 反 覆 性 感 染 也 是 常 見 症 狀 雖 然 在 出 生 後 個 案 的 肉 鹼 代 謝 即 發 生 異 常, 但 由 於 疾 病 的 初 期 症 狀 較 不 易 察 覺, 因 此 若 未 及 早 診 斷, 此 症 患 者 的 第 一 次 發 病 就 可 能 會 導 致 猝 死 五 診 斷 : 在 實 驗 室 檢 驗 項 目 上, 可 檢 驗 患 者 血 液 及 尿 液 中 的 肉 鹼 濃 度 血 氨 血 糖 尿 酮 肝 功 能 電 解 質 尿 酸 CK( 肌 肝 酸 ) 值 乳 酸 及 凝 血 功 能 等 數 值 並 可 經 心 臟 超 音 波 X 光 等 影 像 學 檢 查, 以 了 解 是 否 發 生 心 臟 肥 大 的 情 形 在 疾 病 確 診 上, 為 經 皮 膚 切 片, 以 檢 測 細 胞 中 的 酵 素 活 性, 或 抽 血 經 分 子 生 物 技 術 進 行 缺 陷 基 因 的 檢 測 目 前 國 內 將 Tandem Mass 串 聯 質 譜 儀 的 技 術 應 用 於 新 生 兒 篩 檢 上, 將 可 能 因 此 可 以 早 期 檢 測 出 患 者, 以 於 早 期 提 供 治 療, 預 防 腦 部 及 心 臟 等 器 官 發 生 病 變 六 治 療 : 在 治 療 上, 平 時 可 口 服 補 充 肉 鹼, 並 避 免 飢 餓 及 禁 食 的 情 形 發 生, 以 防 症 狀 的 惡 化 當 急 性 發 作, 而 出 現 低 酮 性 低 血 糖 的 腦 神 經 病 變 時, 則 應 先 給 予 患 者 葡 萄 糖 靜 脈 輸 液 ; 若 已 確 認 為 此 症 患 者, 則 可 經 由 靜 脈 補 充 肉 鹼, 以 提 升 組 織 內 的 肉 鹼 含 量, 將 有 利 於 粒 線 體 內 的 脂 肪 酸 運 輸 及 代 謝 長 期 治 療 的 患 者, 可 以 口 服 132

4 原 發 性 肉 鹼 缺 乏 症 Primary Carnitine Deficiency 的 方 式 補 充 肉 鹼 在 過 去 的 治 療 經 驗 上, 我 們 曾 在 一 名 需 要 接 受 換 心 手 術 的 孩 童 身 上, 診 斷 他 為 此 症 ; 在 給 予 肉 鹼 補 充 後, 使 得 心 臟 功 能 得 以 改 善, 也 因 此 免 除 了 接 受 換 心 手 術 需 注 意 的 是, 肉 鹼 的 補 充 千 萬 不 可 一 日 停 藥, 以 免 因 為 中 斷 肉 鹼 的 補 充 而 導 致 心 律 不 整, 甚 至 將 有 致 命 的 危 機 ; 先 前 曾 有 數 例 長 期 服 藥 的 成 年 患 者, 因 短 期 未 服 藥 而 導 致 猝 死 的 遺 憾 發 生 七 預 後 : 患 者 平 時 不 需 要 採 用 特 殊 飲 食, 但 需 避 免 壓 力 及 飢 餓 ; 一 般 建 議 睡 前 可 食 用 些 生 玉 米 粉, 以 避 免 因 整 夜 無 進 食 而 導 致 清 晨 低 血 糖 的 情 況 發 生 患 者 需 要 終 身 使 用 肉 鹼 治 療, 並 避 免 飢 餓 及 禁 食 的 情 形 發 生 ; 若 未 損 害 腦 中 樞 及 發 展 的 情 形, 通 常 患 者 的 預 後 極 佳, 學 習 表 現 將 不 會 比 一 般 的 孩 子 差 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 133

5 12 異 染 性 白 質 退 化 症 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) 一 病 因 學 : 此 症 最 早 是 在 1933 年 由 Dr. Joseph Godwin Greenfild 所 發 現, 因 此 當 時 稱 做 Greenfield's Disease 由 於 將 此 一 疾 病 的 神 經 纖 維 切 片 以 結 晶 紫 染 色, 不 呈 紫 色 而 呈 黃 褐 色, 具 有 異 染 性, 因 而 稱 做 異 染 性 腦 白 質 退 化 症 硫 酸 鹽 - 醣 脂 (Sulfated Glycolipid) 為 形 成 神 經 髓 鞘 的 主 要 成 分, 主 要 是 因 第 22 對 染 色 體 長 臂 13.31(22q13.31) 位 置 上 的 基 因 缺 損, 導 致 缺 乏 分 解 硫 酸 鹽 - 醣 脂 的 ASA(Arylsulfatase A) 酵 素, 或 少 數 是 由 於 位 於 第 10 號 染 色 體 上 活 化 蛋 白 SAP- 1(Sphingolipid activator protein) 酵 素 的 缺 損, 造 成 硫 酸 鹽 - 醣 脂 ( 尤 其 是 Cerebroside- 3-Sulphate) 無 法 分 解, 進 而 堆 積 在 神 經 系 統 而 損 害 神 經 ( 包 括 周 邊 神 經 及 中 樞 神 經 ), 從 腦 部 MRI 檢 查 可 發 現 大 腦 白 質 有 退 化 的 現 象 ; 隨 病 情 的 惡 化, 病 患 的 運 動 及 認 知 功 能 會 逐 漸 喪 失 二 發 生 率 : 據 估 約 為 1/40,000~1/10,000 不 等 目 前 此 症 已 列 為 政 府 公 告 罕 見 疾 病, 據 估 我 國 發 生 率 應 為 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 此 症 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 134

6 異染性白質退化症 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) 第一章 女 每一胎有25%的機率為患者 50%的機率是跟父母一樣的帶因者 25%的機率 第二章 正常 四 臨床症狀 此一疾病不分性別 可能在各年齡發生 年紀愈小發病 惡化程度通常也愈 第三章 快 由於硫酸鹽-醣脂的逐漸儲積 使得運動神經傳導速度愈來愈慢 剛開始可能 出現步態不穩 注意力下降 痙攣 等症狀 接下來的數年內會相繼出現運動失 同 主要可分為以下三種類型 類型 發病年齡 發生率 症狀表現 病程 較常見 嬰兒期(18個月前)的發展大 多正常 但隨病程進展 一 開始是出現平衡感變差 動 作發展障礙或退化(可能無 法學會走路) 接著會影響 說話 認知及其他運動能 力 肌肉可能會有僵直性的 疼痛 麻痺及癱瘓在發病後 1~2年發生 通常於診 斷後5~10 年內死亡 兒童型 6~18歲 較少見 發病前的發展都正常 一開 始是出現步態不穩 行為改 變 接著可能會有認知異 常 學習及行為障礙 忘記 學會的技巧 智能下降 等 症狀 發病後6~8年中可能 會麻痺或眼盲 通常於診 斷後10~15 年內死亡 第六章 小於6歲 第五章 嬰幼兒型 第七章 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd 135 第四章 調 四肢麻痺 痴呆 此外成人型患者 可能會有精神症狀出現 依發病年齡不 /11/16 7:58:23 PM

7 類 型 發 病 年 齡 發 生 率 症 狀 表 現 病 程 成 人 型 6 歲 以 上 罕 見 病 程 跟 兒 童 型 類 似, 一 開 始 是 步 態 不 穩 平 衡 感 變 差 等 動 作 及 認 知 的 障 礙, 成 人 可 能 出 現 人 格 改 變 精 神 異 常, 可 能 會 因 注 意 力 判 斷 力 下 降 學 校 或 工 作 表 現 退 步, 而 有 焦 慮 混 亂 的 反 應, 隨 病 程 進 展 會 逐 漸 喪 失 運 動 能 力, 但 惡 化 程 度 較 幼 兒 及 兒 童 型 來 得 慢 五 診 斷 : 目 前 的 檢 驗 方 式, 主 要 為 腦 部 核 磁 共 振 MRI 檢 查, 可 以 發 現 腦 部 有 去 髓 質 化 (demyelination) 的 現 象, 尤 其 在 大 腦 半 球 體 中 央 白 質 部 份 另 外, 小 腦 萎 縮 及 腦 脊 髓 液 (CSF) 中 蛋 白 質 增 加 也 很 常 見 神 經 纖 維 切 片 可 以 看 到 異 染 性 物 質 出 現, 電 子 顯 微 鏡 檢 查 可 看 到 稜 柱 狀 的 顆 粒 但 確 認 診 斷 仍 需 要 進 行 酵 素 分 析 可 利 用 患 者 的 尿 液 白 血 球 血 清 皮 膚 纖 維 芽 母 細 胞 (Fibroblast) 來 測 定 Arysulfatase A(ASA) 的 酵 素 活 性, 對 疑 似 患 者 可 先 進 行 血 液 酵 素 分 析 作 為 初 步 檢 驗, 患 者 血 液 中 ASA 酵 素 活 性 通 常 低 於 正 常 的 20%, 此 外,ASA 基 因 分 析 也 有 助 於 釐 清 診 斷 136

8 異染性白質退化症 Metachromatic Leukodystrophy (MLD) 第一章 六 治療 會逐漸喪失 由於神經的損傷為不可逆 因此目前沒有藥物或其他可行的治療方 第二章 對於尚無症狀的患者 骨髓移植可減緩神經系統的損傷 但運動功能仍可能 式 僅能針對症狀做改善或支持 但有少數病人可利用Vighafvine(一種抗抽筋藥) 第三章 來緩解疼痛性痙攣 參考資料 第四章 Form of progressive cerebral sclerosis in infants associated with primary degeneration of interfascicular glia. Greenfield, J. G. Proc. Roy. Soc. Med. 1933, 26: 第五章 第六章 第七章 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:23 PM

9 13 粒 線 體 疾 病 Mitochondrial Disorder 一 病 因 學 : 粒 線 體 是 身 體 內 細 胞 產 生 能 量 (ATP) 的 地 方, 眾 多 重 要 的 生 化 反 應 皆 發 生 於 其 內 也 可 將 其 比 喻 為 細 胞 的 發 電 機, 當 它 生 病 了 就 無 法 釋 出 足 夠 的 能 量, 在 對 於 能 量 需 求 量 大 的 器 官 裡 會 產 生 病 變 二 發 生 率 : 粒 線 體 DNA 的 分 布 屬 隨 機 的, 因 一 個 細 胞 就 含 有 上 千 個 粒 線 體, 每 個 粒 線 體 又 有 2~10 個 粒 線 體 DNA, 是 那 一 個 粒 線 體 DNA 發 生 問 題 說 不 一 定 在 台 灣 目 前 已 知 可 能 與 粒 線 體 缺 陷 相 關 的 疾 病 已 有 50 多 種, 粒 線 體 疾 病 已 被 納 入 罕 見 疾 病 之 列 ; 而 國 內 300~400 個 家 族 有 粒 線 體 基 因 缺 陷 現 象, 缺 陷 率 達 1/10,000 三 遺 傳 模 式 : 細 胞 質 中 胞 器 ( 粒 線 體 ) 中 的 DNA 發 生 突 變, 大 部 份 此 疾 病 為 遺 傳 性, 但 也 有 部 份 是 因 自 體 基 因 突 變 所 造 成 通 常 是 由 母 親 遺 傳 給 下 一 代, 因 在 卵 子 內 存 有 數 以 萬 計 個 粒 線 體, 精 卵 結 合 時 精 子 的 粒 線 體 則 是 被 留 在 卵 子 外, 受 精 卵 的 粒 線 體 DNA 全 部 都 是 來 自 母 親 138

10 粒線體疾病 Mitochondrial Disorder 第一章 四 臨床症狀 持續而明顯的症狀表徵(如發展遲緩 抽搐等) 有些為非特異性症狀(如偏頭痛 第二章 就發生年齡而言 從新生嬰兒至成年人 其臨床表現更是千變萬化 有些是 身材矮小等) 粒線體DNA的突變量通常要達到一定的閥值才會表現症狀 大約是 第三章 高於70%粒線體DNA發生突變才會造成粒線體疾病 各器官視不同症候群之表現而有不等程度的病變 腦部 臨床症狀 第四章 侵犯的部位 頭痛 抽搐 意識障礙 皮質性視盲 半身癱瘓 智力不足 精神運動發育遲緩 腦幹功能異常等 各種不同程度的肌肉病變 心臟 心肌肥大 心房室傳導異常 眼睛 眼臉下垂 外眼球肌麻痺 視神經萎縮 視網膜病變 腎臟 腎小管功能異常 肝臟 肝功能異常 腸胃 嘔吐 腹瀉 假性腸阻塞 胰臟 糖尿病 骨髓 功能異常 其他 耳聾 身材矮小 週邊神經病變 皮下脂肪瘤等等 第五章 肌肉 第六章 第七章 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:23 PM

11 五 診 斷 : 主 要 靠 臨 床 症 狀, 加 上 一 些 輔 助 檢 查 如 測 定 血 中 乳 酸 值 眼 底 檢 查 腦 部 核 磁 共 振 肌 肉 功 能 等 最 後 的 確 認 需 做 粒 線 體 酵 素 定 量 分 析 與 基 因 檢 查 六 治 療 : 此 病 目 前 仍 無 根 治 方 法, 但 是 醫 學 界 對 粒 線 體 病 的 認 識 已 日 漸 增 多, 且 可 針 對 個 別 情 況 觀 察 和 改 善 狀 況 世 界 各 地 的 研 究 機 構 已 盡 力 研 究 醫 治 粒 線 體 病 的 新 藥 根 據 不 同 的 病 徵, 而 有 以 下 不 同 的 醫 療 建 議 : 1. 粒 線 體 基 因 變 異 疾 病 : 如 果 是 粒 線 體 基 因 變 異 疾 病, 大 都 採 支 持 療 法, 即 對 疾 病 症 狀 來 治 療, 目 的 在 減 緩 疾 病 引 起 的 症 狀, 但 目 前 並 無 良 好 而 有 效 的 治 療 方 式, 甚 至 有 些 症 狀 也 無 法 改 善 2. 粒 線 體 結 構 分 子 缺 損 疾 病 : 和 一 般 體 染 色 體 基 因 或 粒 線 體 基 因 缺 損 一 樣, 大 都 無 有 效 治 療 方 式 3. 肉 鹼 缺 乏 症 (Carnitine Deficiency Disease): 給 予 Carnitine 治 療, 可 有 很 好 的 效 果, 但 須 長 期 服 用 4. 肉 鹼 運 送 障 礙 性 疾 病 (Carnitine Transport Defect Disease): 目 前 也 是 給 予 Carnitine 治 療, 期 望 增 加 脂 肪 酸 進 入 粒 線 體 的 機 會, 可 能 可 以 增 加 脂 肪 代 謝 而 改 善 病 況, 但 治 療 效 果 因 病 患 個 體 而 異 5. 其 他 脂 肪 代 謝 性 疾 病 : 和 一 般 體 染 色 體 基 因 缺 損 的 疾 病 類 似, 治 療 方 式 及 臨 床 140

12 粒 線 體 疾 病 Mitochondrial Disorder 表 現 因 疾 病 本 身 而 異 七 預 後 : 由 於 粒 線 體 缺 陷 帶 因 者 未 必 會 在 出 生 後 立 即 發 病, 有 的 人 雖 然 帶 因, 但 或 許 到 發 病 前 還 有 20~30 年 的 健 康 生 命 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 141

13 14 紫 質 症 Porphyria 一 病 因 學 : 是 因 患 者 身 體 紫 質 (porphyrin) 與 其 衍 生 物 代 謝 異 常 所 致, 不 能 正 常 生 產 血 色 素 與 肌 紅 蛋 白 及 細 胞 色 素 ; 紫 質 是 人 類 血 色 素 的 組 成 物 - 血 基 質 (heme) 的 前 驅 物, 因 合 成 血 基 質 的 酵 素 活 性 異 常 使 患 者 身 體 內 的 紫 質 或 其 前 驅 物 造 成 過 量 的 累 積 患 者 發 作 時 間 不 一, 有 些 在 兒 時 或 青 春 期 發 病, 甚 至 在 長 大 成 人 之 後 才 發 作 此 症 發 作 時 可 能 導 致 相 當 危 險 的 狀 況, 有 時 甚 至 會 致 命 目 前 為 止, 此 症 已 知 至 少 可 分 成 七 種 類 型, 分 別 是 因 合 成 血 基 質 途 徑 中 的 不 同 酵 素 缺 陷 所 造 成 二 發 生 率 : 根 據 臨 床 統 計 約 為 1/300,000 三 遺 傳 模 式 : 可 分 為 遺 傳 性 或 後 天 性, 若 為 酵 素 缺 陷 則 為 遺 傳 性, 大 多 是 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 ; 後 天 影 響 為 環 境 因 子 造 成, 如 藥 物 化 學 物 質 飲 食 及 紫 外 線 過 度 照 射 暴 露 所 致 四 臨 床 症 狀 : 142

14 紫 質 症 Porphyria 尿 液 呈 紅 色 牙 齒 顏 色 異 常 臨 床 上 特 徵 皮 膚 對 陽 光 敏 感, 曬 太 陽 後 會 紅 腫 疼 痛 起 水 泡, 而 且 痊 癒 得 很 慢, 康 復 後 會 變 色 或 留 下 疤 痕 腹 部 劇 痛 嘔 吐 便 秘 四 肢 和 背 部 疼 痛 身 體 麻 痺, 肌 肉 變 得 無 力 性 格 改 變 身 體 的 電 解 質 不 平 衡 此 外 在 臨 床 上 則 有 以 下 分 類 : 急 性 間 歇 性 紫 質 症 Acute intermittent porphyria (AIP) 併 發 症 呼 吸 系 統 衰 竭 膽 結 石 肌 肉 麻 痺 加 劇 昏 迷 類 型 缺 陷 酵 素 遺 傳 模 式 主 要 症 狀 PBGD 體 染 色 體 顯 性 神 經 內 臟 症 狀 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 143

15 類 型 缺 陷 酵 素 遺 傳 模 式 主 要 症 狀 遺 傳 性 糞 紫 質 症 神 經 內 臟 症 狀 Hereditary coproporphyria CPO 體 染 色 體 顯 性 偶 爾 皮 膚 對 陽 光 敏 感 (HCP) 異 位 型 紫 質 症 Variegate porphyria (VP) PPO 體 染 色 體 顯 性 神 經 內 臟 症 狀 偶 爾 皮 膚 對 陽 光 敏 感 ALAD 5-amino- levulinate acid dehydrartase porphyria (ADP) ALAD 體 染 色 體 隱 性 神 經 內 臟 症 狀 緩 發 性 皮 膚 病 變 紫 質 症 Porphyria cutanea tarda (PCT) UROD 體 染 色 體 顯 性 皮 膚 對 陽 光 敏 感 先 天 性 紅 血 球 合 成 性 紫 質 症 Congenital erythropoietic porphyria (CEP) UROS 體 染 色 體 隱 性 皮 膚 對 陽 光 敏 感 血 球 合 成 性 原 紫 質 症 Erythropoietic protoporphyria (EPP) Ferrochelatase 體 染 色 體 隱 性 皮 膚 對 陽 光 敏 感 144

16 紫 質 症 Porphyria 五 診 斷 : 臨 床 表 徵 多 樣 化, 在 診 斷 上 除 了 經 遺 傳 專 科 醫 師 的 評 估 外, 並 需 配 合 相 關 實 驗 室 檢 查 以 進 行 確 認 及 辨 別 診 斷 六 治 療 : 保 持 身 體 的 電 解 質 平 衡, 維 持 血 液 裡 的 氧 氣 含 量 注 射 正 鐵 血 紅 素 吸 收 多 些 糖 類, 吃 高 糖 餐 服 止 痛 藥 避 免 曬 太 陽, 塗 上 防 曬 物 品 避 免 皮 膚 受 傷 並 需 注 意 藥 物 使 用 上 之 安 全 性, 下 表 為 有 害 及 可 安 全 使 用 之 藥 物, 個 案 於 服 用 前 都 應 徵 詢 醫 師 意 見 為 宜 : 有 害 之 危 險 藥 物 可 安 全 使 用 藥 物 巴 比 妥 鹽 麻 醉 劑 Barbiturates Narcotic analgesics (morphin, meperidine, codeine, etc) 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 磺 胺 類 抗 生 素 Sulfonamide antibiotics 阿 司 匹 林 與 對 位 乙 醯 胺 基 酚 Aspirin & Acetaminophen 145

17 有 害 之 危 險 藥 物 治 皮 膚 表 面 黴 菌 病 之 抗 生 素 Griseofulvin 抗 癲 癇 藥 Anti-epilepsy drugs (phenytoin, etc) 避 孕 丸 Birth control pills 酒 精 Alochol 麥 角 Erogts 治 噁 心 嘔 吐 之 鄰 茴 香 醯 胺 鹽 酸 鹽 Metoclopramide 治 革 蘭 氏 陽 性 菌 感 染 病 結 合 病 及 皮 膚 化 膿 性 感 染 症 之 抗 生 素 Rifampin 解 熱 鎮 痛 劑 Diclofenac 荷 爾 蒙 製 劑 Danazol 可 安 全 使 用 藥 物 盤 尼 西 林 與 誘 導 藥 Penicilline and dervivatives 鎮 靜 安 眠 之 抗 痙 劑 --- 水 化 氯 醛 Chloral hydrate 鏈 黴 素 Streptomycin 腎 上 腺 促 糖 皮 質 激 素 Glucocorticoids 溴 化 物 Bromides 胰 島 素 Insulin 癲 茄 鹼 Atropine 用 於 抑 制 胃 酸 分 泌 之 組 織 胺 拮 抗 劑 Cimetidine 血 清 素 Serotonin reuptake inhibitor (antidepressants) 146

18 紫 質 症 Porphyria 七 預 後 : 目 前 尚 未 有 完 全 治 癒 此 症 的 方 法, 僅 能 給 予 症 狀 治 療, 因 此 首 先 需 要 有 一 個 正 確 的 診 斷, 才 能 針 對 特 定 的 類 型 做 相 關 照 護 與 護 理, 若 能 稍 加 注 意, 患 者 可 過 正 常 人 的 生 活, 疼 痛 和 不 安 可 以 用 嗎 啡 與 chloral hydrate 來 控 制, 有 些 婦 女 紫 質 症 的 發 作 與 月 經 週 期 有 關 因 為 許 多 化 學 藥 物 都 可 能 造 成 紫 質 症, 因 此 藥 物 治 療 必 須 十 分 小 心, 若 是 緩 發 型 皮 膚 病 變 紫 質 症 的 患 者, 要 絕 對 避 免 飲 酒 與 其 他 已 知 因 子 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 147

19 15 威 爾 森 氏 症 Wilson Disease 一 病 因 學 : 是 一 種 較 少 見 的 遺 傳 性 疾 病, 由 於 基 因 缺 陷 導 致 身 體 對 銅 的 代 謝 異 常 而 造 成, 由 於 過 多 的 銅 堆 積 在 不 同 的 器 官 如 在 肝 腎 腦 眼 睛, 會 導 致 許 多 併 發 症 而 產 生 對 組 織 的 毒 性 與 破 壞 就 如 維 他 命 之 於 人 體 一 般, 少 量 的 銅 是 需 要 的, 就 大 部 分 的 食 物 而 言 都 含 有 銅 的 成 分, 一 個 健 康 的 人 能 將 過 多 的 銅 代 謝 排 除, 但 此 症 患 童 卻 沒 有 這 種 能 力, 從 一 出 生 開 始, 銅 會 漸 漸 堆 積 在 肝 臟 與 腦 部, 造 成 肝 炎 和 中 樞 神 經 方 面 的 異 常 有 一 些 患 者 則 因 基 因 突 變 而 致 病 1985 年 由 Frydman 首 先 報 告 此 症 的 基 因 異 常 在 第 13 對 染 色 體 之 esterase D locus 上,1990 年 Houwen 等 學 者 更 清 楚 指 出 基 因 位 於 第 13 對 染 色 體 的 長 臂 上 q14-21 負 責 產 生 Copper-transporting ATPase 這 個 酵 素 的 基 因 (ATP7B) 上 發 生 突 變 所 造 成 的 此 基 因 的 產 物 被 認 為 是 與 傳 送 銅 有 關 的 蛋 白 質, 人 體 肝 臟 中 銅 含 量 很 多, 它 的 缺 乏 會 導 致 從 膽 汁 排 出 的 銅 減 少, 進 而 堆 積 在 肝 臟 與 身 體 其 他 的 器 官 直 至 目 前 仍 有 許 多 患 者 找 不 出 異 常 突 變 之 位 置, 而 且 許 多 患 者 雖 有 突 變, 但 表 現 出 不 同 程 度 的 臨 床 症 狀 和 發 病 年 齡, 代 表 此 症 仍 有 許 多 未 知 的 地 方 148

20 威 爾 森 氏 症 Wilson Disease 二 發 生 率 : 約 1/500,000 新 生 兒 有 時 患 者 在 孩 童 期 就 開 始 呈 現 臨 床 症 狀, 但 大 多 數 患 者 在 20~40 歲 之 間 才 發 病, 而 有 些 患 者 只 表 現 肝 臟 方 面 的 異 常, 應 注 意 的 是 許 多 患 者 是 以 慢 性 肝 炎 做 為 最 初 的 臨 床 表 現, 因 此 對 於 不 明 原 因 的 慢 性 肝 炎 患 者, 尤 其 當 發 生 於 孩 童 期 或 青 年 期 之 時, 應 測 定 其 血 液 中 藍 胞 漿 素 (ceruloplasmin) 的 濃 度 中 國 人 的 發 病 年 齡 較 一 般 歐 美 為 早, 可 能 與 米 食 中 含 銅 量 較 多 有 關 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 此 症 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 女, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 為 患 者,50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 由 於 患 者 的 兄 弟 姊 妹 亦 有 25% 的 罹 病 機 率, 因 此 不 論 有 無 症 狀 發 生, 建 議 皆 需 接 受 篩 檢 四 臨 床 症 狀 : 在 5 歲 前 會 出 現 症 狀 的 患 者 並 不 多 見, 多 半 發 生 於 青 少 年 晚 期, 可 能 會 以 肝 臟 或 中 樞 神 經 系 統 的 問 題 表 現 出 來 其 中 肝 的 表 現 為 先, 也 可 能 兩 者 同 時 出 現, 事 實 上 大 約 有 1/2 的 患 者, 肝 臟 是 其 唯 一 影 響 器 官 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 149

21 肝 臟 症 狀 神 經 系 統 症 狀 類 似 巴 金 森 氏 症 症 狀 精 神 病 症 狀 好 發 年 齡 為 10~15 歲 通 常 在 成 人 階 段 約 1/3 患 者 以 此 症 狀 最 早 出 現 臨 床 上 主 要 表 現 很 像 肝 炎 或 肝 硬 化 的 表 現, 可 能 出 現 肝 酵 素 的 指 數 上 升 肝 脾 腫 大 黃 疸 白 蛋 白 降 低 腹 水 凝 血 機 能 異 常 ( 溶 血 性 貧 血 ) 血 中 氨 增 高 或 肝 異 常 引 起 的 腦 病 變 等 狀 況 出 現, 或 是 以 較 緩 慢 的 情 況 漸 進 當 發 現 肝 炎 時, 常 常 被 誤 認 為 病 毒 性 肝 炎 (Infectious hepatitis) 或 是 感 染 性 單 核 白 血 球 增 多 症 (Infectious mononucleosis), 所 以 建 議 罹 患 肝 病 者, 都 應 由 醫 師 評 估 檢 查 是 否 有 罹 患 此 症 的 可 能 性 顫 抖 / 不 自 主 運 動 / 僵 直 肢 體 張 力 異 常 / 步 伐 不 穩 / 行 動 緩 慢 口 齒 不 清 / 流 口 水 / 吞 嚥 困 難 寫 字 縮 小 症 / 面 具 臉 Kayser Fleischer rings 通 常 見 於 角 膜 之 Descemet's membrane, 呈 現 棕 褐 色 之 銅 顆 粒 行 動 遲 緩 / 肢 體 僵 硬 / 休 息 性 顫 抖 精 神 症 狀 多 樣 化 從 出 現 一 些 情 緒 不 穩 的 現 象 到 明 顯 的 憂 鬱 症 躁 症 精 神 錯 亂 人 格 改 變 甚 至 自 殺 行 為 有 些 可 從 學 校 功 課 或 工 作 上 的 表 現 受 影 響 觀 察 出 來 150

22 威 爾 森 氏 症 Wilson Disease 臨 床 上 主 要 表 現 身 體 其 他 腎 小 管 病 變 (renal tubular acidosis) 或 腎 功 能 異 常 部 位 白 血 球 與 血 小 板 過 低 / 溶 血 性 貧 血 角 膜 異 常 (Kayser-Fleischer rings) 在 女 性 則 會 有 月 經 不 規 則 無 月 經, 或 產 生 不 孕 多 發 性 流 產 現 象 五 診 斷 : 初 步 診 斷 措 施 應 進 行 醫 療 會 談 與 理 學 檢 查,40 歲 以 下 患 者 有 無 法 解 釋 的 中 樞 神 經 系 統 疾 病 慢 性 活 動 性 肝 炎 的 症 狀 和 病 徵 無 法 解 釋 的 血 清 轉 移 酵 素 持 續 升 高 後 天 性 溶 血 性 貧 血 無 法 解 釋 的 肝 硬 化, 或 有 威 爾 森 氏 症 親 屬 的 人, 都 應 該 考 慮 到 此 症 確 診 可 藉 由 以 下 證 實 : 1. 存 在 Kayser-Fleischer 氏 環 2. 血 中 藍 胞 漿 素 含 量 低 於 20mg 3. 每 克 乾 燥 肝 臟 活 體 切 片 標 本 的 含 銅 量 超 過 205mg 六 治 療 : 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 目 標 是 降 低 組 織 中 銅 的 含 量 至 正 常 狀 態, 在 這 方 面, 使 用 銅 的 螫 合 劑 (chelating agent), 例 如 D 青 黴 胺 (D-penicillamine)(Cuprimine, Depen), 在 大 部 分 的 患 者 都 有 顯 著 效 果 在 治 療 的 最 初 一 個 月 內 每 週 要 做 幾 次 白 血 球 檢 查 和 血 小 板 計 151

23 數 尿 液 分 析 及 體 溫 測 定, 之 後 也 需 不 定 時 的 檢 驗 另 外 trientene(syprine), 也 是 可 考 慮 使 用 的, 要 注 意 的 是, 在 用 藥 的 過 程 中 要 定 期 驗 尿 與 偵 測 血 球 計 數, 可 及 早 發 現 是 否 有 過 敏 現 象 和 副 作 用, 一 旦 發 生 過 敏, 則 應 考 慮 更 換 藥 物 或 停 止 治 療 此 症 需 終 身 治 療, 治 療 不 完 全 或 治 療 間 斷 都 可 能 引 起 無 法 恢 復 的 發 病, 短 期 停 止 治 療 後 再 度 施 用 青 黴 胺 可 能 再 出 現 過 敏 的 反 應 治 療 期 中 任 何 時 間, 甚 至 已 經 順 利 的 治 療 好 幾 年, 都 還 是 有 可 能 出 現 顆 粒 性 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 腎 病 症 候 群 Goodpasture's 症 候 群 全 身 性 紅 斑 性 狼 瘡 嚴 重 關 節 痛 或 重 症 肌 無 力, 有 時 藥 的 毒 性 和 劑 量 多 少 有 關, 可 減 低 劑 量 至 無 毒 性 作 用 但 仍 具 治 療 效 果 的 程 度 持 續 給 予 低 劑 量 類 固 醇 可 以 控 制 青 黴 胺 引 起 的 狼 瘡 和 關 節 痛 腎 病 症 候 群 的 病 人 應 短 期 停 藥, 有 時 候 再 開 始 治 療 時 蛋 白 尿 就 不 會 復 發 口 服 適 量 的 鋅 鹽 (zinc salts) 可 以 限 制 腸 道 中 銅 的 吸 收, 為 治 療 時 的 佐 劑, 且 其 副 作 用 極 低 如 果 肝 臟 的 損 害 已 經 到 了 不 可 逆 的 階 段, 就 必 須 考 慮 實 行 肝 臟 移 植 七 預 後 : 個 案 在 平 日 飲 食 上, 含 高 量 銅 的 食 品, 如 巧 克 力 核 果 脫 水 的 果 類 動 物 肝 臟 有 殼 類 海 鮮 等 等, 都 要 盡 量 避 免 食 用 治 療 此 症 應 愈 早 預 後 愈 好, 時 間 一 久 身 體 的 器 官 損 傷 也 愈 大, 所 以 醫 師 應 對 此 症 有 警 覺 性, 患 者 接 受 治 療 也 需 持 之 152

24 威 爾 森 氏 症 Wilson Disease 以 恆, 不 可 隨 意 減 藥 或 停 藥, 避 免 造 成 病 情 惡 化 而 有 生 命 危 險 參 考 資 料 Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus. Frydman M, Bonne-Tamir B, Farrer LA, Conneally PM, Magazanik A, Ashbel S, Goldwitch Z. Proc Natl Acad Sci U S A Mar;82(6): Close linkage of the Wilson's disease locus to D13S12 in the chromosomal region 13q21 and not to ESD in 13q14. Houwen RH, Scheffer H, te Meerman GJ, van der Vlies P, Buys CH. Hum Genet Oct;85(5): 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 153

25 16 持 續 性 幼 兒 型 胰 島 素 過 度 分 泌 低 血 糖 症 Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy (PHHI) 一 病 因 學 : 持 續 性 幼 兒 型 胰 島 素 過 度 分 泌 低 血 糖 症 (Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy; PHHI), 舊 稱 胰 島 母 細 胞 瘤 (Nesidioblastosis), 是 最 常 造 成 新 生 兒 低 血 糖 的 原 因 之 一 依 不 同 的 病 理 學 發 展, 可 分 為 兩 型 :1. 局 部 型 (Focal PHHI; FoPHHI): 因 胰 島 細 胞 腺 瘤 增 生 (Adenomatous Hyperplasia), 造 成 胰 臟 β 細 胞 異 常 分 泌 胰 島 素 2. 瀰 散 型 (Diffuse PHHI; DiPHHI): 整 個 胰 臟 蘭 氏 小 島 內 所 有 的 β 細 胞 功 能 異 常, 而 過 度 分 泌 胰 島 素 當 患 者 初 次 發 病 而 就 醫 時, 通 常 可 以 發 現 到 血 糖 異 常 的 低 (<1 mmol/l), 若 未 及 早 診 斷 及 治 療, 會 因 經 常 嚴 重 的 低 血 糖, 造 成 發 展 遲 緩 及 不 可 逆 的 腦 部 損 傷 多 數 患 者 為 偶 發 性, 基 因 缺 陷 的 位 置 不 明 若 為 少 數 的 家 族 型 患 者, 可 能 為 體 染 色 體 隱 性 或 顯 性 遺 傳 模 式 二 發 生 率 : 發 生 率 為 1/50,000 個 活 產 數, 在 某 些 易 近 親 通 婚 的 地 區 ; 如 沙 烏 地 阿 拉 伯, 發 生 率 可 能 提 高 至 1/25,

26 持續性幼兒型胰島素過度分泌低血糖症 Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy (PHHI) 第一章 三 遺傳模式 色體隱性或顯性遺傳 可能發生基因缺陷的位置有四個 β-cell上高度親和磺醯 第二章 多數患者為偶發性 基因缺陷的位置不明 若為家族型的患者 可能為體染 酶受體基因(Beta-cell high-affinity sulfonylurea receptor gene SUR1)及鉀離子通道 第三章 基因(Inwardly rectifying potassium channel gene Kir6.2)的缺陷為體染色體隱性遺 傳 葡萄糖激酶基因(Glucokinase gene 簡稱為GCK或GK)及穀氨酸鹽脫氫酶基因 第四章 (Glutamate dehydrogenase gene 簡稱為GLUD1或GUD1)的基因缺陷則以體染色體顯 性遺傳方式表現 第五章 四 臨床症狀 影響的器官或系統 可能有的臨床表徵 蘭氏小島內所有的β細胞功能異常 胰島細胞腺瘤增生 中樞神經系統 因低血糖而抽筋或喪失意識 因長期低血糖導致智能發展遲緩 內分泌系統 胰島素過多 低血糖 胰島素缺乏及糖尿病(後來可能發展出來) 其他 出生時體重較重(平均3.7公斤) 飢餓 冒冷汗 發紺等低血糖的症狀 高血氨(多為GLUD1型基因缺陷的患者) 第六章 胰臟 罕見 第三章.indd 155 第七章 第三章 其他代謝異常 /11/16 7:58:25 PM

27 五 診 斷 : ( 一 ) 實 驗 室 檢 查 飯 後 低 血 糖 (<3 mmol/l) 低 血 糖 時, 血 及 尿 中 的 酮 體 不 會 升 高, 胰 島 素 偏 高 (>10 U/mL) 胰 島 素 與 血 糖 比 值 的 可 能 高 達 0.4~2.7 ( 正 常 值 <0.3) 需 靜 脈 注 射 大 量 葡 萄 糖 (>10 mg/kg/min) 才 能 維 持 正 常 血 糖 值 ( 二 ) 攝 影 檢 查 可 經 由 超 音 波 電 腦 斷 層 或 核 磁 共 振 等 方 式, 檢 查 局 部 型 患 者 胰 臟 上 腺 瘤 的 大 小, 但 通 常 因 腺 瘤 過 小 不 易 檢 查 出 來 瀰 散 型 患 者 則 無 法 經 此 檢 查 出 來 ( 三 ) 基 因 檢 測 若 為 家 族 型 患 者, 可 抽 血 經 分 子 生 物 技 術, 檢 測 是 否 帶 有 缺 陷 基 因 ( 四 ) 辨 別 診 斷 GLUD1 基 因 缺 陷 的 患 者, 因 穀 胺 酸 脫 氫 酶 (Glutamate dehydrogenase) 的 異 常 造 成 肝 臟 中 穀 胺 酸 的 過 度 氧 化, 而 減 少 N- 乙 醯 穀 胺 酸 (N-acetylglutamate, NAG) 的 合 成, 導 致 氨 的 堆 積, 使 得 患 者 同 時 合 併 有 高 血 氨 (hyperammonemia) 的 症 狀, 而 稱 為 高 胰 島 素 - 高 血 氨 症 (Hyperinsulinism-hyperammonemia syndrome; HI/HA) 因 此 這 156

28 持 續 性 幼 兒 型 胰 島 素 過 度 分 泌 低 血 糖 症 Persistent Hyperinsulinemic Hypoglycemia of Infancy (PHHI) 型 的 患 者 除 低 血 糖 的 症 狀 外, 可 能 還 伴 隨 有 血 中 胺 基 酸 的 檢 測 異 常, 及 血 氨 的 數 值 升 高 六 治 療 : ( 一 ) 藥 物 治 療 目 標 為 維 持 血 糖 在 正 常 值, 預 防 因 長 期 低 血 糖 而 導 致 智 能 發 展 遲 緩 或 抽 搐 等 神 經 學 症 狀 當 發 生 低 血 糖 時, 可 能 需 立 即 予 以 靜 脈 注 射 葡 萄 糖 或 升 糖 素 此 外 可 使 用 Diazoxide Chlorothiazide 等 藥 物 抑 制 胰 島 素 分 泌 高 胰 島 素 - 高 血 氨 症 (HI/HA) 對 Diazoxide 的 反 應 非 常 好, 只 要 能 及 時 診 斷, 患 者 通 常 有 良 好 的 預 後 ( 二 ) 手 術 治 療 當 藥 物 治 療 無 效 或 局 部 型 腺 瘤 的 患 者, 可 考 慮 接 受 胰 臟 切 除 手 術 (95% 以 上 ) 七 預 後 : 日 常 生 活 需 預 防 低 血 糖 的 發 生, 以 少 量 多 餐 的 方 式 增 加 進 食 的 頻 率, 並 選 擇 高 碳 水 化 合 物 高 蛋 白 的 飲 食 方 式, 並 可 食 用 生 的 玉 米 粉, 以 維 持 正 常 血 糖 值 留 意 低 血 糖 的 症 狀, 隨 身 攜 帶 糖 果 等 糖 份 高 的 食 物, 若 突 然 出 現 飢 餓 頭 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 暈 抽 搐 或 昏 迷 等 情 況, 需 立 即 檢 測 血 糖, 並 補 充 糖 份 157

29 17 半 乳 糖 血 症 Galactosemia 一 病 因 學 : 由 於 半 乳 糖 (galactose) 轉 變 成 葡 萄 糖 (glucose) 的 代 謝 途 徑 發 生 機 障, 導 致 體 內 半 乳 糖 的 堆 積, 引 起 血 中 乳 糖 濃 度 增 加 目 前 已 知 有 三 種 缺 乏 酵 素 會 造 成 此 代 謝 障 礙 : 為 半 乳 糖 激 酵 素 (Galactokinase, GALK) 半 乳 糖 -1- 磷 酸 尿 甘 醯 轉 移 酵 素 (Galactose-1-phosphate uridylyl transferase, GALT), 及 尿 甘 雙 磷 酸 半 乳 糖 -4- 異 構 酵 素 (Uridine diphosphate-4-epimerase, GALE) 由 於 代 謝 乳 糖 時 的 中 間 產 物 無 法 有 效 移 除, 持 續 堆 積 在 體 內 造 成 腦 肝 腎 等 重 要 器 官 組 織 障 礙 與 智 能 遲 緩, 若 無 介 入 治 療 甚 至 會 危 害 生 命 二 發 生 率 : 台 灣 地 區 約 為 1/744,000, 歐 美 白 人 發 生 率 約 為 1/10,000 半 乳 糖 激 酵 素 缺 乏 型 患 者 多 屬 於 臨 床 症 狀 較 輕 的 病 例, 可 能 的 臨 床 症 狀 為 白 內 障 尿 甘 雙 磷 酸 半 乳 糖 -4- 異 構 酵 素 缺 乏 的 個 案, 一 般 說 來 不 會 出 現 臨 床 症 狀 近 年 國 外 雖 有 少 數 患 者 出 現 智 障 後 遺 症 的 報 告, 因 此 建 議 該 型 可 能 仍 應 治 療 台 灣 地 區 患 者 多 為 暫 時 型, 至 於 酵 素 缺 乏 的 個 案, 則 一 半 為 半 乳 糖 -1- 磷 酸 尿 甘 醯 轉 移 酵 素 缺 乏, 另 一 半 為 半 乳 糖 激 酵 素 缺 乏 158

30 半 乳 糖 血 症 Galactosemia 三 遺 傳 模 式 : 為 一 種 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 患 者 的 雙 親 若 皆 為 帶 因 者, 患 者 的 手 足 也 需 進 行 檢 測 以 排 除 罹 病 的 可 能 性 女 性 患 者 應 追 蹤 卵 巢 功 能, 以 避 免 其 功 能 不 足 或 不 孕 四 臨 床 症 狀 : 若 為 半 乳 糖 -1- 磷 酸 尿 甘 醯 轉 移 酵 素 (Galactose-1-phosphate uridylyltransferase) 缺 乏 的 患 者, 出 生 時 並 無 異 狀, 餵 乳 數 天 後 發 生 嚴 重 吐 奶 呈 昏 睡 狀, 之 後 會 有 肝 脾 腫 大 黃 疸, 嚴 重 的 患 者 會 因 血 液 感 染 而 死 亡 至 於 半 乳 糖 激 酵 素 (Galactokinase, GALK) 與 尿 甘 雙 磷 酸 半 乳 糖 -4- 異 構 酵 素 (Uridine diphosphate-4- epimerase, GALE) 缺 乏 的 患 者 症 狀 較 為 輕 微 症 狀 較 輕 而 存 活 的 個 案, 會 有 生 長 發 育 及 智 能 的 障 礙 白 內 障 及 肝 硬 化 等 症 狀 五 診 斷 : 新 生 兒 出 生 3~4 天 在 餵 食 乳 汁 後 以 新 生 兒 篩 檢 方 法 測 定 濾 紙 血 片 檢 體 中 半 乳 糖 濃 度, 此 濃 度 為 包 括 半 乳 糖 及 半 乳 糖 -1- 磷 酸 鹽 的 總 含 量 當 濃 度 高 於 8 mg/dl blood 時, 需 進 一 步 複 查 半 乳 糖 濃 度 若 有 明 顯 偏 高 之 現 象, 應 先 確 定 個 案 是 否 已 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 有 臨 床 症 狀 有 症 狀 者 於 採 集 複 檢 血 片 檢 體 後 立 刻 治 療, 之 後 再 進 行 確 認 診 斷 工 作 159

31 無 症 狀 者 則 待 確 認 診 斷 後 再 決 定 是 否 治 療 陽 性 個 案 可 能 因 為 肝 功 能 不 良 或 肝 臟 成 熟 較 慢 而 造 成 暫 時 性 的 半 乳 糖 血 濃 度 上 升, 或 是 由 於 先 天 代 謝 瓜 胺 酸 (Citrulline) 的 酵 素 缺 乏 而 導 致 第 二 型 瓜 胺 酸 血 症 (Citrullinemia), 或 是 先 天 代 謝 半 乳 糖 的 酵 素 缺 乏 而 導 致 半 乳 糖 血 症 (galactosemia) 因 此 需 要 進 一 步 確 認 診 斷 確 認 診 斷 除 了 小 兒 專 科 醫 師 的 臨 床 評 估 之 外, 實 驗 室 的 確 認 方 法 為 分 析 血 液 中 半 乳 糖 及 半 乳 糖 -1- 磷 酸 鹽 的 濃 度, 定 量 半 乳 糖 -1- 磷 酸 尿 醯 轉 移 酵 素 的 活 性, 定 量 半 乳 糖 激 酵 素 的 活 性, 及 分 析 血 液 中 相 關 胺 基 酸 的 含 量 六 治 療 : 當 懷 疑 可 能 患 有 典 型 半 乳 糖 血 症 時, 在 尚 未 確 認 診 斷 前, 應 立 即 開 始 避 免 攝 入 含 有 乳 糖 或 半 乳 糖 的 飲 食, 避 免 可 能 的 損 傷 利 用 良 好 的 飲 食 控 制 治 療 效 果 相 當 良 好 此 症 的 治 療 一 般 是 以 不 含 半 乳 糖 的 食 物 進 行 飲 食 控 制 治 療 禁 食 或 避 免 食 用 改 餵 食 特 殊 配 方 奶 粉 需 補 充 母 乳 / 牛 乳 / 乳 製 品 動 物 內 臟 乳 鈣 質 罐 頭 食 品 / 食 品 加 工 半 成 品 富 含 raffinose( 棉 子 糖 ) 及 stachyose ( 菜 豆 糖 ) 的 蔬 菜, 如 豌 豆 扁 豆 等 可 用 豆 奶, 如 新 素 美 愛 心 美 AL 110 等 替 代 牛 母 乳 餵 食 使 用 特 殊 配 方 奶 粉 之 後, 也 可 視 個 別 復 原 情 形, 再 慢 慢 換 回 一 般 奶 粉 往 往 奶 粉 不 易 購 買, 得 由 醫 師 診 斷 再 予 以 處 方 鈣 質 維 生 素 B2 維 生 素 D 160

32 半 乳 糖 血 症 Galactosemia 患 者 接 受 飲 食 控 制 治 療 後, 需 定 期 監 測 生 長 發 育, 智 力 發 展, 血 中 半 乳 糖 及 半 乳 糖 -1- 磷 酸 鹽 (galactose-1-phosphate) 之 含 量, 以 及 監 測 尿 液 中 galactitol 含 量, 確 認 飲 食 控 制 是 否 合 宜 七 預 後 : 在 定 期 監 控 飲 食 及 適 當 治 療 下, 大 部 分 患 童 發 育 正 常 一 般 而 言, 下 一 胎 無 須 終 止 懷 孕 定 期 檢 查 眼 科 以 偵 測 並 矯 正 併 發 症 的 發 生 若 能 早 期 發 現 早 期 治 療, 根 據 國 外 的 文 獻 報 告, 對 於 典 型 半 乳 糖 血 症 (GALT 缺 乏 ) 患 者 可 預 防 新 生 兒 期 的 急 性 症 狀 但 是 這 些 患 者 在 成 長 後 仍 需 注 意 是 否 有 其 他 併 發 症 如 卵 巢 功 能 早 期 喪 失 ( 女 性 ) 語 言 障 礙 運 動 神 經 失 調 及 學 習 方 面 的 問 題 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 161

33 18 黏脂質症 Mucolipidosis 一 病因學 黏脂質症為一群先天代謝異常的溶小體儲積症 患者因酵素的缺乏 造成體 內細胞無法順利代謝一種稱為黏脂質(mucolipids)的脂質複合物 而在細胞中堆 積 進而造成器官的損傷 患者的臨床表現相當多樣化 症狀可能在患者一出生 幼年期或甚至到了成 人期才表現出來 早期症狀常為視覺障礙及發展上的遲緩 隨病程進展 進而表 現出骨骼異常及其他器官系統上的病變 目前已知有四種分型 各是由於不同位置上的基因缺陷及酵素缺乏所致 其 中已知黏脂質症第四型(ML IV)在猶太裔族群中的發生率高於其他種族 在目前確 診的ML IV患者中 多數為阿胥肯那斯猶太人(Ashkenazi Jews) 據估其帶因率約為 1/100 其分型及致病基因簡述如下 分型 第一型 ML I (Sialidosis I) 162 罕見 第三章.indd 162 第三章 缺乏酵素 染色體位置 基因突變點 alpha-n-acetyl neuraminidase (sialidase) 6p21.3 NEU1 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:25 PM

34 黏脂質症 Mucolipidosis 第一章 分型 第二型 ML II (I Cell disease) UDP-N-acetylglucosamine1-phosphotransferase 12q23.3 GNPTAB 第三型 ML III (Pseudo-Hurler) UDP-N-acetylglucosamine1-phosphotransferase 12q23.3 GNPTAB 第四型 ML IV TRPML1 (陽離子通道)異常 mutation of a nonselective cation channel, TRPML1 19p MCOLN1 第四章 基因突變點 第三章 染色體位置 第二章 缺乏酵素 第五章 二 發生率 此症在世界各地的發生都相當罕見 目前我國的發生情形尚不明確 此症第 第六章 四型(ML IV)在胥肯那斯猶太人中有較高的發生率 其帶因率約為1/100 三 遺傳模式 體 因另一條染色體上的基因表現正常 所以不會發病 但下一代不分男女 每 第七章 為體染色體隱性遺傳 如果父母是帶因者 表示各帶一條有缺陷基因的染色 一胎有25%的機率生下此症患者 50%的機率是跟父母一樣的帶因者 25%的機率 正常 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:25 PM

35 認識 罕見疾病 一 四 臨床症狀 分型 主要表徵 第一型 ML I (Sialidosis I) 中樞神經系統退化 視網膜的特定部位出現櫻桃紅斑塊 (cherry-red spot) 多發性成骨不全(Dysostosis multiplex)( / ) 第二型 ML II (I Cell disease) 肝脾腫大(hepatosplenomegaly) 中樞神經系統退化 多發性成骨不全 外觀異常(dysmorphic appearance) 角膜渾濁(corneal clouding ) 眼肌麻痺(ophthalmoplegia) 心臟病變 第三型 ML III (Pseudo-Hurler) 肝脾腫大( / ) 中樞神經系統退化( / ) 多發性成骨不全 外觀異常( / ) 心臟病變 第四型 ML IV 中樞神經系統退化 角膜渾濁 眼肌麻痺 五 診斷 在診斷上主要由遺傳專科醫師就臨床表徵進行評估與診治 並配合相關的影 像學及實驗室檢查 164 罕見 第三章.indd 164 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:25 PM

36 黏脂質症 Mucolipidosis 第一章 分型 實驗室檢驗 初步可以經尿液以檢測oligosaccharides數值 在確認診 斷上 可經血液或皮膚切片所培養的纖維母細胞 進行 N-acetylglucosaminyl-1-phosphotransferase酵素檢測 第三型 ML III (Pseudo-Hurler) 同 ML II 第四型 ML IV 患者血中gastrin數值上升 確診方式為經皮膚或結 膜的病理切片 發現異常的薄狀組織 以及在患者 不同的細胞形態上 發現無定形的細胞質(amorphous cytoplasmic) 最近認為從結膜細胞經PAS染色所發現的 典型空泡狀 亦可作為確診上的發現 第四章 第二型 ML II (I Cell disease) 第三章 初步可以經尿液以檢測oligosaccharides數值 在確認診 斷上 可經血液或皮膚切片所培養的纖維母細胞 進行 alpha-n-acetyl neuraminidase酵素檢測 此法亦可用於經 羊膜穿刺取得的羊水細胞 以進行產前診斷 第二章 第一型 ML I (Sialidosis I) 第五章 第六章 六 治療 物理治療等復健 以維持患者的活動功能 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd 165 第七章 目前各型尚無治癒的方式 主要視個案的症狀表現提供支持性療法 並可藉 /11/16 7:58:25 PM

37 19 碳 水 化 合 物 缺 乏 醣 蛋 白 症 候 群 Carbohydrate Deficiency Glycoprotein (CDG) Type I Syndrome 一 病 因 學 : 人 類 的 血 漿 蛋 白 質, 除 了 白 蛋 白 之 外, 幾 乎 都 是 醣 蛋 白 醣 蛋 白 (Glycoproteins) 在 人 體 內 扮 演 數 個 重 要 的 功 能, 使 身 體 內 複 雜 的 化 學 過 程 可 行 正 常 的 功 能, 包 括 : 1. 發 送 信 號 使 身 體 內 的 細 胞 之 間 互 相 作 用 2. 參 與 運 輸 功 能 使 營 養 物 質 從 身 體 的 一 部 分 傳 送 到 另 一 個 部 分 3. 當 血 液 凝 聚 時 也 有 其 作 用, 許 多 血 型 物 質 均 為 醣 蛋 白 4. 調 節 身 體 內 的 某 些 器 官 功 能 與 身 體 內 荷 爾 蒙 的 活 性 作 用, 包 括 幫 助 調 節 生 長 速 率 性 別 的 發 展 及 新 陳 代 謝 等 等 CDG type Ia 為 醣 類 缺 乏 醣 蛋 白 症 候 群 中 最 常 見 的 類 型, 目 前 已 知 其 缺 陷 基 因 為 位 於 第 16 對 體 染 色 體 (16p13.3-p13.2) 位 置 的 PMM2(phosphomannomutase-2) 此 症 的 發 生 會 影 響 身 體 內 大 多 數 的 系 統, 特 別 是 中 樞 神 經 系 統 的 功 能 ( 腦 和 脊 髓 ) 周 邊 神 經 系 統 ( 中 樞 神 經 系 統 外 的 運 動 與 感 覺 神 經 ) 及 肝 臟 二 發 生 率 : 根 據 醫 學 文 獻 報 告 顯 示, 針 對 此 症 卻 很 難 統 計 出 其 發 生 率, 原 因 是 因 為 在 世 界 各 地 仍 有 許 多 區 域 是 無 法 對 於 此 症 患 者 進 行 確 認 與 確 診 工 作 166

38 碳水化合物缺乏醣蛋白症候群 Carbohydrate Deficiency Glycoprotein (CDG) Type I Syndrome 第一章 三 遺傳模式 色體 因另一條染色體上的基因表現正常 所以不會發病 但下一代不分男女性 第二章 為體染色體隱性遺傳 如果父母是帶因者 表示各帶一條有缺陷基因的染 別 每一胎有25%的機率為此症患者 50%的機率是跟父母一樣的帶因者 25%的 第三章 機率正常 四 臨床症狀 神經系統 第四章 影響的器官 或系統 可能有的臨床表徵 橄欖體橋腦小腦萎縮發育不全 心血管系統 第五章 神經元喪失與大腦皮層的膠樣變性 包括基底神經節及丘腦部 位脊椎神經的損傷 心肌症(Cardiomyopathy) 第六章 心包膜滲液(pericardial effusion) 心臟功能不足(cardiac insufficiency) 臉部的畸形 耳朵 大且發育不良 眼睛 杏仁眼(Almond-shaped eyes) 第七章 頭頸部 斜視(strabismus) 視網脈色素炎(retinitis pigmentosa ) 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:26 PM

39 影 響 的 器 官 或 系 統 可 能 有 的 臨 床 表 徵 口 腔 結 構 胸 部 手 和 足 部 肢 端 肌 肉 皮 膚 顎 裂 (Cleft palate) 女 性 乳 頭 萎 縮 與 乳 房 有 增 生 現 象 / 乳 頭 內 翻 手 指 指 骨 呈 紡 綻 狀 (Fusiform phalanges of fingers) 偶 會 發 現 蜘 蛛 狀 手 指 (Arachnodactyly) 四 肢 營 養 不 良 / 關 節 攣 縮 肌 肉 張 力 低 下 運 動 失 調 脫 皮 的 橘 色 皮 膚 與 皮 下 脂 肪 缺 乏 造 成 不 正 常 的 比 例 對 稱 性 的 脂 肪 堆 積 及 臀 部 脂 質 失 養 症 呼 吸 系 統 胃 腸 系 統 呼 吸 窘 迫 肝 腫 大 與 纖 維 變 性 / 脂 肪 變 性 / 肝 硬 化 膠 原 儲 積 / 肝 與 膽 囊 的 溶 小 體 擴 張 泌 尿 生 殖 系 統 腎 病 症 候 群 / 睪 丸 纖 維 變 性 / 突 出 的 大 陰 唇 生 殖 腺 功 能 不 足 內 分 泌 系 統 甲 狀 腺 功 能 低 下, 甲 狀 腺 素 結 合 球 蛋 白 及 三 碘 甲 狀 腺 素 降 低, FSH(follicle stimulating hormone) 增 加 免 疫 系 統 生 長 與 發 展 行 為 表 現 丙 型 免 疫 球 蛋 白 過 少 (Hypogammaglobulinemia) 生 長 活 動 及 心 智 均 遲 緩 餵 食 困 難 性 格 外 向 與 易 雀 躍 的 個 性 傾 向 168

40 碳水化合物缺乏醣蛋白症候群 Carbohydrate Deficiency Glycoprotein (CDG) Type I Syndrome 第一章 影響的器官 或系統 第二章 其他特徵 可能有的臨床表徵 較高身材 中等肥胖 第三章 凝血功能異常 凝血時間延長 五 診斷 主要由遺傳專科醫師根據患者多樣化的臨床表徵進行評估與診治 並配合相 第四章 關的實驗室檢查 患者血中CDT (Carbohydrate Deficient Transferrin)數值通常會顯 著偏高 此外可經分子生物技術以進行PMM2的基因檢測 第五章 六 治療 可針對身體不同系統產生的問題 給予特殊療法與支持 嬰兒期 (多系統期) 臨床表徵 第六章 階段性影 響的系統 第七章 此期最剛開始的特徵 為神經肌肉畸形引起的餵食困難與嚴重的 發展遲緩 大多數新生兒出生時體重正常 卻出現不太想動 懶 散的樣子 吸乳的反應顯得無力 剛出生的第一年 可能皆須接 受人工營養的輔助 腹瀉與嘔吐經常發生 所以體重會降於正常 標準體重之下 受神經肌肉畸形的影響 造成身體普遍肌肉張力低下 甚至患 孩的頭部活動無法控制 不規則的肌肉反射(過度或低下)都會發 生 坐起或抓握物體的能力會延遲 雖然手部的協調動作可以藉 藥物改善 但爬行的動作仍會更延緩才會發生 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:26 PM

41 階 段 性 影 響 的 系 統 嬰 幼 兒 晚 期 ~ 幼 年 期 ( 運 動 失 調 / 心 智 遲 緩 階 段 ) 臨 床 表 徵 內 部 器 官 功 能 衰 退 情 形, 包 括 肝 臟 腫 大 心 包 液 滲 出 胃 腸 出 血 等 等, 在 此 期 間 會 較 減 少 然 而 關 於 發 展 幾 個 症 狀 和 特 性 會 有 不 同 程 度 的 改 變 心 智 遲 緩 的 範 圍 從 中 度 到 嚴 重 都 有, 心 智 情 況 漸 趨 穩 定, 除 非 類 似 中 風 的 情 況 再 發 生, 才 會 使 患 童 的 心 智 能 力 再 惡 化 雖 然 會 有 聽 力 及 視 力 方 面 受 損 的 問 題, 然 而 在 許 多 情 況 下, 患 童 仍 可 以 透 過 手 勢 或 姿 勢 的 使 用 來 表 達, 進 而 與 人 們 溝 通, 多 數 的 患 童 是 屬 於 外 向 與 友 善 的 青 少 年 期 ( 腿 部 萎 縮 階 段 ) 在 這 時 期 表 現 出 普 遍 地 穩 定 性 和 適 應 力 根 據 醫 學 文 獻 這 個 階 段 的 發 展, 由 於 小 腦 的 發 育 不 全, 而 導 致 協 調 與 平 衡 上 的 困 難 ( 小 腦 運 動 失 調 ), 普 遍 出 現 穩 定 ; 類 似 中 風 的 情 況 已 消 失, 癲 癇 引 起 的 抽 筋 現 象 會 減 少 此 外, 大 多 數 的 患 者 內 臟 器 官 功 能 損 傷 也 不 常 發 生, 肝 臟 功 能 已 趨 向 穩 定 脂 肪 墊 和 其 他 的 皮 下 增 生 物 質 也 許 會 縮 小 或 者 消 失 許 多 患 者 可 以 發 展 出 簡 單 的 語 言, 運 用 符 號 或 者 手 勢 來 表 達 甚 至 可 能 可 使 用 字 母 畫 或 寫 一 些 信 函 大 多 數 患 者 因 周 邊 神 經 系 統 可 能 惡 化, 導 致 腿 部 肌 肉 無 力 萎 縮 甚 至 畸 形, 所 以 需 要 輪 椅 來 協 助 活 動 170

42 碳水化合物缺乏醣蛋白症候群 Carbohydrate Deficiency Glycoprotein (CDG) Type I Syndrome 第一章 階段性影 響的系統 臨床表徵 根據醫學文獻 此症的女性患者沒有青春期 因此沒有第二性徵 (穩定失能 之發育(乳房 臀部 腋毛及陰毛皆未生長與發育)月經未來潮及 階段) 不孕 第二章 成年期 第三章 嚴重的視力缺損 造成斜視與視網膜退化 一些成年患者提早老 化與皮膚上出現皺紋 雖然此期患者仍需要繼續給予日常生活與活動上協助 若接受特 第四章 殊教育訓練 可發展出一些簡單的句子 第五章 第六章 第七章 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:26 PM

43 20 先 天 性 全 身 脂 質 營 養 不 良 症 Congenital Generalized Lipodystrophy 一 病 因 學 : 人 體 的 脂 肪 組 織 扮 演 重 要 的 角 色, 除 了 可 以 調 節 體 溫 及 保 護 組 織 避 免 外 部 傷 害 外, 最 重 要 的 功 能 為 儲 存 脂 肪, 提 供 人 體 能 量 所 需, 若 脂 肪 組 織 缺 乏, 將 造 成 生 理 代 謝 的 失 調 先 天 性 全 身 脂 肪 失 養 症 ( 又 稱 為 Berardinelli-Seip Syndrome) 便 是 一 種 脂 肪 組 織 缺 乏 之 先 天 性 疾 病, 患 童 自 出 生 後, 除 手 掌 腳 底 頭 皮 及 部 分 關 節 周 圍 外, 其 他 組 織 則 部 分 或 完 全 缺 乏 脂 肪 組 織, 因 而 導 致 相 對 性 的 肌 肉 肥 厚 表 現 先 天 性 全 身 脂 肪 失 養 症, 因 形 成 原 因 不 同 而 區 分 為 兩 型, 此 兩 型 之 遺 傳 模 式 皆 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 第 一 型 為 位 於 第 9 號 染 色 體 的 AGPAT2 基 因 (1-acylglycerol-3- phosphate O-acyltransferase2) 缺 陷 所 致, 造 成 脂 肪 無 法 在 脂 肪 細 胞 中 合 成 及 儲 存 第 二 型 則 是 位 於 第 11 號 染 色 體 的 BSCL2(Berardinelli-Seip Congenital Lipodystrophy 2) 基 因 缺 陷 所 致, 其 基 因 的 功 能 仍 不 明 確, 但 推 測 與 中 樞 神 經 系 統 有 關 二 發 生 率 : 此 症 相 當 罕 見, 整 體 及 在 我 國 的 發 生 率 上 尚 未 有 明 確 的 推 估 資 料 目 前 此 症 已 列 為 我 國 罕 見 疾 病, 據 估 發 生 率 應 低 於 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 172

44 先 天 性 全 身 脂 質 營 養 不 良 症 Congenital Generalized Lipodystrophy 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 女 性 別, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 為 此 症 患 者,50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 表 徵 : 第 一 及 第 二 型 兩 者 的 臨 床 症 狀 大 致 相 同, 患 者 除 全 身 肌 肉 肥 厚 外, 幼 童 時 期 出 現 生 長 速 率 增 加 骨 齡 增 加 食 慾 大 增 的 現 象 ; 皮 膚 色 素 明 顯 在 頸 部 腋 下 腹 股 溝 而 造 成 黑 色 棘 皮 ; 手 腳 下 巴 增 大, 有 如 末 端 肥 大 症 的 小 孩 般 ; 長 骨 之 X 光 攝 影 則 發 現 骨 頭 斑 駁 的 現 象, 猶 如 骨 頭 被 侵 蝕 掉 ; 另 外 全 身 毛 髮 增 生 肝 脾 腫 大 心 肌 肥 大 等 也 是 常 出 現 的 症 狀 ; 患 者 於 青 春 期 因 胰 島 素 阻 抗 的 現 象 造 成 嚴 重 的 糖 尿 病 ; 而 女 性 會 出 現 陰 蒂 大 月 經 量 少 多 囊 性 卵 巢 的 症 狀, 不 容 易 懷 孕 五 診 斷 : 主 要 依 據 臨 床 症 狀 來 判 定, 配 合 各 項 生 化 檢 查, 可 發 現 患 者 血 漿 具 有 較 高 的 胰 島 素 及 三 酸 甘 油 脂, 以 及 較 低 的 高 密 度 膽 固 醇, 另 外, 荷 爾 蒙 瘦 體 素 (leptin) 通 常 較 正 常 值 低 目 前 少 數 國 際 機 構 可 提 供 基 因 診 斷 服 務, 基 因 檢 查 結 果 可 作 為 遺 傳 諮 詢 及 生 育 下 一 胎 之 參 考 資 訊 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 六 治 療 : 以 飲 食 控 制 為 主, 避 免 攝 取 過 多 食 物, 營 養 控 制 以 使 用 低 脂 及 高 纖 食 物 為 原 則, 醣 類 來 源 儘 量 以 不 易 快 速 消 化 之 複 合 性 醣 類 為 主, 脂 肪 來 源 則 以 長 鏈 及 中 鏈 173

45 脂 肪 酸 為 主, 孩 童 時 期 可 使 用 中 鏈 脂 肪 酸 油 (MCT oil) 有 部 分 報 告 指 出 瘦 體 素 的 補 充 (Leptin therapy) 可 改 善 其 症 狀 另 外, 定 期 追 蹤 及 檢 查, 可 為 糖 尿 病 心 肌 肥 大 等 併 發 症 的 做 好 準 備, 患 者 一 定 要 配 合 醫 師 指 示 進 行 174

46 21 中 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 Medium-chain acyl-coa Dehydrogenase (MCAD) 一 病 因 學 : 此 症 為 西 方 人 最 常 見 的 脂 肪 酸 代 謝 異 常 的 遺 傳 疾 病, 但 在 我 國 則 為 罕 見, 患 者 起 初 可 能 並 無 任 何 症 狀, 直 到 身 體 受 到 很 大 的 壓 力 與 長 時 間 的 飢 餓, 而 體 內 將 脂 肪 轉 變 成 能 量 的 酵 素 缺 乏, 所 以 罹 患 此 症 的 患 者 無 法 長 期 處 於 飢 餓 的 狀 態, 否 則 將 導 致 發 病 二 發 生 率 : 目 前 在 台 灣 地 區, 根 據 2004 年 10 月 出 版 的 代 謝 性 疾 病 台 灣 經 驗 一 書 引 用 蕭 廣 仁 教 授 於 2003 年 的 統 計, 台 灣 發 現 的 患 者 至 少 有 4 人, 大 部 分 臨 床 嚴 重 度 屬 於 輕 微 至 正 常 程 度 自 從 民 國 90 年 8 月 開 始 實 施 串 聯 質 譜 儀 新 生 兒 篩 檢 以 來, 以 台 大 新 生 兒 篩 檢 中 心 為 例, 發 現 1 名 新 個 案, 可 見 此 病 在 台 灣 族 群 中 還 是 存 在 Andresen 等 人 於 2001 年 的 報 告 中 提 出, 此 症 的 在 美 國 的 發 生 率 約 1/15,001 此 症 盛 行 於 白 種 人, 尤 其 是 北 歐 人 的 後 裔, 發 生 率 估 計 約 為 1/4,900~1/17,000 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 女 性 別, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 為 此 症 患 者,50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 175

47 機 率 正 常 四 臨 床 表 徵 : 中 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 (MCAD Deficiency) 的 病 患 通 常 會 在 出 生 後 的 前 2 年 出 現 臨 床 症 狀, 可 能 會 發 生 因 為 進 食 不 良 所 引 發 的 嘔 吐 肝 臟 腫 大 低 血 酮 性 低 血 糖 意 識 模 糊 昏 迷 及 抽 搐 在 急 性 期, 血 中 的 氨 尿 酸 肝 臟 轉 胺 酵 素 (liver transaminase) 以 及 肌 酸 磷 酸 激 酵 素 (creatine phosphokinase) 常 常 會 上 升 ; 肝 臟 切 片 可 能 會 看 到 微 小 氣 泡 狀 的 脂 肪 變 性 死 體 解 剖 則 會 顯 示 在 肝 臟 腎 小 管 心 臟 以 及 骨 骼 肌 有 脂 肪 浸 潤 現 象 有 一 些 缺 乏 此 酵 素 的 病 人 直 到 青 春 期 或 成 人 期 才 有 臨 床 表 現, 也 有 一 些 患 者 完 全 沒 有 症 狀 這 個 疾 病 可 能 被 誤 診 為 雷 氏 症 候 群 ; 因 為 此 疾 病 有 25% 的 病 例 在 第 一 次 發 作 時 死 亡, 所 以 也 常 常 被 誤 診 為 嬰 兒 猝 死 症 五 診 斷 : 國 內 目 前 根 據 國 健 局 訂 定 MCAD 篩 檢 作 業 原 則, 主 要 是 檢 測 出 生 後 2~5 天 內 新 生 兒 濾 紙 血 片 中 辛 醯 肉 鹼 (Octanoylcarnitine;C8), 己 醯 肉 鹼 (Hexanoylcarnitine; C6), 癸 醯 肉 鹼 (Decanoylcarnitine;C10) 的 含 量, 及 C8/C10 比 值 若 C6 > 0.5μΜ or C8 > 0.55 μμ or C10 > 0.5μΜ 且 C8/C10 > 3.5 則 為 陽 性 個 案, 需 轉 介 至 醫 院 176

48 中 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 Medium-chain acyl-coa Dehydrogenase (MCAD) 確 診 確 認 診 斷 方 法 乃 利 用 MS/MS 分 析 血 液 中 C6 C8 C10 C10:1 肉 鹼 的 含 量, 並 用 GC/MS 檢 測 尿 液 中 相 關 代 謝 有 機 酸 ( 應 包 括 Hexanoylglycine 及 Suberylglycine) 含 量, 最 後 測 定 皮 膚 纖 維 母 細 胞 或 白 血 球 中 鏈 醯 輔 酶 Α 去 氫 酵 素 (Medium Chain Acyl- CoA Dehydrogenase) 的 活 性 六 治 療 : 急 性 期 主 要 是 治 療 低 血 糖, 而 長 期 治 療 則 可 以 在 睡 前 提 供 碳 水 化 合 物 的 點 心, 建 議 剛 學 會 走 路 的 患 童, 可 接 受 2g/kg 的 生 玉 米 粉 當 作 碳 水 化 合 物 的 來 源, 玉 米 粉 不 是 玉 米 磨 的 粉, 而 是 一 般 做 麵 包 用 的 生 玉 米 粉, 有 許 多 不 同 的 廠 牌, 在 一 般 商 店 都 買 得 到 低 脂 飲 食 應 是 有 益 的, 但 低 脂 飲 食 的 詳 細 內 容 及 如 何 監 測 飲 食 控 制 的 指 導 原 則 則 尚 未 建 立 有 些 學 者 建 議 口 服 肉 鹼 (100mg/kg/day) 以 校 正 肉 鹼 缺 乏 的 狀 況, 也 可 以 增 加 有 毒 中 間 產 物, 如 一 些 肉 鹼 酯 (carnitine esters) 的 排 出 但 也 有 些 學 者 認 為 補 充 肉 鹼, 反 而 可 能 會 增 加 產 物 代 謝 的 堆 積, 所 以 對 於 此 症 患 者 是 否 都 需 要 補 充 肉 鹼, 仍 有 爭 議 但 只 要 儘 早 診 斷 與 治 療, 患 者 通 常 可 以 正 常 且 健 康 的 存 活 發 展 遲 緩 行 為 問 題 和 其 它 慢 性 中 樞 神 經 系 統 的 障 礙 在 一 開 始 發 病 時, 仍 有 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 可 能 發 生, 但 若 沒 有 上 述 問 題 出 現, 則 最 終 的 預 後 通 常 是 良 好 的 177

49 參 考 資 料 Medium-chain acyl-coa dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observed in patients with clinical symptoms: identification and characterization of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency. Andresen BS, Dobrowolski SF, O'Reilly L, Muenzer J, McCandless SE, Frazier DM, Udvari S, Bross P, Knudsen I, Banas R, Chace DH, Engel P, Naylor EW, Gregersen N. Am J Hum Genet Jun;68(6): Epub 2001 May

50 22 丙 酮 酸 鹽 脫 氫 酵 素 缺 乏 症 Pyruvate Dehydrogenase Deficiency 一 病 因 學 : 此 症 的 致 病 原 因 是 因 為 由 於 人 體 內 丙 酮 酸 鹽 脫 氫 酵 素 (Pyruvate dehydrogenas) 缺 乏, 在 兒 童 期 的 患 童 大 多 數 會 引 發 原 發 性 的 乳 酸 中 毒 (primary lactic acidosis) 現 已 知 多 數 患 者 的 致 病 基 因 是 位 於 X 染 色 體 上 的 E1-alpha 次 單 位 基 因 此 症 的 臨 床 症 狀 相 當 廣 泛, 疾 病 牽 涉 範 圍 包 括 從 新 生 兒 期 產 生 的 致 死 性 乳 酸 中 毒 (fatal lactic acidosis) 到 慢 性 神 經 性 功 能 失 調, 並 伴 隨 有 中 樞 神 經 系 統 結 構 上 的 異 常, 但 並 無 全 身 性 酸 中 毒 (systemic acidosis) 二 發 生 率 : 發 生 率 極 低, 尚 未 推 估 出 整 體 的 發 生 率 來 三 遺 傳 模 式 : 多 數 患 者 的 致 病 基 因 是 位 於 X 染 色 體 上 的 E1-alpha 次 單 位 基 因, 為 X 染 色 體 顯 性 遺 傳 若 母 親 為 帶 因 者 而 父 親 正 常, 則 第 二 代 的 男 孩 中,50% 機 率 完 全 正 常, 50% 機 率 患 有 此 症 ; 女 孩 50% 機 率 完 全 正 常,50% 機 率 為 帶 因 者 少 數 患 者 的 缺 陷 基 因 如 E3 基 因, 則 是 以 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 模 式 致 病, 意 指 父 母 親 雙 方 各 帶 有 此 一 缺 陷 基 因, 不 分 性 別, 每 一 胎 皆 有 25% 機 率 可 遺 傳 此 症 179

51 認識 罕見疾病 一 缺陷基因 染色體位置 患者比例 Xp22.2-p22.1 佔多數 E3基因 7q 少數 PDHX基因 PDHB基因 DLAT基因 11p 少數 PDHA1基因 (亦稱E1-alpha 次單位基因) 四 臨床症狀 一般而言 可分為代謝與神經學兩大主要特徵 兩者發生的機率相當頻繁 代謝方面 新生兒期嚴重性乳酸中毒(fatal lactic acidosis) 通常有致命 危險 神經方面 肌肉張力低下(hypotonic)與昏睡(lethargic) 癲癇 心智遲 緩(mental retardation)及肌肉張力過強(spasticity) 中間類型 間歇性週期性乳酸中毒 並伴隨小腦功能失調現象 其他 生長 語言以及心智遲緩 五 診斷 因X染色體的不活化(inactivation)使得罹病的女性患者(異合子heterozygous)具 有多變性的臨床表徵 180 罕見 第三章.indd 180 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:27 PM

52 丙 酮 酸 鹽 脫 氫 酵 素 缺 乏 症 Pyruvate Dehydrogenase Deficiency 六 治 療 : ( 一 ) 飲 食 治 療 Falk 等 人 於 1976 年 的 報 告 中 指 出 以 生 酮 飲 食 (Ketogenic Diet) 能 成 功 治 療 此 症 患 者 生 酮 飲 食 是 指 飲 食 中 除 去 大 部 份 的 碳 水 化 合 物, 而 以 大 量 油 脂 取 代 吃 了 這 樣 的 飲 食 後 體 內 會 有 大 量 酮 體 生 成 ( 酮 體 有 穩 定 神 經 細 胞 膜 的 功 能 ) ( 二 ) 藥 物 治 療 McCormick 等 人 於 1985 年 的 報 告 中 指 出 針 對 因 PDHA1 基 因 缺 陷 的 患 者, 在 其 新 生 兒 期 使 用 sodium benzoate 藥 物, 可 成 功 的 治 療 先 天 性 乳 酸 中 毒 與 高 血 氨 (hyperammonemia) 症 狀 Fouque 等 人 於 2003 年 的 調 查 中 發 現 一 種 降 低 乳 酸 的 藥 物 dichloroacetate (DCA), 是 一 種 結 構 與 丙 酮 酸 相 似 的 藥 物 當 細 胞 株 帶 有 點 突 變 (point mutations) 時 給 予 DCA 治 療 是 有 反 應 的, 但 細 胞 株 為 缺 失 (deletion) 缺 陷 時 給 予 DCA 治 療 並 無 反 應 結 論 是 DCA 增 加 E1-alpha 次 單 位 的 穩 定 性 DCA 藥 物 再 加 上 生 酮 飲 食, 並 配 合 維 生 素 B1(thiamine) 的 使 用 可 做 為 一 有 效 的 治 療 方 法 七 預 後 : 新 生 兒 時 期 發 病 的 患 嬰, 通 常 無 法 存 活 超 過 1 年 若 較 晚 發 病 的 患 童, 通 常 能 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 存 活 至 成 人 期 然 而, 當 神 經 方 面 損 傷 時 會 出 現 典 型 的 特 徵, 如 影 響 活 動 與 心 智 遲 緩 的 現 象 181

53 參 考 資 料 OMIM Partial pyruvate decarboxylase deficiency with profound lactic acidosis and hyperammonemia: responses to dichloroacetate and benzoate. McCormick K, Viscardi RM, Robinson B, Heininger J. Am J Med Genet Oct;22(2): Differential effect of DCA treatment on the pyruvate dehydrogenase complex in patients with severe PDHC deficiency. Fouque F, Brivet M, Boutron A, Vequaud C, Marsac C, Zabot MT, Benelli C. Pediatr Res May;53(5): Epub 2003 Mar

54 23 腦 腱 性 黃 瘤 症 Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX) 一 病 因 學 : 腦 腱 性 黃 瘤 症 (Cerebrotendinous Xanthomatosis; 簡 稱 為 CTX) 為 一 先 天 脂 質 代 謝 異 常 疾 病, 由 於 2q33-qter 位 置 上 CYP27A1 (cytochrome P450, subfamily XXVIIA, polypeptide 1 gene) 基 因 的 缺 損, 導 致 細 胞 粒 線 體 裡 的 固 醇 27- 羥 化 酶 (sterol 27-hydroxylase) 無 法 順 利 作 用, 造 成 脂 質 中 的 膽 甾 烷 醇 (cholestanol) 及 膽 固 醇 (cholesterol) 無 法 有 效 地 代 謝, 而 堆 積 在 許 多 器 官 的 組 織 上, 進 而 產 生 各 種 病 變 CTX 在 不 同 的 年 齡 層 身 上, 症 狀 表 現 也 會 有 所 不 同, 嬰 幼 時 期 發 病 的 患 者 常 以 慢 性 腹 瀉 的 症 狀 表 現, 幼 年 型 則 常 出 現 白 內 障 的 臨 床 表 徵, 少 年 至 青 年 型 患 者 則 易 於 多 處 肌 腱 出 現 脂 肪 堆 積 的 黃 瘤, 成 人 型 患 者 可 能 演 變 為 退 化 性 的 腦 中 樞 病 變 二 發 生 率 : 過 去 研 究 發 現, 此 症 在 高 加 索 白 人 (Caucasians) 的 發 生 率 約 為 1/50,000; 在 其 他 種 族 上 多 為 零 星 的 案 例 報 告, 未 有 整 體 發 生 率 的 推 估 三 遺 傳 模 式 : 為 一 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 CYP27A1 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 183

55 認識 罕見疾病 一 分男女 每一胎有25%的機率為此症患者 50%的機率是跟父母一樣的帶因者 25%的機率正常 四 臨床表徵 嬰幼兒的慢性腹瀉是最早發生的症狀 但常容易被忽略 多數患者(約75%)最 早被發現的症狀為幼年期(10歲前)的白內障 隨年齡漸長 漸漸出現視力及中樞神 經退化的病變 影響的器官 或系統 臨床表徵 胃腸道 嬰幼兒慢性腹瀉(最早發生的症狀) 膽結石(較少見) 眼睛 白內障 約75%患者發生於10歲前 其餘25%常發生於40歲之 後 其他表徵 眼瞼黃瘤(palpebral xanthelasmas) 視神經萎縮 (optic nerve atrophy) 眼球突出(proptosis) 根據Dotti et al(2001)所研究的13位成年型個案 其中發生視 神經盤蒼白(optic disk paleness)者佔50% 發生早發性視網膜 衰老合併視網膜血管硬化者則有30% 黃瘤 常於20~30歲間 發生於阿基里斯腱 手及手肘伸肌 膝蓋及 脖子等處 曾有發生於肺部 骨骼及中樞神經的案例報告 心血管 184 罕見 第三章.indd 184 早發的動脈硬化及冠狀動脈疾病 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:27 PM

56 腦腱性黃瘤症 Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX) 第一章 影響的器官 或系統 第二章 骨骼 臨床表徵 發生在腰椎及股骨的肉芽腫(granulomatous) 骨質疏鬆及容易發生骨折 甲狀腺功能低下 提早老化 包括 早發性白內障 骨質疏鬆 掉牙 動脈硬化及神經損傷 第三章 內分泌 性的癡呆等表徵 第四章 中樞神經 智能遲緩或癡呆(較常發生於20歲後) 癲癇(約半數患者) 第五章 神經精神病學症狀 如 幻覺 行為改變 躁動 憂鬱等 常於20~30歲間表現錐體路徵候(Pyramidal signs 如 抽筋 spasticity)及/或小腦徵象(cerebellar signs) 以及錐體路徵候以 第六章 外的表徵 如 肌張力異常 非典型帕金森氏症 週邊神經病變 身體感覺異常 可能導致末稍肌肉萎縮及空凹 第七章 足(pes cavus) 五 診斷 此症在診斷上主要根據患者的臨床表徵 並配合相關的檢查 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:27 PM

57 認識 罕見疾病 一 檢查項目 實驗室檢查 結果發現 血中及組織中的膽甾烷醇(cholestanol)上升 血中膽固醇(cholesterol)偏低或正常 初級膽汁酸合成異常導致鵝脫氧膽酸 (chenodeoxycholic acid)顯著偏低 膽汁 血中及尿中的膽汁醇(bile alcohols) 及蛋白聚醣(glyconjugates)上升 腦脊髓液中膽甾烷醇及載體蛋白B(Apolipoprotein B)上升 酵素檢查 皮膚切片培養細胞 血中及肝臟中的固醇27-羥化酶活性顯著 偏低 影像學檢查 腦部核磁共振可能發現齒狀核(dentate nuclei)及小腦 大腦白 質的異常 基因檢查 多數患者(99~100%)可藉由基因序列分析(Sequence analysis) 找到CYP27A1的基因缺陷 六 治療 在長期治療上 需配合各專科團隊以提供完整的治療 在藥物治療上 可以 使用Chenodeoxycholic acid(cdca 成人每日劑量約為750mg) 以改善患者代謝異 常的問題 使膽汁醇的合成正常 達到血中 膽汁中及尿中的相關檢驗值正常的 目標 進而期望改善中樞神經的退化 並減緩各組織器官上的病變 Mondelli et al(2001)以cdca治療此症患者11年的研究中發現 在進入療程4個 186 罕見 第三章.indd 186 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:27 PM

58 腦腱性黃瘤症 Cerebrotendinous Xanthomatosis (CTX) 其他未治療的患者獲得症狀上的改善 第二章 床表徵的惡化情形也獲得了緩減 雖然無法改善神經學上已發生的損傷 但相較 第一章 月後 經由誘發電位等檢查發現 患者的神經傳導速率正常並趨於穩定 其他臨 此外建議可以 仍已單獨或合併CDCA使用HMG-CoA還原酶抑制劑(HMG-CoA 發現 此藥可能有導致肌肉損傷及橫紋肌溶解症等副作用 因此在臨床使用上仍 第三章 reductase inhibitors) 以減少膽甾烷醇的堆積 進而緩減症狀 但過去的治療經驗 需謹慎評估 第四章 神經學上的症狀 如 癲癇 非典型帕金森氏症等 需視其表徵給予相關的 藥物或復健 而常於幼年期發生白內障 需請個案定期至眼科返診 依視力妨礙 第五章 的嚴重度 可考慮接受眼科手術的矯治 七 預後 檢查 心臟超音波 腦部核磁共振及全身骨密度等檢查 以隨時監控病情 了解 第六章 在長期追蹤上 患者需每年追蹤血中膽固醇及相關代謝數值的檢測 神經學 病程進展 接受適當的醫療處置 第七章 參考資料 Cerebrotendinous xanthomatosis: heterogeneity of clinical phenotype with evidence of previously undescribed ophthalmological findings. Dotti MT, Rufa A, Federico A. J Inherit Metab Dis Dec;24(7): 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:27 PM

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60 第 四 章 4 心 肺 功 能 失 調

61 01 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 症 Primary Pulmonary Hypertension (PPH) 一 病 因 學 : 通 常 肺 動 脈 高 壓 是 由 其 他 疾 病 所 誘 發 的 併 發 症 ; 如 : 先 天 性 心 室 缺 損 紅 斑 性 狼 瘡 或 服 用 Phen-fen 減 肥 藥 等, 但 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 並 非 由 於 其 他 疾 病 所 導 致, 其 病 理 機 轉 還 不 明 確, 一 般 認 為 與 肺 內 皮 細 胞 功 能 失 調 有 關 ; 肺 內 皮 細 胞 的 異 常, 會 導 致 血 管 收 縮 素 與 血 管 擴 張 物 質 的 不 平 衡, 容 易 促 使 肺 血 管 收 縮, 而 導 致 肺 動 脈 血 流 增 加, 相 對 的, 肺 臟 的 血 壓 與 阻 力 也 跟 著 增 加, 因 此, 心 臟 就 必 須 更 努 力 的 收 縮, 血 液 才 能 輸 送 到 肺 臟, 久 而 久 之, 心 臟 負 荷 的 壓 力 上 升, 心 肌 會 代 償 的 肥 厚 心 室 擴 大, 因 而 漸 進 的 產 生 各 種 心 肺 病 變 的 症 狀 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 (Primary Pulmonary Arterial Hypertension) 是 一 種 心 臟 肺 臟 及 血 管 系 統 嚴 重 病 變 的 罕 見 疾 病 ; 肺 動 脈 高 壓 是 指 患 者 休 息 時 的 肺 動 脈 壓 力 超 過 25mmHg( 一 般 肺 動 脈 壓 約 18-25mmHg), 因 而 使 得 心 肺 的 負 荷 逐 漸 的 增 加 二 發 生 率 : 此 疾 病 的 發 生 率 約 為 1/100,000~2/100,000, 不 分 性 別 種 族 或 年 齡 大 小 均 有 可 能 發 生, 但 以 年 輕 女 性 (20~40 歲 ) 的 發 生 率 較 高, 且 一 般 女 性 的 症 狀 會 較 男 性 嚴 重, 此 外, 成 年 人 患 病 的 機 率 高 於 孩 童 190 第 四 章 心 肺 功 能 失 調

62 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 症 Primary Pulmonary Hypertension (PPH) 三 遺 傳 模 式 : 此 病 之 遺 傳 模 式 仍 不 明 確, 目 前 研 究 發 現, 少 數 患 者 在 位 於 第 2 號 染 色 體 上 的 BMPR II(Bone Morphogenetic Protein Receptor II) 基 因 有 變 異, 但 此 基 因 具 有 不 完 全 外 顯 性 (Incomplete Penetrance), 所 以 具 有 此 突 變 也 未 必 會 致 病, 應 該 還 有 其 他 因 素, 如 環 境 因 子 等 如 影 響, 需 要 更 進 一 步 的 研 究 四 臨 床 表 徵 : 此 疾 病 一 開 始, 會 有 容 易 倦 怠 持 續 性 氣 喘 或 運 動 後 呼 吸 困 難 的 症 狀, 隨 著 病 程 進 展, 會 逐 漸 出 現 心 悸 周 邊 水 腫 運 動 耐 受 力 下 降 或 運 動 時 突 然 昏 倒 的 情 況, 由 於 心 肺 負 荷 愈 來 愈 加 重, 導 致 肺 高 壓 呼 吸 困 難 心 肺 衰 竭, 甚 至 死 亡 的 風 險 也 就 愈 來 愈 高 診 斷 後 若 無 接 受 治 療, 女 性 存 活 時 間 平 均 為 30 個 月, 男 性 平 均 為 39 個 月, 大 多 是 右 心 衰 竭 或 與 此 相 關 之 併 發 症 五 診 斷 : 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 並 不 容 易 在 剛 發 病 就 能 診 斷 出 來, 因 此 需 要 詳 細 評 估 病 患 疾 病 史 家 族 史 以 及 藥 物 使 用 狀 況, 並 經 由 以 下 各 種 檢 查 以 確 立 診 斷, 包 括 : 心 電 圖 (ECG) 心 臟 超 音 波 肺 功 能 檢 查 等 其 中, 心 導 管 檢 查 能 評 估 肺 動 脈 壓 力 心 臟 輸 出 量 等, 因 此 是 最 為 主 要 的 檢 查 方 法 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 四 章 心 肺 功 能 失 調 191

63 六 治 療 : 在 治 療 方 面, 目 前 尚 未 有 完 全 治 癒 的 治 療 方 法, 但 可 以 藥 物 控 制 病 情, 主 要 治 療 的 藥 物 有 三 大 類 : 1. 內 皮 細 胞 接 受 體 拮 抗 劑 (Bosentan): 是 最 新 發 展 出 治 療 肺 動 脈 高 血 壓 的 口 服 藥 品, 主 要 在 於 阻 斷 內 皮 細 胞 血 管 收 縮 的 作 用 2. 血 管 擴 張 劑 (Epoprostenol; 又 稱 Prostacyclin; PGI2): 具 有 強 力 的 血 管 擴 張 及 血 小 板 凝 集 作 用 3. 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 (CCB): 能 緩 和 肺 臟 血 管 收 縮, 對 約 10% 的 病 人 有 效 藥 物 的 劑 量 與 使 用 方 式 相 當 複 雜, 且 往 往 有 副 作 用 或 危 險 性, 因 此 需 要 與 醫 師 充 分 配 合, 方 能 選 擇 最 適 合 的 治 療 方 法 而 當 心 肺 功 能 逐 漸 衰 竭 且 對 上 述 藥 物 治 療 已 失 去 反 應 時, 肺 臟 移 植 或 心 肺 移 植 是 唯 一 的 治 療 方 式 在 平 日 照 顧 方 面, 病 患 切 記 按 時 服 藥, 平 時 可 視 情 況 使 用 氧 氣 治 療, 以 提 高 血 氧 的 濃 度 ; 而 使 用 利 尿 劑 及 採 取 低 熱 量 低 鹽 低 鈉 的 清 淡 飲 食, 能 避 免 身 體 的 負 荷, 此 外, 患 者 應 每 天 量 體 重, 並 記 錄 尿 液 排 出 量, 若 有 急 速 變 化 應 立 即 就 醫 192 第 四 章 心 肺 功 能 失 調

64 02 Alstrom 氏 症 候 群 Alstrom Syndrome 一 病 因 學 : 此 症 候 群 為 一 罕 見 的 遺 傳 性 疾 病, 患 者 的 基 因 突 變, 使 得 身 體 多 重 器 官 產 生 異 常, 其 病 徵 通 常 在 嬰 兒 時 期 即 可 出 現 目 前 僅 知 ALMS1 基 因 與 此 症 有 相 關, 經 分 子 遺 傳 學 檢 測 在 25~40% 的 患 者 身 上 可 偵 測 到 有 ALMS1 基 因 的 突 變 已 知 ALMS1 基 因 位 於 第 2 號 染 色 體 上 p13 的 位 置 二 發 生 率 : 至 今 已 有 265 個 案 例 於 醫 學 文 獻 上 被 報 告 過, 近 來 已 有 學 者 診 斷 了 354 個 有 關 此 症 的 案 例, 且 這 些 個 案 是 來 自 於 40 個 不 同 的 國 家 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 如 果 父 母 是 帶 因 者, 表 示 各 帶 一 條 有 缺 陷 基 因 的 染 色 體, 因 另 一 條 染 色 體 上 的 基 因 表 現 正 常, 所 以 不 會 發 病, 但 下 一 代 不 分 男 女 性 別, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 為 此 症 患 者,50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 表 徵 : 此 症 的 症 狀 為 為 漸 進 式 的, 在 患 嬰 的 身 上 經 常 可 先 被 觀 察 到 的 特 徵 為 畏 光 (photophobia) 與 眼 球 震 顫 (nystagmus) 的 情 形, 此 為 桿 錐 細 胞 退 化 (cone- 第 四 章 心 肺 功 能 失 調 193

65 roddystrophy) 現 象, 此 現 象 發 生 於 出 生 至 15 個 月 之 間 ; 另 一 項 特 徵 則 為 擴 大 性 心 肌 病 變 (dilated cardiomyopathy) 與 鬱 血 性 心 臟 衰 竭 (congestive heart failure), 通 常 發 生 在 1 歲 以 前 的 嬰 兒 身 上 在 患 童 剛 學 會 走 路 與 孩 童 早 期, 患 童 的 體 重 會 快 速 地 成 長 且 與 其 他 孩 童 比 較 而 言 是 比 較 肥 胖 的 (obesity); 於 兒 童 晚 期 則 會 發 展 出 多 器 官 系 統 的 病 徵, 包 括 失 明 (blindness) 幹 錐 細 胞 退 化 (cone-rod dystrophy) 漸 進 式 的 感 音 性 聽 覺 受 損 (sensorineural hearingimpairment) 通 常 發 生 於 10 歲 之 前 ( 佔 70% 患 者 ) 第 II 型 糖 尿 病 (type 2 diabetes) 導 致 皮 膚 上 有 * 黑 色 棘 皮 (acanthosis nigricans) 擴 大 性 心 肌 病 變 (dilated cardiomyopathy) 與 心 臟 衰 竭 (heart failure)( 佔 60% 患 者 ) 肝 臟 疾 病 (liver disease) 泌 尿 系 統 功 能 失 調 (urological dysfunction) 肺 部 纖 維 化 (pulmonary fibrosis) 以 及 腎 衰 竭 (renal failure), 腎 衰 竭 則 通 常 發 生 於 20~40 歲 之 間, 首 先 出 現 的 特 徵 為 多 尿 (polyuria) 與 口 渴 (polydipsia), 發 展 遲 緩 (developmental delay)( 佔 50% 患 者 ) 內 分 泌 的 異 常 包 括 甲 狀 腺 機 能 低 下 (hypothyroidism) 與 性 促 素 不 足 之 性 腺 功 能 低 下 症 (Hypogonadotrophic Hypogonadism); 脊 柱 彎 曲 或 硬 化 (scoliosis or curvature of the spine) 身 材 短 小 (short stature) 即 使 在 同 為 患 者 的 手 足 之 間, 其 臨 床 表 現 也 不 盡 相 同, 每 一 個 案 的 臨 床 特 徵 是 多 樣 性 的, 並 非 以 上 所 有 的 特 徵 皆 會 表 現 194 第 四 章 心 肺 功 能 失 調

66 Alstrom氏症候群 Alstrom Syndrome 第一章 (*) 補充說明 第二章 黑色棘皮(Acanthosis nigricans) 是一種灰褐色 棘皮狀的皮膚表現 多表現在頸部 腋下 腹骨溝的皮膚上 是胰島素抗性(insulin resistance)的 一個臨床表徵 第三章 五 診斷 (一) 視網膜電圖(Electroretinography, ERG) 確認是否有桿錐細胞退化(cone-rod (cone)與桿狀細胞(rod)功能是否有受損 第五章 (二) 眼底檢查(Fundus examination) 10幾歲之前可能都是正常 或者會呈現蒼 第四章 dystrophy)的情形 自出生時即可進行此項檢查 檢查患者的兩側錐狀細胞 白的視神經盤與視網膜血管的狹窄但並無骨頭針狀物的色素沉著症現象(bone spicule pigmentation) 之後偶爾會有脈絡膜視網膜萎縮(chorioretinal atrophy) 第六章 與色素凝集(pigmentary clumping)產生 (三) 肥胖(Obesity) 在患童的兒童早期時發展 可藉由測量其身體質量指數(body mass index, BMI) 體重/身高的平方來評估 BMI介於25~30為過重 超過30 第七章 則為肥胖症 (四) 聽力檢查(Audiometry) 漸進式的感音性聽覺受損(sensorineural hearingimpairment)發展於1~5歲之間 一開始可採用高頻率的範圍來進行檢測 第四章 罕見 第四章.indd 195 心肺功能失調 /11/16 8:00:56 PM

67 認識 罕見疾病 一 (五) 心臟超音波檢查(Echocardiography) 檢測是否有心室擴大(ventricular dilatation)與心肌功能下降的現象 (六 抗胰島素綜合症(Insulin Resistance Syndrome)的發展 此現象被視為冠心病 (冠狀動脈心臟病)的危險因數 此現象通常伴隨著高血壓 高胰島素血症 腹 部肥胖以及不正常的血中三酸甘油酯代謝 如高密度脂蛋白(HDL)偏低 低密 度脂蛋白(LDL)以及游離脂肪酸的升高 六 治療 (一) 一般 維持良好的活動與運動 如游泳 體操以及走路 (二) 營養 建議攝取中等程度的飽和脂肪(saturated fat) (三) 第二型 非胰島素依賴 糖尿病者 口服降血糖用藥Metformin 當使用Glitazones藥物時 也必須非常小心地監 測其心臟與腎臟的功能 年輕患者如果沒有心臟的問題很少會需要注射胰島素 (insulin) 但是對一些較年長的患者而言可能就需要給予注射高劑量的胰島素 (四) 心臟 長期使用降血脂藥物 轉換抑制劑(ACE inhibitors) 當出現高血壓時通常也 需合併使用降血壓的藥物 在一些嚴重的合併症出現時可能需要外科的治療 嚴 196 罕見 第四章.indd 196 第四章 心肺功能失調 2009/11/16 8:00:56 PM

68 Alstrom 氏 症 候 群 Alstrom Syndrome 重 的 心 肌 病 變 能 藉 由 雙 腔 型 人 工 心 律 調 節 器 (dual chamber pacemaker) 來 進 行 精 細 的 調 整, 改 善 心 律 不 整 (dysrhythmias) 與 協 調 心 臟 的 循 環 至 於 心 臟 移 植 則 必 須 經 過 更 加 審 慎 的 考 慮 ( 五 ) 膀 胱 : 膀 胱 與 尿 液 排 出 之 間 不 協 調 (destrusor-urethral dyssnergia), 逼 尿 肌 與 尿 道 括 約 肌 收 縮 時 不 能 協 調, 而 產 生 排 尿 障 礙 可 給 予 間 歇 性 的 自 我 膀 胱 導 尿, 少 數 患 者 甚 至 需 要 採 用 迴 腸 分 流 術 (ileal diversion) 來 治 療 ( 六 ) 腎 臟 : 在 腎 臟 中 會 有 罕 見 的 纖 維 化 現 象 產 生 而 導 致 腎 臟 衰 竭, 關 於 腎 臟 移 植 的 治 療 需 要 進 一 步 探 求 ( 七 ) 肝 臟 : 相 當 罕 見 的 狀 況 下 患 者 會 產 生 脂 肪 肝, 且 會 伴 隨 著 顯 著 的 肝 臟 纖 維 化 現 象 與 門 靜 脈 高 壓 (Portal hypertension) 另 有 些 患 者 需 進 行 上 腸 胃 道 的 內 試 鏡 檢 查 或 以 頸 靜 脈 肝 門 脈 系 統 靜 脈 引 流 術 (TIPS 程 序 ) 來 抒 解 靜 脈 曲 張 的 靜 脈 壓 力 (variceal pressure) 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 四 章 心 肺 功 能 失 調 197