无 菌 药 品 部 分 ( 一 ) 通 则 (TZ) 答 疑 内 容 不 仅 适 用 于 无 菌 药 品 1. 除 GMP 中 规 定 的 定 期 再 验 证 外, 其 余 验 证 的 再 验 证 周 期 是 否 由 企 业 结 合 实 际 情 况 而 定? 如 检 查 方 法 的 再 验 证?(T

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1 实 施 新 版 GMP 技 术 性 问 题 答 疑 500 题 说 明 : 1 本 答 疑 列 出 的 问 题, 所 有 问 题 的 解 答 先 后 由 国 内 知 名 GMP 专 家 邓 海 根 锺 光 德 姜 国 明 丁 德 海 郑 晓 葛 均 友 等 集 体 参 与 讨 论 确 定, 由 邓 海 根 老 师 统 稿 后 经 参 与 讨 论 的 专 家 审 定, 并 由 锺 光 德 校 订 整 理 本 解 答 内 容, 仅 可 为 解 决 实 际 问 题 时 提 供 一 个 参 考, 不 作 为 实 施 10 版 GMP 的 依 据 或 判 定 原 则 ; 若 有 与 国 家 食 品 药 品 监 管 部 门 的 解 释 不 一 致 之 处, 均 应 以 法 定 机 关 的 解 释 为 准 任 何 具 体 技 术 问 题 的 解 决, 都 必 须 紧 密 结 合 自 身 实 际 并 基 于 科 学, 正 确 把 握 质 量 风 险 管 理 的 原 则 和 方 法, 切 忌 生 搬 硬 套 或 脱 离 GMP 规 范 原 意 由 于 版 权 问 题 篇 幅 及 时 间 等 因 素, 答 疑 在 可 能 条 件 下 引 用 了 美 国 注 射 剂 协 会 的 一 些 要 求, 也 一 并 供 参 考 2 阅 读 范 例 : 对 所 提 问 题, 尽 量 在 规 范 原 文 中 注 明 来 源 以 便 引 导, 但 标 注 的 条 款 编 号 在 内 容 上 不 一 定 具 备 直 接 准 确 的 对 应 性, 这 需 要 在 阅 读 中 加 以 注 意 其 拼 音 缩 写 的 含 义 如 下 : A TZ-312( 十 三 ): 表 示 通 则 第 312 条 第 十 三 款 ; B FL1-71( 二 ): 表 示 附 录 1 第 七 十 七 条 第 二 款 ; C QT, 其 他 不 能 获 得 GMP 规 范 对 应 条 款 但 属 于 GMP 相 关 范 畴 的 具 体 问 题 归 入 此 类

2 无 菌 药 品 部 分 ( 一 ) 通 则 (TZ) 答 疑 内 容 不 仅 适 用 于 无 菌 药 品 1. 除 GMP 中 规 定 的 定 期 再 验 证 外, 其 余 验 证 的 再 验 证 周 期 是 否 由 企 业 结 合 实 际 情 况 而 定? 如 检 查 方 法 的 再 验 证?(TZ-38) 答 : 是 的, 由 企 业 根 据 自 己 的 实 际 情 况 决 定 延 长 或 缩 短 视 设 备 设 施 的 维 护 状 况 而 定 2. 洗 烘 罐 联 动 线 中 洗 瓶 机 与 灭 菌 箱 的 一 小 段 连 接, 仅 用 玻 璃 密 封, 如 何 控 制 尘 埃 粒 子 的 污 染? 如 采 用 高 效 保 护, 但 该 处 较 潮 湿, 容 易 破 坏 高 效, 应 如 何 处 理 更 好?(TZ-71) 答 : 不 管 哪 种 型 号 的 洗 瓶 机, 在 洗 瓶 过 程 中 有 大 量 的 水 及 水 汽, 这 一 个 小 的 空 间 中, 已 不 能 用 一 般 洁 净 区 空 间 的 标 准 去 考 察 空 气 中 微 粒 问 题 ( 不 能 在 高 温 高 湿 下 测 试 ), 此 外, 如 在 这 一 小 段 采 用

3 空 气 高 效 过 滤 器 局 部 保 护, 高 效 过 滤 器 必 然 长 菌, 带 来 更 大 的 风 险, 因 此, 不 应 采 用 单 向 流 保 护 另 一 方 面, 如 图 所 示, 在 排 湿 气 过 程 中, 预 热 段 经 高 效 过 滤 的 空 气 将 流 向 这 个 区 间, 它 事 实 上 不 断 起 着 清 除 可 能 的 微 粒 的 作 用 预 热 灭 菌 冷 却 排 湿 排 水 汽 层 流 下 出 瓶 瓶 子 清 洁 有 企 业 做 过 这 样 的 试 验, 在 洗 瓶 机 不 喷 水 及 隧 道 灭 菌 器 不 加 热 的 条 件 下, 可 测 得 这 个 区 域 的 空 气 粒 子 达 到 了 百 级 的 要 求 3. 冻 干 机 未 带 蒸 汽 灭 菌 功 能, 能 否 增 加 过 氧 化 氢 发 生 器 对 接 冻 干 机 灭 菌 而 达 到 新 版 GMP 的 要 求?(TZ-311) 答 : 按 质 量 风 险 管 理 的 原 则, 凭 数 据 说 话, 如 能 达 到 在 线 灭 菌 同 样 的 要 求, 按 规 范 通 则 311 条, 应 是 可 以 认 可 的 4. 水 针 生 产 线 ( 三 条 线 ) 使 用 一 台 空 调 机 组, 如 何 保 证 符 合 新 版 GMP 要 求 (TZ-14)( 答 : 如 果 只 生 产 一 个 品 种, 产 量 又 特 别 小, 也 许 是 可 能 的 应 根 据 具 体 情 况, 通 过 风 险 管 理 获 得 适 当 的 结 论 5. 请 问 对 原 有 设 备 作 改 造, 需 要 做 设 计 确 认 吗? 只 做 风 险 分 析 够 不 够?(TZ-138)

4 答 : 请 注 意, 不 要 将 风 险 分 析 与 设 计 确 认 分 离 开 来 讨 论, 因 为 GEP ( 优 良 工 程 设 计 规 范 ) 中, 风 险 管 理 是 它 三 个 关 键 要 素 的 第 一 要 素, 第 二 要 素 是 费 用 控 制, 第 三 即 是 项 目 的 管 理 设 计 确 认 必 须 通 过 风 险 分 析, 应 将 风 险 管 理 的 理 念 融 入 现 行 质 量 体 系 中 2012 年 3 月 26 日,PICs 分 布 了 一 个 文 件 (PI 038-1), 它 就 特 别 强 调 将 风 险 管 理 融 入 现 行 质 量 体 系 的 理 念 再 说 你 的 问 题, 简 言 之, 应 做 设 计 确 认, 然 而, 是 否 要 请 外 部 专 家, 还 是 由 企 业 自 己 来 定, 这 要 根 据 实 际 情 况 确 定 如 果 你 只 是 用 一 个 新 型 的 设 备, 例 如 用 一 个 立 式 的 安 瓿 洗 瓶 机, 来 替 代 老 式 的 安 瓿 洗 瓶 机, 这 样 的 确 认 完 全 可 以 由 企 业 自 己 根 据 供 货 商 提 供 的 信 息 完 成 6. 粉 针 剂 无 菌 分 装 工 艺 验 证 需 不 需 要 每 个 品 规 都 进 行 验 证? 可 不 可 以 以 最 大 产 量 最 长 时 间 做 代 表 进 行 验 证?(TZ-138) 答 : 通 过 质 量 风 险 管 理 来 确 定, 因 为 实 际 生 产 中 可 能 因 规 格 不 同 而 采 用 不 同 的 模 具 ( 灌 装 头 灭 菌 车 等 ) 7. 清 洗 后 容 器 应 存 放 于 干 燥 的 区 域, 如 何 进 行 设 计 使 存 放 的 容 器 达 到 干 燥 的 条 件, 同 时 便 于 操 作?(TZ-85) 答 : 一 般 情 况 是 将 容 器 倒 置, 由 于 房 间 有 通 风, 有 换 气 次 数, 能 凉 干 即 可 国 外 企 业 有 的 采 用 干 燥 箱, 以 定 时 吹 热 风 的 形 式 干 燥 当 然 也 可 采 用 带 干 燥 程 序 的 脉 动 真 空 柜, 洗 好 后, 基 本 不 存 放 了, 不 必 再 过 多 考 虑 干 燥 区 的 地 点 及 条 件

5 8. 灭 菌 柜 验 证 过 程 中, 一 定 要 求 每 个 品 种, 每 个 规 格 都 单 独 做 验 证 吗?(TZ-138) 答 : 估 计 提 问 的 人 是 想 问 : 产 品 灭 菌 工 艺 的 验 证, 是 否 需 要 做 每 个 品 种, 每 个 规 格 均 为 3 批? 当 你 对 不 同 灭 菌 柜 的 工 作 原 理 理 解 后, 你 就 不 会 提 出 这 样 的 问 题 对 过 热 水 喷 淋 灭 菌 柜 而 言, 如 是 玻 瓶, 最 大 及 最 小 规 格 可 能 做 三 批, 中 间 规 格 可 能 只 做 一 批, 然 后 作 风 险 评 估 许 多 试 验 是 用 模 拟 品 来 做 的, 因 为 PQ 已 证 实 了 温 度 场 的 分 布, 证 明 了 设 备 的 可 靠 性 能, 每 个 品 种, 每 个 规 格 都 单 独 做 三 批 验 证 是 没 有 必 要 的 蒸 汽 灭 菌 及 SAM( 蒸 汽 与 空 气 混 合 物 ) 的 情 况 与 此 类 似 9. 药 厂 所 有 的 生 产 检 验 用 设 备, 是 否 都 需 要 做 风 险 分 析, 如 果 在 风 险 分 析 与 验 证 ( 确 认 ) 之 间 建 立 关 联?(TZ-14) 答 : 请 注 意 对 上 一 问 题 的 答 复 我 们 需 要 通 过 学 习, 加 深 对 我 国 规 范 中 风 险 管 理 理 念 的 理 解 PICs 的 PI 038-1, 可 供 参 考 10. 无 菌 药 品 生 产 用 管 道 安 装 需 注 意 的 方 面?(TZ-50) 答 : 规 范 有 原 则 要 求, 另 可 参 照 ASME( 美 国 工 程 师 协 会 ) 的 技 术 标 准 实 施 11. 水 系 统 空 气 净 化 系 统 的 验 证 周 期 应 如 何 掌 握?(TZ-138) 答 : 水 系 统 的 初 期 验 证 一 般 为 三 周, 由 于 季 节 变 化 可 能 影 响 水 质, 因 此, 在 一 年 后, 须 对 监 测 的 结 果 进 行 回 顾 分 析, 如 数 据 显 示 稳 定 可 靠 的 结 果, 则 验 证 合 格 准 确 地 说, 验 证 的 周 期 为 一 年, 尔

6 后 才 是 日 常 运 行 及 监 控 阶 段 HVAC 系 统 也 有 类 似 情 况, 但 对 初 期 验 证 是 5 天 还 是 7 天, 视 企 业 不 同 情 况 而 定, 不 作 规 定 季 节 的 影 响 主 要 是 温 湿 度, 如 产 品 有 特 殊 工 艺 要 求 ( 如 泡 腾 片 生 产 的 湿 度 通 常 要 低 于 20%),HVAC 应 能 保 证 生 产 工 艺 的 正 常 运 行, 不 给 产 品 带 来 质 量 的 风 险 12. 物 料 取 样 可 否 使 用 洁 净 采 样 车? 无 菌 制 剂 所 用 物 料 与 非 无 菌 制 剂 物 料 可 否 共 用 一 个 取 样 间?(TZ-62) 答 : 如 是 非 无 菌 药 品, 通 常 可 用 洁 净 采 样 车 如 是 可 最 终 灭 菌 产 品 的 原 辅 料, 可 在 C+A 条 件 取 样 ; 无 菌 原 料 药 的 取 样, 应 在 B+A 的 条 件 下 完 成 不 同 要 求 的 取 样 间 不 应 共 同 同 一 取 样 间 13. 在 某 药 厂 项 目 改 造 中 有 以 下 两 种 情 况 :a 一 条 水 针 生 产 线, 生 产 两 种 产 品, 一 种 是 最 终 灭 菌 产 品, 一 种 非 最 终 灭 菌 产 品 ; b 厂 房 二 层 为 头 孢 类 产 品 ( 固 体 ), 一 层 为 普 通 固 体 制 剂, 但 头 孢 产 品 的 外 包 设 在 一 层, 此 二 个 方 案 可 行 性 如 何?(TZ-46) 答 :GMP 对 此 没 有 详 细 规 定, 方 案 a) 中, 将 要 求 相 差 很 大 的 产 品 放 在 一 起 生 产, 从 质 量 及 费 用 这 二 方 面 看 是 不 合 理 的, 除 非 一 年 的 产 量 特 别 小, 厂 房 闲 置 率 十 分 高 ; 方 案 b) 中, 普 通 固 体 制 剂 与 头 孢 的 暴 露 部 分 已 分 开 设 置, 头 孢 的 外 包 放 在 一 层, 也 不 是 一 个 很 理 想 的 方 法, 要 看 外 包 装 的 形 式, 如 是 胶 囊, 出 现 破 损 概 率 较 大 ; 如 是 已 装 入 瓶 子 的 片 剂, 只 是 贴 签 装 箱 则 风 险 较 小 总 之 要 根 据 具 体 情 况, 作 风 险 评 估 如 何 掌 握 的 解 释 权 在 国 家 局

7 14. 老 式 联 动 线 ( 小 容 量 注 射 剂 ) 必 须 改 进 才 能 通 过 新 版 GMP 吗? (TZ-71) 答 : 再 次 说 明,GMP 规 范 只 规 定 管 理 目 标 和 要 求, 不 规 定 具 体 的 技 术 手 段 国 际 上, 从 来 没 有 哪 个 版 本 的 GMP 规 定, 某 型 号 的 设 备 可 通 过 GMP, 而 别 的 型 号 则 不 能 通 过 GMP 设 备 的 改 进 通 常 通 过 国 家 标 准 或 行 业 标 准 的 变 更 而 更 新, 不 是 由 GMP 做 出 规 定 问 题 中 的 老 和 新 是 个 含 糊 的 概 念 老 联 动 线 也 有 可 能 达 到 新 版 标 准 的 要 求, 这 要 看 它 对 产 品 及 工 艺 相 关 的 风 险 而 定 15. 按 照 2010 版 药 典, 新 建 项 目 厂 房 的 PQ 中, 微 生 物 及 尘 埃 粒 子 的 检 测 点 及 取 样 量 如 何 确 定? 车 间 运 行 一 年 后, 如 何 进 行 厂 房 PQ 的 再 确 认?(TZ-140) 答 : 在 HVAC 调 试 完 成 后, 要 验 收 是 否 达 到 设 计 标 准, 因 此, 应 按 GB 洁 净 室 施 工 及 验 收 规 范 要 求 验 收 厂 房 的 洁 净 度 测 试 是 静 态 要 求, 悬 浮 粒 子 测 试 的 取 样 点 及 取 样 量 要 按 ISO 的 要 求 去 做, 因 为 ISO 对 洁 净 区 的 划 分 不 考 虑 微 生 物, 只 考 虑 微 粒 但 进 入 生 产 设 备 调 试 阶 段 时, 则 需 按 无 菌 药 品 附 录 要 求 测 试 浮 游 菌 沉 降 菌 等 指 标, 以 便 为 日 常 生 产 制 订 监 控 计 划 奠 定 基 础, 这 就 是 厂 房 PQ 的 实 际 内 容 日 常 生 产 的 环 境 监 测 计 划 则 需 根 据 工 艺 的 风 险 分 析 结 果 来 定, 其 中 微 生 物 测 试, 可 参 见 国 标 GB/T 16292~ 医 药 工 业 洁 净 室 / 区 悬 浮 粒 子 浮 游 菌 和 沉 降 菌 的 测 试 方 法 车 间 运 行 一 年 后, 须 对 高 效 过 滤 器 作 检 漏 测 试 ( 检 漏 结 果 及

8 措 施 应 有 记 录 ) 将 测 试 结 果 以 及 所 有 环 境 监 测 的 结 果 进 行 年 度 趋, 势 分 析, 写 成 回 顾 性 验 证 的 报 告, 必 要 时, 对 环 境 监 测 计 划 进 行 调 整 如 果 厂 房 功 能 间 没 有 调 整 / 变 更 / 大 检 修, 就 没 有 必 要 按 厂 房 初 始 确 认 那 样 重 新 做 系 统 的 试 验 16. 灭 菌 器 ( 使 用 山 东 新 华 的 设 备 )( 器 具 灭 菌 安 瓿 灭 菌 ) 的 排 水 是 否 也 是 设 有 空 气 阻 断?(TZ-51 FL-29) 答 : 这 是 新 版 GMP 中 的 要 求, 以 前 的 灭 菌 柜 是 否 安 装, 要 按 规 范 的 要 求 去 检 查 17. 洁 净 区 水 池 ( 包 括 更 衣 洗 手 ) 和 工 器 具 清 洗 池 排 水 与 下 水 连 接 前, 有 返 水 湾, 这 个 返 水 湾 里 有 水, 能 起 到 空 气 阻 断 的 作 用 吗? (TZ-51 FL-29) 答 : 所 谓 的 返 水 湾 即 是 水 封, 只 能 用 以 隔 离 来 自 污 水 管 中 的 臭 气 或 其 它 发 酵 气 体, 无 空 气 阻 断 的 功 能 18. 纯 化 水 系 统, 一 个 二 级 反 渗 透 机 组 分 别 给 两 个 分 配 系 统 供 水 是 否 合 适, 如 何 连 续 更 有 利 于 降 低 污 染 风 险?(TZ-97) 答 : 原 则 上 说 是 可 以 的, 如 果 分 设 是 为 了 避 免 疫 苗 生 产 的 有 毒 及 无 毒 区 之 间 污 染 的 风 险, 还 可 采 用 如 下 所 示 的 设 置 方 式 : - + ( 图 中 UP 表 示 使 用 点,BIO 为 无 有 毒 区 ;BIO 为 有 有 毒 区, 其 它

9 General PW UP Used for Bio- UP Used for Bio+ UP UP 为 共 用 区 ) 19. 纯 化 水 系 统 中 石 英 砂 是 否 需 要 灭 菌 处 理? 纯 化 水 系 统 中 的 活 性 炭 是 否 需 要 消 毒 或 灭 菌? 不 消 毒 会 造 成 什 么 后 果?(TZ-97) 答 : 自 来 水 虽 然 经 加 氯 处 理, 实 际 微 生 物 可 能 在 100 个 菌 /ml, 甚 至 更 多, 灭 菌 没 有 实 际 意 义 纯 化 水 中 的 机 械 过 滤 器 需 要 定 期 反 冲, 但 不 需 要 灭 菌 活 性 炭 过 滤 器 有 三 个 作 用, 一 是 吸 附 有 机 物, 包 括 部 分 热 原 ; 二 是 去 除 游 离 氯, 以 保 护 后 道 的 玻 璃 钢 设 备, 减 少 氯 对 不 锈 钢 设 备 的 腐 蚀 ; 三 是 过 滤 水 中 的 微 粒 ; 活 性 炭 柱 吸 附 有 机 物 以 后, 为 微 生 物 的 生 长 提 供 了 良 好 的 条 件, 因 此, 活 性 炭 柱 需 要 采 用 巴 氏 消 毒 ( 例 如 80 以 上 循 环 1 小 时 ) 或 蒸 汽 灭 菌, 这 样 的 热 处 理 一 则 可 解 吸 附, 使 活 性 炭 再 生, 二 则 杀 灭 微 生 物, 降 低 生 物 负 荷 在 巴 氏 消 毒 / 或 蒸 汽 灭 菌 后, 往 往 再 进 行 反 冲, 将 污 染 物 排 放 纯 化 水 系 统 示 例 图 如 下 :

10 原 水 原 水 储 罐 原 水 贮 罐 5M3 原 水 泵 絮 凝 剂 装 置 多 介 质 过 滤 器 巴 氏 消 毒 活 性 炭 过 滤 器 软 化 器 1 软 化 器 2 热 交 换 器 保 安 滤 器 5μ RO 泵 RO 1 RO 1 一 级 RO 反 洗 泵 中 间 水 箱 2M3 1μ RO 2 加 NaOH 装 置 中 间 水 泵 保 安 RO 泵 滤 器 RO 2 二 级 RO 纯 水 储 罐 5M3 S22 UV 杀 菌 器 S23 使 用 点 纯 化 水 处 理 系 统 工 作 流 程 图 纯 水 泵 如 不 采 取 这 类 方 式 处 理, 后 道 反 渗 透 的 生 物 负 荷 太 大, 细 菌 巴 氏 消 毒 内 毒 素 含 量 也 会 因 此 增 大, 有 可 能 超 过 反 渗 透 的 处 理 能 力, 使 纯 化 水 的 微 生 物 处 于 失 控 的 状 态 在 个 别 沟 通 中, 发 现 企 业 确 实 存 在 上 述 情 况, 他 们 只 是 每 半 年 更 换 一 次 活 性 炭, 无 所 述 消 毒 措 施, 纯 化 水 系 统 多 年 存 在 问 题, 却 找 不 到 原 因 对 问 题 的 解 答 给 了 他 们 深 刻 启 示 20. 晚 上 生 产 结 束 后, 空 调 系 统 应 通 过 变 频 调 节, 系 统 维 持 适 当 压 差 梯 度, 请 问 A 级 形 式 的 FFU 是 否 可 关 闭?( TZ-48) 答 : 如 HVAC 系 统 设 自 动 化 变 频 控 制, 经 验 证 后 可 采 取 这 种 方 式 另 FFU 即 自 循 环 风 机, 因 只 有 自 循 环 净 化 功 能, 而 不 影 响 风 量 平 衡, 在 无 操 作 人 员 从 事 产 品 生 产 时, 应 有 可 能 关 闭, 总 之, 要 根 据 风 险 评 价 结 果 来 确 定 21. 新 版 通 则 第 84 条, 已 清 洁 设 备 最 长 保 存 时 限 及 设 备 生 产 结 束 至 清 洁 前 所 允 许 最 长 间 隔 时 限 的 确 定 如 何 验 证?(TZ-84)

11 答 : 通 常 指 微 生 物 生 物 指 标, 通 过 不 同 时 间 取 样, 检 查 微 生 物 生 长 的 情 况, 应 控 制 在 相 应 洁 净 区 关 键 表 面 的 允 许 限 度 22. 维 修 间 应 当 尽 可 能 远 离 生 产 区 存 放 在 洁 净 区 内 的 维 修 用 备 件 和 工 具, 应 当 放 置 在 专 门 的 房 间 或 工 具 柜 中 在 一 般 区 是 否 可 设 维 修 间?(TZ-79) 答 : 当 然 可 以 23. 应 当 配 备 有 适 当 量 程 和 精 度 的 衡 器 量 具 仪 器 和 仪 表, 请 问 如 何 确 认 量 程 和 精 度? 答 ; 根 据 你 的 工 艺 和 系 统 的 要 求 来 定 离 此 就 无 答 案 (TZ-75) 24. 生 产 后 立 即 对 设 备 进 行 清 洗 灭 菌 需 不 需 要 再 做 设 备 生 产 结 束 至 清 洁 前 所 允 许 的 最 长 时 间 间 隔 验 证?(TZ-84) 答 : 一 般 也 有 这 个 要 求, 特 别 是 对 那 些 有 利 于 微 生 物 生 长 的 品 种, 和 极 易 在 常 温 下 变 质 而 难 清 洁 的 品 种, 这 类 品 种 要 尽 快 清 洗 25. 可 采 用 哪 些 方 法 来 确 认 每 一 包 装 内 的 原 辅 料 正 确 无 误? (TZ-110) 答 :1 对 每 个 包 装 内 的 样 品 进 行 鉴 别 试 验 ( 这 是 欧 盟 对 无 菌 药 品 的 要 求 ), 华 瑞 就 是 对 每 个 包 装 做 的 欧 盟 取 样 规 定 的 附 件 是 区 别 对 待 的, 非 无 菌 药 不 一 定 要 对 每 个 包 装 作 鉴 别 试 验 又 如, 美 国 人 认 可 一 个 托 盘 的 物 品, 可 视 作 一 个 包 装 处 理 请 见 邓 海 根 老 师 2008 年 编 写 的 欧 盟 GMP 指 南 中 有 关 取 样 的 附 录 2 实 施 条 码 系 统, 建 立 可 靠 的 可 追 溯 性 系 统

12 26. 确 认 与 验 证 的 区 别 是 什 么? 新 版 GMP 下 达 以 后, 是 不 是 设 备 的 称 为 确 认, 操 作 规 程 和 工 艺 规 程 的 称 为 验 证?(TZ-139) 答 : 基 本 是 这 样 但 也 不 完 全 是, 验 证 不 局 限 于 设 备 的 检 查 如 水 系 统 的 验 证,HVAC 的 验 证, 它 们 不 是 一 般 工 艺 规 程 的 内 容 27. 如 何 做 配 制 罐 在 生 产 不 同 品 种 清 洁 后 上 批 残 留 药 液 对 下 批 药 液 的 影 响 的 验 证?(TZ-143) 答 : 这 是 由 药 效 及 副 作 用 来 定 的 为 了 简 化, 才 设 定 了 原 则 性 标 准 PDA 有 一 个 专 题 技 术 报 告, 约 70 页 28. 车 间 稀 配 罐 内 部 由 于 高 温 引 起 的 腐 蚀 膜 ( 内 部 变 色 ) 如 何 证 明 腐 蚀 膜 脱 落 物 是 否 对 药 液 有 影 响 的 验 证?(TZ-83) 答 : 国 外 有 文 献 提 到, 方 法 是 表 面 钝 化, 定 期 清 洁 ; 只 要 设 备 的 材 料 比 较 好, 一 般 可 不 必 担 心 如 316L 几 天 就 出 了 锈 斑, 那 就 是 假 货 了 材 料 问 题 不 是 简 单 的 组 成 问 题, 与 金 属 的 结 晶 和 表 面 处 理 关 系 很 大, 超 出 了 企 业 的 能 力 不 过, 目 检 能 看 出 假 货 时, 就 要 更 换 了 29. 如 何 理 解 独 立 复 核?(TZ-116) 答 : 独 立 复 核, 是 指 另 一 个 人 来 复 核, 但 不 一 定 重 复 称 量 30. 新 版 GMP 对 水 系 统 的 要 求, 是 否 必 须 在 贮 罐 安 装 在 线 TOC? (TZ-100) 答 : 新 版 无 这 类 技 术 性 要 求 TOC 可 以 是 在 线 的, 也 可 离 线 测 试 测 试 应 包 括 贮 罐 的 出 水 回 水 及 每 天 最 主 要 的 用 水 点 ( 主 要 用 水

13 点 可 定 期 测 试 ) 31. 对 吹 - 灌 - 封 三 合 一 挤 出 螺 杆 的 材 质 有 何 要 求?(TZ-71) 答 :2010 版 GMP 在 设 备 第 五 章 第 七 十 一 条 规 定 设 备 的 设 计 选 型 安 装 改 造 和 维 护 必 须 符 合 预 定 用 途, 应 当 尽 可 能 降 低 产 生 污 染 交 叉 污 染 混 淆 和 差 错 的 风 险, 便 于 操 作 清 洁 维 护, 以 及 必 要 时 进 行 的 消 毒 或 灭 菌 国 际 上,GMP 基 本 都 遵 循 这 个 原 则, 设 备 有 技 术 性 要 求 可 查 阅 ASME(American Society of Mechanical Engineers 美 国 机 械 工 程 师 协 会 ) 及 BPE( 卫 生 制 药 设 备 ) 类 文 献 32. 纯 化 水 贮 罐 纯 化 水 使 用 回 路 怎 样 灭 菌? 注 射 用 水 贮 罐 及 其 使 用 管 路 怎 样 处 理?(TZ-101) 答 : 纯 化 水 使 用 回 路 微 生 物 的 日 常 控 制 通 常 采 用 中 压 紫 外 灯,ISPE 第 4 卷 建 议 的 照 射 剂 量 是 22 毫 焦 尔 mj/cm, 企 业 一 般 可 选 30 毫 2 焦 尔 mj/cm, 中 压 紫 外 灯 对 微 生 物 细 胞 的 杀 灭 作 用, 包 括 蛋 白 质 脱 氧 核 糖 核 酸 和 酶, 它 对 一 些 254nm 不 敏 感 的 菌 也 有 很 好 杀 菌 效 果, 此 外, 它 能 破 坏 光 活 化 酶, 降 低 受 伤 微 生 物 的 光 复 合 作 用 紫 外 的 选 择 管 路 变 径 及 流 速, 均 应 在 设 计 中 解 决, 才 能 保 证 纯 化 水 的 水 质 纯 化 水 贮 罐 通 常 采 用 巴 氏 消 毒 法, 即 用 85 的 水 循 环 1 小 时 以 上 注 射 用 水 系 统 则 采 用 纯 蒸 汽 灭 菌 我 公 司 新 建 GMP 厂 房 内 设 有 洁 净 电 梯, 经 与 厂 家 沟 通, 洁 净 电

14 梯 的 厢 体 与 井 道 间 有 约 1cm 的 缝 隙, 井 道 中 未 经 过 滤 的 空 气 会 进 入 洁 净 电 梯 内, 如 何 实 现 厢 体 内 的 洁 净 度 符 合 GMP 的 要 求? (TZ-38) 答 : 现 所 提 问 题 中 提 到 设 计 的 井 道 只 有 1cm 的 缝 隙, 这 种 可 能 性 很 小, 请 核 实 洁 净 电 梯 ( 通 常 是 C 级 ) 是 可 以 实 现 的, 现 将 大 体 原 理 作 一 阐 述 : 电 梯 需 设 小 风 机, 有 高 效 过 滤 器 并 安 装 压 差 表, 保 持 运 行 及 电 梯 的 洁 净 区 状 态 ; 当 电 梯 关 闭 时, 电 梯 内 达 到 设 定 洁 净 要 求 此 同 时, 井 道 设 有 抽 风, 以 保 持 井 道 的 相 对 负 压, 当 电 梯 门 打 开 时, 电 梯 就 成 了 工 艺 走 廊 的 组 成 部 分 34. 水 系 统 因 停 产 关 闭, 再 开 启 后 应 做 哪 些 验 证? (TZ-139) 答 : 这 要 看 停 产 期 间 系 统 的 检 修 及 其 它 变 更 情 况, 还 要 看 这 类 变 更 对 系 统 的 影 响, 根 据 风 险 评 估 的 结 果 做 出 判 断 重 大 变 更 需 要 验 证 WHO 指 南 通 则 第 2 条 中 提 到 :. 在 安 装 试 车 验 证 和 计 划 外 维 护 变 更 后, 水 系 统 应 经 过 质 量 保 证 部 (QA) 批 准 方 可 使 用 按 预 先 批 准 的 计 划 进 行 预 防 性 维 护 后, 不 必 经 批 准 即 可 使 用 ( 参 见 WHO 制 药 用 水 系 统 2007) 35. 水 系 统 确 认 过 程 中, 对 所 有 使 用 点 进 行 了 全 项 检 测 且 结 果 稳 定, 那 么 日 常 监 测 时 是 否 只 需 要 监 测 内 毒 素 微 生 物 ( 注 射 用 水 ) 或 微 生 物 ( 纯 化 水 )?(TZ-96) 答 : 为 了 确 保 系 统 始 终 处 于 良 好 的 受 控 状 态, 注 射 用 水 及 纯 化 水

15 均 应 定 期 全 检, 稳 定 的 系 统 通 常 是 一 个 月 做 一 次 全 检 对 注 射 用 水 而 言, 除 细 菌 内 毒 素 微 生 物 外, 此 外, 注 射 用 水 的 电 导, 总 有 机 碳 在 也 应 作 为 日 常 监 测 的 项 目 这 些 项 目 是 药 典 的 规 定, 可 将 它 们 视 作 GMP 的 补 充 ; 对 纯 化 水 而 言, 日 常 监 测 只 测 试 微 生 物 指 标 36. 大 输 液 生 产 过 程 中, 灌 装 开 始 时 及 灌 装 过 程 中 出 现 的 装 量 不 合 格 的 产 品 返 回 至 稀 配 罐 重 新 灌 装, 请 问 此 操 作 是 否 允 许 作 返 工 处 理?(TZ-312( 十 三 ) 答 : 原 则 上, 灌 装 开 始 时 及 灌 装 过 程 中 出 现 的 装 量 不 合 格 的 产 品 应 作 废 品 处 理, 不 得 返 回 稀 配 罐 重 新 灌 装, 因 为 这 个 过 程 完 全 由 人 工 完 成, 有 导 致 额 外 微 生 物 污 染 的 风 险 37. 大 容 量 注 射 剂 同 品 种 连 续 生 产, 批 与 批 之 间 采 用 洁 净 压 缩 空 气 将 罐 底 滤 器 管 道 的 残 留 压 净 后, 请 问 是 否 可 直 接 生 产 下 一 批? 而 无 需 用 注 射 用 水 冲 洗?(TZ-312( 二 十 七 ) 答 : 这 需 要 从 三 个 方 面 来 看, 一 是 批 的 定 义, 核 心 是 质 量 特 性 的 均 一 性 ; 二 是 产 品 的 稳 定 性 抗 氧 化 性 及 促 菌 生 长 的 能 力 ; 三 是 工 艺 的 特 殊 性 及 其 对 质 量 的 影 响 我 国 规 范 通 则 第 十 四 章, 三 百 一 十 二 条 ( 二 十 七 ) 批 的 定 义 : 经 一 个 或 若 干 加 工 过 程 生 产 的 具 有 预 期 均 一 质 量 和 特 性 的 一 定 数 量 的 原 辅 料 包 装 材 料 或 成 品 为 完 成 某 些 生 产 操 作 步 骤, 可 能 有 必 要 将 一 批 产 品 分 成 若 干 亚 批, 最 终 合 并 成 为 一 个 均 一 的

16 批 在 连 续 生 产 情 况 下, 批 必 须 与 生 产 中 具 有 预 期 均 一 特 性 的 确 定 数 量 的 产 品 相 对 应, 批 量 可 以 是 固 定 数 量 或 固 定 时 间 段 内 生 产 的 产 品 量 企 业 应 从 以 上 三 个 方 面 综 合 考 虑, 进 行 风 险 评 估, 用 数 据 来 说 明 所 作 抉 择 的 合 理 性 最 常 见 的 简 单 做 法 是 在 批 与 批 之 间 将 贮 罐 作 淋 洗, 因 为 它 的 表 面 积 最 大, 残 留 当 然 也 大, 而 灌 装 机 等 管 路 只 是 在 每 天 清 洗 这 是 一 种 平 衡 风 险 与 收 益 的 做 法 各 个 企 业 情 况 不 同, 不 宜 照 搬 某 个 固 定 的 模 式 38. 小 容 量 注 射 剂 C 级 区 清 洗 洁 具 是 否 可 以 使 用 饮 用 水 初 洗? (TZ-311) 答 : 为 什 么 要 饮 用 水 洗? 须 知, 饮 用 水 中 杂 质 微 粒 是 很 多 的 洗 瓶 通 常 是 三 水 + 三 气, 如 设 置 适 当 的 过 滤, 将 水 套 用, 最 后 一 道 淋 洗 水, 经 过 滤 后, 供 第 二 道 用, 第 二 道 的 水 经 过 滤 后 供 初 洗 用, 因 为 注 射 用 水 是 热 的, 清 洗 效 果 会 比 冷 的 水 好 一 些 当 然,GMP 并 不 规 定 技 术 手 段, 你 用 饮 用 水 作 初 洗, 经 最 终 清 洗 后, 达 到 了 设 定 要 求, 也 是 允 许 的 请 见 我 国 规 范 通 则 第 三 百 一 十 一 条 企 业 可 以 采 用 经 过 验 证 的 替 代 方 法, 达 到 本 规 范 的 要 求 39. 按 照 98 版 GMP, 设 备 再 验 证 通 过 生 产 3 批 产 品 来 校 验 设 备 在 10 版 GMP 提 到, 设 备 再 验 证 可 通 过 回 顾 历 史, 设 备 运 行 记 录, 检 修 记 录, 各 仪 表 校 验 等 这 样 的 话, 是 否 可 以 通 过 对 设 备 的 回 顾 历 史 记 录 进 行 设 备 再 验 证, 就 不 再 通 过 生 产 3 批 产 品 来 校 验?

17 (TZ7-144) 答 : 通 过 生 产 3 批 产 品 来 校 验 设 备 不 是 完 整 的 提 法 工 艺 验 证 是 有 先 决 条 件 的, 即 所 有 设 备 按 IQ OQ 及 PQ 方 案 进 行, 达 到 要 求 后, 才 能 进 行 工 艺 验 证, 换 言 之,IQ OQ 及 PQ 是 工 艺 验 证 的 先 决 条 件 在 正 常 运 行 后, 如 果 生 产 线 没 有 改 造, 工 艺 条 件 也 没 有 变 化, 就 不 要 再 做 初 始 形 式 工 艺 验 证 了, 但 要 对 产 品 的 质 量 情 况 ( 包 括 各 种 偏 差 ) 作 回 顾 分 析, 如 处 在 受 控 状 态,OK; 如 发 现 异 常 情 况, 则 应 找 到 原 因, 采 取 纠 正 措 施, 此 时, 有 可 能 要 作 某 种 类 型 再 验 证 另 有 一 个 问 题 要 注 意, 说 到 工 艺, 就 一 定 是 指 产 品, 这 也 是 概 念 上 的 问 题, 配 制 过 滤 灌 装 灭 菌, 这 些 均 是 工 艺, 你 只 是 更 换 了 灭 菌 柜 的 部 件, 不 需 要 验 证, 只 需 要 检 查 / 确 认 ; 又 如, 你 只 是 更 换 了 滤 芯, 如 果 是 同 一 型 号 和 同 一 供 应 商, 那 也 不 必 验 证, 只 要 做 常 规 的 完 整 性 检 查 ; 更 不 必 从 头 至 尾 做 三 批 产 品 40. 按 照 2010 版 GMP, 内 包 材 如 安 瓶, 因 成 品 已 有 留 样 是 否 可 以 不 再 留 样?(TZ-225) 答 : 取 成 品 留 样 即 可, 不 考 虑 空 安 瓿 瓶 的 留 样 41. 制 剂 企 业 生 产 所 用 的 原 辅 料 留 样 是 否 要 模 拟 上 市 包 装? (TZ-225) 答 : 原 辅 料 留 样 重 点 在 原 料, 不 是 所 有 的 辅 料 都 要 求 留 样, 如 酒 精 及 调 ph 的 酸 碱, 均 无 留 样 要 求 原 辅 料 的 留 样 所 用 包 装 材 料, 应 不 影 响 留 样 的 代 表 性, 可 采 用 模 拟 上 市 包 装, 但 模 拟 不 是 唯 一 的 方 式, 例 如 有 些 企 业 的 供 需 方 之 间 有 严 格 的 技 术 协 议, 发 货 的

18 同 时, 发 单 独 的 小 样 42. 按 照 2010 版 GMP, 仓 库 与 留 样 室 的 温 度 监 控 是 否 需 24 小 时 连 续 监 控?(TZ-225) 答 : 对 常 温 仓 库 与 留 样 而 言, 高 温 及 高 湿 度 季 节 时, 对 仓 库 与 留 样 室 有 较 大 影 响, 其 它 季 节, 通 常 没 有 多 大 影 响, 没 有 必 要 强 求 全 年 连 续 监 测 如 果 产 品 要 求 阴 凉 库 或 冷 库, 尤 其 是 冷 库 或 冷 藏 柜 时, 例 如 卵 磷 酯, 通 常 要 求 在 -20 下 保 存, 温 度 高 了, 对 产 品 质 量 有 影 响, 此 条 件 下, 应 有 适 当 措 施, 如 温 度 报 警, 是 否 连 续 测 试, 无 强 制 要 求, 这 要 根 据 产 品 及 企 业 的 实 际 情 况 来 定 参 见 美 国 药 典 1079 章 43. 不 同 洁 净 区 域 内 的 洗 手 池 清 洗 槽 洗 衣 机 灭 菌 柜 排 放 管 路 是 否 需 要 采 取 空 气 阻 断 以 及 采 取 何 种 方 式?(TZ-51 FL-29) 答 : 洗 衣 机 洗 手 池 通 常 可 取 阀 门 形 式 ; 除 菌 过 滤 器 等 的 需 要 浸 泡 的 清 洗 槽 灭 菌 柜 应 取 空 气 阻 断 的 方 式 这 些 完 全 是 根 据 风 险 的 大 小 来 确 定 的, 具 体 方 法 已 在 讲 稿 中 以 示 例 方 式 介 绍 了 注 意, 对 无 SIP 的 设 备 而 言, 空 气 阻 断 是 很 极 为 容 易 实 现 的 44. 具 有 CIP SIP 功 能, 处 于 C 级 区 用 于 配 制 各 种 药 液 的 配 液 罐, 相 对 应 的 区 域 包 括 C 级 区 和 D 级 区, 其 排 放 管 路 是 否 需 要 采 取 空 气 阻 断? 以 及 采 取 何 种 方 式?(TZ-51 FL-29) 答 : 应 当 采 取 空 气 阻 断 方 式, 具 体 方 法 已 见 邓 海 根 老 师 专 稿 以 示 例 方 式 介 绍 的 方 案

19 45. 具 有 CIP SIP 功 能, 处 于 D 级 区 生 产 用 罐, 其 排 放 管 路 是 否 需 要 采 取 空 气 阻 断?(TZ-51 FL-29) 答 : 这 些, 均 应 从 原 理 上 去 考 虑 污 染 及 交 叉 污 染 不 因 为 设 备 安 装 是 否 在 D 或 C 级 而 改 变, 建 议 采 取 空 气 阻 断 方 式 ( 具 体 方 法 同 上 ) 46. CIP 设 备 碱 液 罐 上 的 工 业 蒸 汽 上 冷 凝 水 排 放 管 路 是 否 需 要 采 取 空 气 阻 断 ( 其 中 普 通 排 水 和 冷 凝 水 排 放 管 路 是 使 用 三 通 加 阀 门 来 控 制 ( 气 动 阀 )?(TZ-51 FL-29) 答 : 与 产 品 容 器 / 储 罐 不 直 接 或 间 接 接 触 的 设 备 ( 例 如 夹 套 ), 不 需 要 考 虑 空 气 阻 断, 其 它 就 需 要 根 据 风 险 情 况 来 考 虑 例 如, 产 品 灭 菌 柜, 容 器 已 密 封, 水 和 蒸 汽 不 直 接 接 触 产 品, 但 由 于 产 品 有 可 能 存 在 小 的 渗 漏, 一 般 仍 采 取 空 气 阻 断 方 式, 这 在 欧 美 已 是 几 十 年 前 的 共 识 47. 空 气 阻 断 法 能 解 决 设 备 之 间 的 窜 气 和 回 水 问 题, 但 如 何 解 决 回 水 及 排 水 管 道 堵 塞 时, 通 过 阻 断 位 置 的 缺 口 漏 水 至 工 厂 夹 层 的 问 题?(TZ-51 FL-29) 答 : 这 是 日 常 维 护 及 预 防 性 维 修 计 划 需 要 解 决 的 内 容, 与 空 气 阻 断 无 直 接 相 关 性 48. 现 有 地 漏 在 使 用 中 需 要 注 意 什 么?(TZ-51 FL-29) 答 : 请 见 邓 海 根 老 师 的 讲 义, 已 比 较 明 确 特 别 要 强 调 的 是 : 注 意 水 封 的 清 洁 和 维 护, 许 多 企 业 都 不 注 意 这 个 问 题, 新 形 式 的 水

20 封 大 大 改 进, 清 洁 和 维 护 十 分 方 便 ; 另 外, 要 避 免 双 重 水 封, 它 很 容 易 造 成 排 水 系 统 的 堵 塞, 反 而 导 致 污 染 的 风 险 49. 连 续 生 产 周 期 未 清 洁 的 放 置 时 间 清 洁 后 的 保 留 时 间 分 别 用 什 么 指 标 ( 标 准 ) 进 行 验 证?(TZ-84) 答 : 按 质 量 风 险 管 理 的 原 则 来 确 定 未 清 洁 的 放 置 时 间 清 洁 后 的 保 留 时 间 的 验 证 至 少 应 包 括 一 个 项 目 微 生 物 (TZ-84) 50. 连 续 生 产 周 期 内 的 设 备 清 洁 应 达 到 什 么 标 准?(TZ-84) 答 : 题 目 太 原 则, 按 质 量 风 险 管 理 的 原 则 来 确 定 参 见 PDA 技 术 报 告 TR29 清 洁 难 验 证 (TZ-84) 51. 专 用 设 备 需 要 进 行 残 留 的 验 证 吗? 如 果 需 要, 最 大 允 许 残 留 物 量 的 标 准 是 多 少?(TZ-84) 答 : 根 据 风 险 来 确 定, 如 产 品 稳 定, 则 基 本 不 需 要 考 虑 残 留, 如 产 品 易 分 解, 则 要 根 据 副 产 物 的 毒 性 来 考 虑 请 参 见 :PDA 第 29 号 技 术 报 告 清 洁 难 验 证 52. 原 辅 料 取 样, 在 取 样 车 内 取 是 否 允 许?(TZ-62) 答 : 如 是 中 草 药 或 一 般 口 服 剂,OK, 但 仍 应 有 适 当 的 清 洗 间 和 缓 冲 道 ; 如 是 无 菌 药 品, 应 有 适 当 的 取 样 间 53. 设 备 上 的 非 强 检 的 仪 表 是 否 都 要 校 准?(TZ-91) 答 : 企 业 的 仪 表 通 常 分 为 A B C, 显 示 性 / 指 示 性 仪 表 不 需 要 校 准, 只 做 功 能 检 查, 看 功 能 是 否 正 常, 是 否 有 损 坏, 无 严 格 意 义 的 精 度 要 求, 例 如 生 产 区 的 湿 度 和 库 房 的 温 度, 还 有 自 来 水 的 压

21 力 这 类 仪 表 也 要 定 期 检 查, 不 叫 校 准, 功 能 检 查 的 周 期 可 以 比 较 长 另 二 类 仪 表 : 一 类 是 强 制 校 验 ; 另 一 类 是 定 期 校 验, 均 有 精 度 要 求 参 见 ISO9001 标 准 54. 纯 化 水 / 注 射 水 分 配 系 统 中 回 水 安 装 流 量 计 ( 或 流 速 计 ) 的 必 要 性? 是 否 必 须 安 装?(TZ-99) 答 : 质 量 源 于 设 计, 在 水 系 统 设 计 时, 当 主 要 用 水 点 全 部 打 开 时, 回 水 速 度 应 有 1.0 米 / 秒 至 1.5 米 / 秒 的 流 速, 在 PQ 时, 应 对 此 通 过 试 验 确 认 没 有 强 求 安 装 流 量 计 / 流 速 计 55. 有 没 有 好 的 防 止 昆 虫 小 动 物 进 入 厂 房 的 设 施?(TZ-43) 答 : 强 化 密 封 措 施, 特 别 是 库 房, 另 外, 务 必 有 适 当 的 类 似 气 锁 的 缓 冲 道, 还 有 灭 虫 灯 等, 有 的 企 业 将 办 公 室 设 在 靠 库 房 的 外 侧, 强 化 了 对 库 房 的 保 护 屏 障, 这 种 思 路 是 可 取 的 现 一 般 企 业 采 用 的 简 单 闸 板, 效 果 并 不 理 想 56. 是 否 所 有 设 备 都 要 做 DQ, 包 括 标 准 的 核 心 生 产 设 备? 如 果 需 要, 请 问 至 少 要 求 设 备 制 造 商 提 供 哪 些 文 件? 由 于 保 密 原 因, 部 分 制 造 商 不 愿 提 供 核 心 机 密 的 文 件 (TZ-71) 答 : 企 业 只 需 要 设 备 能 生 产 出 符 合 要 求 的 产 品, 无 权 索 取 设 备 制 造 厂 的 专 利 或 关 键 技 术 数 据 因 此,DQ 的 目 标 应 集 中 在 产 品 和 工 艺 的 符 合 性 上, 不 是 设 备 的 运 行 参 数 在 编 写 URS 时, 切 忌 不 要 盲 目 将 不 同 企 业 的 URS 随 意 合 并, 也 不 要 将 供 货 商 认 为 技 术 保 密 的 内 容 作 为 URS 的 内 容 来 处 理, 这 样 会 使 本 来 简 单 的 问 题 搞 得 十

22 分 烦 琐, GMP 随 意 扩 大 到 了 设 备 的 技 术 标 准 是 完 全 没 有 必 要 的, 将 设 备 技 术 标 准 应 由 GB 及 ASME 和 BPE 等 国 际 标 准 管 辖, 它 不 是 GMP 的 范 围 这 种 概 念 上 的 混 淆 应 当 避 免 另 设 备 应 有 FAT( 设 备 在 供 货 商 的 测 试 ), 通 过 FAT, 企 业 的 风 险 就 大 大 降 低 了 这 是 目 前 企 业 应 努 力 的 方 向 57. 增 加 批 量 投 产, 经 验 证 其 原 工 艺 参 数 均 适 用, 必 须 另 制 定 一 个 新 的 工 艺 规 程 吗?(TZ-140( 五 ) 答 : 文 件 的 制 订 应 从 实 际 出 发, 讲 究 实 用 性 如 处 方 及 工 艺 参 数 均 无 变 化, 只 是 批 次 量 可 能 不 同, 那 么, 在 工 艺 规 程 中, 只 需 要 列 一 个 不 同 批 次 量 的 投 料 用 量 表, 原 材 料, 辅 料 及 包 装 材 料 的 标 准 没 有 必 要 再 重 复 打 印 一 遍 批 生 产 记 录 应 按 不 同 的 批 次 量 制 订, 避 免 差 错 另 一 种 办 法 是 有 一 个 基 准 的 工 艺 规 程, 批 次 量 不 同 时, 原 材 料, 辅 料 及 包 装 材 料 的 标 准 只 采 用 代 码 ( 背 景 是 质 量 标 准 ), 避 免 文 件 过 多 重 迭 具 体 方 法, 由 企 业 根 据 本 企 业 的 情 况 处 理 58. 待 包 产 品 以 及 包 装 材 料 的 物 料 平 衡 是 否 一 定 要 达 到 100%( 因 计 数 器 与 供 应 物 料 的 计 数 难 免 有 偏 差 )?(TZ ) 答 : 不 必 要, 因 为 它 以 防 止 混 批 为 目 标, 一 旦 出 现 混 批 物 料 平 衡 就 会 出 现 明 显 的 不 平 衡 数 据 物 料 平 衡 中 最 关 键 是 标 签 的 简 称, 而 不 是 无 标 识 空 瓶 子, 它 在 清 洗 前 后 的 平 衡 没 有 实 际 意 义 59. URS 在 认 证 中 是 否 一 定 要, 没 有 做 URS 的 需 要 补 充?(TZ-3)

23 答 :URS 是 设 计 和 改 造 的 前 提, 已 投 放 运 行 的 多 年 老 设 备, 没 有 必 要 再 去 写 URS 60. 纯 化 水 系 统 再 验 证 期 间, 能 否 向 生 产 车 间 输 送 纯 化 水? 需 要 做 哪 些 保 障 措 施?(TZ-139) 答 : 纯 化 水 系 统 再 验 证 可 采 用 回 顾 性 再 验 证 的 方 式, 回 顾 性 再 验 证 期 间 不 影 响 正 常 使 用, 除 非 系 统 有 重 要 变 更 应 有 纯 化 水 系 统 日 常 监 控 计 划, 包 括 项 目 取 样 点 频 率 警 戒 限 度 和 纠 偏 限 度 等 检 测 中 发 现 问 题, 要 按 CAPA 的 原 则 处 理 61. 进 行 哪 些 质 量 活 动 需 运 用 质 量 风 险 管 理?(TZ-13) 答 : 所 有 活 动 均 应 有 风 险 管 理 的 思 维 方 式 在 实 施 质 量 风 险 管 理 时, 风 险 有 三 种 不 同 的 情 况 : 不 符 合 法 规 要 求 的, 不 允 许 有 ; 风 险 及 后 果 清 楚 的, 可 根 据 经 验 做 出 决 策 ; 心 中 无 数 的 ( 有 什 么 风 险, 发 生 频 率 及 后 果 均 不 知 道 ), 则 应 建 立 风 险 管 理 小 组, 完 成 风 险 评 估 62. 无 菌 制 剂 的 物 料 取 样 可 否 改 成 C+A?((TZ-62) 答 : 问 题 还 不 够 明 确 应 是 : 不 可 最 终 灭 菌 产 品 物 料 无 菌 检 查 用 样 品, 能 否 在 C+A 完 成? 回 答 是 否 定 的, 因 为 这 种 条 件 下 出 现 假 阳 性 的 概 率 增 大, 而 C+A 不 符 合 无 菌 操 作 的 条 件, 因 此, 它 可 以 成 为 复 检 的 理 由, 从 而 使 无 菌 检 查 失 去 意 义 63. 已 上 药 典 的 检 验 方 法 需 要 验 证 吗?(TZ-139)

24 答 : 药 典 的 规 定 的 检 验 方 法 是 成 熟 的 方 法, 检 验 方 法 本 身 不 需 要 验 证 要 做 的 是 操 作 人 员 的 培 训 和 资 质 确 认, 如 是 仪 器 分 析, 仪 器 要 校 准 64. 实 验 室 使 用 的 玻 璃 容 器 可 否 自 行 校 准? 是 否 一 定 要 强 调 校 准 人 员 的 资 质 ( 指 外 部 培 训 取 得 的 资 质 )?(TZ-91) 答 : 由 于 操 作 比 较 简 单, 通 常 可 由 本 企 业 有 资 质 的 人 员 自 行 校 准, 也 可 由 适 当 资 质 的 外 部 人 员 培 训 考 核 后, 再 由 本 企 业 人 员 校 准 65. 某 些 包 材 如 玻 璃 瓶 等, 一 个 大 批 号 内 可 能 包 含 若 干 个 小 批 号, 此 种 情 况 应 如 何 制 定 管 理 的 取 样 规 则?(TZ-120) 答 : 由 于 玻 瓶 的 生 产 实 际 是 连 续 的, 可 按 供 货 的 批 号 取 样, 如 供 货 的 质 量 十 分 稳 定 ( 查 AQL 的 水 平 和 实 际 测 试 数 据 ), 经 风 险 评 估 后 取 混 合 样 建 议 采 用 专 用 量 规, 以 加 快 检 测 速 度 66. 持 续 稳 定 型 样 品 的 考 察 条 件 是 按 该 药 品 的 稳 定 性 考 察 条 件 还 是 常 规 留 样 条 件 进 行?(TZ ) 答 : 按 标 签 注 明 的 常 规 留 样 条 件 进 行 67. 空 气 阻 断 : 如 洁 净 区 洗 手 池 漏 水 不 增 加 单 向 阀, 在 排 污 管 出 现 问 题 时, 水 封 处 水 反 压 造 成 影 响 (TZ-51 FL-29) 答 : 风 险 管 理 要 求 考 虑 问 题 概 率 后 果, 如 果 我 们 来 考 虑 几 个 问 题 : 水 能 否 倒 流 到 人 员 的 手 上? 单 向 阀 是 否 达 到 密 封 要 求? 安 装 的 价 值 何 在? 那 就 可 得 到 一 个 结 论, 不 需 要 安 装 单 向 阀 68. 无 菌 室 与 微 生 物 限 度 检 查 室, 共 用 一 套 空 调 系 统, 回 风 直 接 排

25 出, 这 样 是 否 可 以?(TZ-48) 答 : 独 立 系 统 的 概 念 及 后 果 气 体 过 滤 器 的 过 滤 机 理, 均 需 在 处 理 实 际 问 题 中 加 以 考 虑 如 不 考 虑 品 种 的 特 殊 性, 如 青 霉 素 抗 癌 药 等, 共 用 一 套 空 调 系 统 完 全 是 可 以 的, 这 是 欧 美 的 常 规 做 法, 回 风 是 否 必 要 直 排? 理 由? 微 生 物 限 度 检 查 及 无 菌 检 查 的 要 求 是 比 较 高 的, 直 排 的 必 要 性 是 值 得 考 虑 的, 风 险 在 哪 里? 阳 性 接 种 如 不 采 用 生 物 安 全 柜, 倒 十 分 有 必 要 直 排 69. 洁 净 区 C 级 换 气 次 数 达 不 到 效 果, 这 样 是 否 可 以 增 加 风 机 达 到 效 果, 还 是 重 新 改 造 好?(TZ-48) 答 : 加 大 风 机 功 率, 从 理 论 上 说 是 一 个 方 案, 但 要 与 设 计 院 或 专 职 人 员 讨 论, 因 为 加 大 风 量 时, 压 力 增 大, 而 能 耗 的 增 加 十 分 可 观 ( 不 是 简 单 的 线 性 关 系 ), 可 能 有 必 要 重 新 改 造 70. 地 漏 清 洁 时, 是 否 能 打 开 小 封? 如 何 避 免 相 关 风 险?(TZ-51) 答 : 是 可 能 需 要 打 开 的, 但 请 注 意 : 清 洁 或 消 毒 时, 是 不 允 许 生 产 的, 风 险 是 可 以 避 免 的 71. 目 前 我 公 司 采 用 的 洗 瓶 机 为 板 式 换 热 器, 是 否 必 须 改 成 双 管 板?(TZ-71) 答 : 最 好 更 换, 因 为 这 并 不 需 要 多 少 投 资 ; 如 是 DIO 式 的 ( 双 层 板 的 形 式 ), 不 强 求 更 换, 因 为 洗 瓶 不 是 最 终 操 作, 它 后 边 有 隧 道 灭 菌 或 产 品 灭 菌, 可 解 决 微 生 物 问 题, 而 微 粒 污 染 水 平, 则 是 验

26 证 的 常 规 项 目 72. 灭 菌 整 个 过 程 均 为 正 压, 灭 菌 柜 的 排 水 管 能 否 硬 连 接 至 地 漏 既 无 空 气 阻 隔? 灭 菌 柜 安 装 在 一 般 生 产 区?(TZ-51 FL-29) 答 : 脉 动 真 空 灭 菌 柜 及 多 种 形 式 的 产 品 灭 菌 柜, 为 强 化 控 制 污 染 的 风 险, 欧 美 均 设 空 气 阻 断, 并 在 设 计 中 同 时 考 虑 了 节 水 和 节 能, 建 议 从 这 个 方 向 去 考 虑, 设 空 气 阻 断, 请 注 意, 当 灭 菌 柜 不 运 行 时, 排 水 管 中 的 污 染 有 进 入 灭 菌 柜 腔 室 的 风 险, 这 是 GMP 不 希 望 看 到 的 缺 陷 ; 灭 菌 柜 可 安 装 在 一 般 控 制 区 73. C 级 区 内 是 否 所 有 排 水 都 需 做 空 气 阻 隔, 包 括 洗 手 或 冲 洗 器 具 的 水 池 排 水? 答 : 关 键 设 备 均 取 空 气 阻 断 方 式, 这 是 最 安 全 的 ; 洗 手 或 冲 洗 器 具 的 水 池 可 设 专 用 阀 门 控 制 排 水, 并 有 相 应 管 理 制 度 (TZ-51 FL-29) 74. 在 仓 库 的 取 样 间 设 有 洁 具 间, 可 否 用 饮 用 水 为 房 间 的 清 洁 用 水, 洁 净 级 别 为 C 级?(TZ-62) 答 : 地 面 墙 壁 不 接 触 产 品 的 工 作 面, 清 洗 可 用 饮 用 水 75. 西 林 瓶 更 换 厂 家 需 做 哪 些 准 备 工 作?(TZ-261) 答 : 风 险 评 估, 必 要 时, 要 事 先 考 察 容 器 - 密 封 件 的 完 整 性 76. 在 风 险 控 制 中 经 常 提 到 可 接 受 标 准, 如 何 理 解 可 接 受 标 准? (TZ-15) 答 : 不 同 情 况 下, 可 接 受 标 准 不 同, 不 可 能 详 细 阐 述 原 则 : 可

27 接 受 标 准 应 确 保 产 品 和 工 艺 符 合 注 册 的 要 求 77. 药 品 GMP 第 48 条 规 定 清 洁 区 与 非 清 洁 区 之 间, 不 同 级 别 洁 净 区 之 间 的 压 差 应 当 不 低 于 10 帕 斯 卡 必 要 时, 相 同 洁 净 度 级 别 的 不 同 功 能 区 域 ( 操 作 间 ) 之 间 也 应 当 保 持 适 当 的 压 差 梯 度 对 于 同 级 别 的 洁 净 间, 如 有 压 差 梯 度 要 求, 是 否 能 设 置 为 20 或 行 业 内 有 无 通 用 的 标 准, 比 如 >2psi? 或 者 是 >5psi?(TZ-48) 答 : 请 参 见 ISPE 2009 第 253 页, 通 常 约 在 7-12 帕 企 业 可 根 据 风 险 的 大 小 自 己 作 适 当 调 整 78. 无 菌 检 查 是 否 仍 需 按 灭 菌 柜 次 取 样, 每 批 取 20 袋? 国 家 局 网 站 上 发 布 的 药 品 GMP 问 答 ( 一 ) 中 提 到 : 同 一 批 产 品 经 多 个 设 备 或 同 一 个 设 备 分 次 灭 菌 的, 企 业 可 根 据 风 险 评 估 ( 如 灭 菌 工 艺, 灭 菌 方 式 等 ) 的 结 果, 确 定 从 各 个 / 次 灭 菌 设 备 中 抽 样 的 数 量 ( 可 以 少 于 20 个 样 品 ) 但 每 批 产 品 用 于 无 菌 检 查 的 样 品 数 量 不 得 少 于 中 国 药 典 无 菌 检 查 附 录 中 规 定 的 数 量, 无 菌 检 查 按 批 进 行 即 可, 不 必 按 每 个 灭 菌 柜 次 单 独 进 行 (TZ-222( 四 ) 答 : 对 国 家 局 网 站 上 发 布 意 见 的 理 解 : 取 样 包 括 最 冷 点 的 位 置,1) 每 个 柜 的 取 样 数 可 少 于 20 个 单 元 ;2) 由 于 企 业 可 能 用 二 种 大 小 不 同 的 灭 菌 柜 灭 菌 产 品, 如 灭 菌 条 件 及 Fo 等 相 同, 则 基 本 可 按 装 载 的 比 例 数 分 配 样 品, 合 计 取 样 数 符 合 药 典 要 求 79. 新 建 的 生 产 线, 可 以 生 产 同 一 品 种 的 多 个 规 格 的 产 品, 在 申 请 GMP 认 证 试 生 产 时, 是 否 每 个 规 格 都 需 要 各 生 产 三 个 批 次, 还 是

28 只 需 要 生 产 最 大 ( 最 小 ) 的 一 个 规 格 即 可?(TZ QT) 答 : 确 切 要 求 请 与 主 管 部 门 联 系 据 悉, 是 正 式 生 产 线 生 产 的 产 品, 没 有 全 批 次 量 的 要 求 80. 空 气 阻 断 方 法 中, 地 面 上 漏 斗 状 地 漏 不 排 水 时 是 否 要 加 盖 或 直 接 加 一 个 阀 门, 不 排 水 时 关 闭, 防 止 地 下 水 管 中 的 气 体 冲 出? (TZ-51 FL-29) 答 : 不 需 要, 因 为 排 水 管 路 是 有 一 个 水 封 的, 这 个 水 封 大 体 有 2000 帕 的 压 力, 下 水 道 的 气 体 要 克 服 这 个 阻 力 才 能 冲 出 如 果 有 水 冲 出, 说 明 可 能 存 在 二 方 面 的 问 题 : 一 是 设 计 / 安 装 问 题, 设 计 不 合 理, 管 径 太 小, 倾 斜 度 不 够, 或 不 方 便 维 护 ; 另 一 个 问 题 是 管 路 长 期 使 用, 堵 了, 缺 乏 必 要 的 维 护 81. 大 输 液 生 产 中 使 用 的 活 性 碳 称 量, 老 厂 改 造 时 可 如 何 来 做? 是 否 一 定 要 采 用 负 压 称 量 装 置?(TZ-52) 答 : 你 将 大 量 的 活 性 炭 加 到 了 产 品 之 中 几 百 克 至 数 公 斤 不 等, 此 同 时, 你 却 又 为 极 微 量 ( 若 干 毫 克 或 更 小 ) 的 同 一 物 料 担 心, 请 问, 从 临 床 角 度 看, 活 性 炭 有 何 生 物 活 性? 如 是 其 它 活 性 药 物, 这 倒 可 以 理 解, 负 压 称 量 所 解 决 的, 无 非 是 表 面 的 不 雅 观 这 并 不 是 说, 称 量 不 要 有 防 止 污 染 的 措 施, 除 尘 是 有 益 的 重 要 的 问 题 是 要 设 法 改 进 工 艺, 从 处 方 中 去 除 活 性 炭, 欧 美 不 认 可 需 要 加 活 性 炭 的 主 药, 加 活 性 炭, 说 明 原 料 质 量 不 过 关,GMP 不 认 可 使 用 不 过 质 量 关 的 物 料

29 82. 在 原 有 的 厂 房 中, 空 调 系 统 采 用 回 风 墙 设 计, 如 何 进 行 清 洁 以 保 证 污 染 及 交 叉 污 染? 是 否 必 须 改 为 回 风 管 设 计, 如 何 进 行 清 洁 消 毒?(TZ-53) 答 : 请 注 意, 回 风 墙 的 设 计 并 不 必 然 带 来 交 叉 污 染 的 风 险, 问 题 的 提 法 本 身 反 映 了 思 路 上 的 偏 差 回 风 墙 是 一 种 节 约 空 间 的 做 法, 不 可 简 单 否 认 采 用 回 风 管 的 设 计, 也 是 可 以 的, 这 由 企 业 与 设 计 单 位 讨 论 确 定 有 一 点 还 要 请 注 意, 排 污 管 路 中 有 各 种 污 染 及 微 生 物, 它 造 成 交 叉 污 染 的 风 险 了 吗? 那 么 回 风 管 怎 么 又 会 造 成 交 叉 污 染 的 风 险 呢? 难 道 送 风 停 了, 或 回 风 机 停 了? 至 于 清 洁, 清 洁 只 可 能 是 风 口 附 近, 清 洁 时, 是 不 允 许 生 产 产 品 的, 这 不 应 成 为 污 染 风 险 的 理 由 83. 捕 尘 除 尘 系 统 采 用 中 央 集 中 式, 同 时 车 间 内 也 有 安 排 独 立 式 捕 尘 除 尘 机, 但 中 央 式 除 尘 机 在 分 布 到 各 房 间 的 管 路 如 何 清 洗? 如 何 防 止 污 染 及 交 叉 污 染 ( 反 流 )? 如 何 验 证?](TZ-53) 答 : 这 个 问 题 与 上 一 个 问 题 原 则 相 同, 难 理 解 的 是 为 什 么 不 从 系 统 的 工 作 原 理 上 去 考 虑 问 题, 负 压 怎 么 能 将 管 中 可 能 的 残 留 物 吹 到 你 生 产 的 产 品 上 去? 84. 工 艺 参 数 是 一 个 范 围, 做 工 艺 验 证 时, 要 覆 盖 整 个 参 数 范 围 还 是 参 数 范 围 中 的 一 个 点 ( 通 常 是 中 值 ) (TZ-138) 答 : 确 切 点 讲, 应 在 研 发 阶 段 确 立 设 计 空 间, 工 艺 验 证 过 程 中, 只 要 在 设 计 空 间 以 内, 均 可 认 可 但 为 了 挑 战 苛 刻 条 件, 不 一 定 取 中 间 值, 而 是 要 取 有 挑 战 意 义 的 工 艺 条 件, 温 度 压 力 时 间

30 等 等, 要 用 这 种 思 维 方 式 去 考 虑 验 证 方 案 85. 从 普 通 区 进 入 D C 级, 是 只 能 加 衣 服 不 能 脱 衣 服, 还 是 都 可 以 ( 如 普 通 区 工 作 服 + 洁 净 服 ; 先 脱 普 通 区 工 作 服, 再 穿 洁 净 服 )? (TZ-34) 答 : 即 使 有 总 更, 从 普 通 区 进 入 D C 级, 不 脱 外 衣 只 加 衣 服 的 方 法 是 不 妥 的 ( 可 保 留 内 衣 ), 至 少 没 有 普 遍 适 用 性, 不 主 张 采 用 此 方 法 86. 取 样 人 员 要 经 过 授 权, 应 采 取 怎 样 的 方 式 来 进 行 授 权 比 较 合 适?(TZ-12) 答 : 所 谓 授 权, 就 是 正 式 批 准 的 概 念 可 通 过 培 训, 使 取 样 员 懂 得 相 关 规 则, 并 能 在 实 践 中 应 用 通 过 理 论 ( 问 答 考 试 ) 和 实 践 ( 看 其 操 作 ), 如 符 合 要 求, 由 质 量 部 门 批 准 即 可 87. 对 温 度 和 湿 度 的 要 求, 产 品 和 工 艺 不 要 求 在 度, 相 对 湿 度 在 45%-65% 的 范 围, 如 果 企 业 根 据 产 品 和 工 艺 自 定 一 个 范 围, 是 否 需 进 行 验 证 来 确 认? 如 果 就 定 为 度, 相 对 湿 度 45%-65%, 还 需 不 需 要 验 证?(TZ-48) 答 : 对 这 个 条 款 提 问 题 的 单 位 很 多, 有 时, 短 期 ( 如 一 年 中 有 一 周 的 中 午 ) 实 际 超 过 26 实 际 达 28 也 是 可 接 受 的, 做 SIP 时, 温 度 超 过 也 是 允 许 的, 因 此 时 实 际 没 有 生 产 操 作 88. 经 改 造 和 重 大 维 修 的 设 备 应 当 进 行 再 确 认, 如 何 界 定 重 大 维 修?(TZ-81)

31 答 : 对 工 艺 参 数 和 产 品 质 量 起 重 要 影 响 设 备 的 维 修 或 改 造, 则 可 以 重 大 维 修 论 处, 具 体 如 何 掌 握, 还 是 要 根 据 企 业 实 际 情 况 确 定 89. 每 个 品 种 的 每 个 批 量 需 有 明 确 的 工 艺 规 程, 是 否 需 对 每 个 批 量 分 别 进 行 验 证?(TZ-140( 五 ) 答 : 需 遵 循 具 体 问 题 具 体 分 析 的 原 则, 一 个 工 艺 规 程 可 能 包 括 处 方 相 同 浓 度 不 同 及 相 同 包 装 规 格 等 情 况, 以 简 化 文 件, 验 证 试 验 的 设 计, 也 可 作 适 当 的 调 整, 不 要 简 单 地 说 工 艺 验 证 中, 每 个 品 种 的 不 同 规 格, 均 须 三 批 全 量 验 证 90. C 级 区 设 备 排 水 的 air break 形 式? 如 果 用 培 训 材 料 中 的 A 形 式, 漏 斗 敞 开 对 房 间 环 境 有 影 响, 如 果 将 漏 斗 用 盖 密 封, 又 不 好 检 查 (TZ-51 FL-29) 答 : 这 是 一 种 很 通 用 的 做 法, 在 国 际 标 准 ASME 和 BPE 中 收 载, 房 间 保 持 正 压, 漏 斗 以 下 有 水 封, 请 问 漏 斗 对 房 间 有 什 么 影 响? 不 会 有 不 良 影 响 可 从 国 际 标 准 中 找 相 关 内 容, 加 深 理 解 91. 中 间 产 品 的 储 存 期 限 的 验 证 应 如 何 开 展? 考 察 项 目 至 少 包 括 哪 些? 是 否 需 分 具 体 品 种 进 行 验 证 或 者 可 以 按 剂 型 进 行 验 证? (TZ-138 FL2-20) 答 : 题 目 比 较 原 则, 应 由 企 业 遵 循 具 体 问 题 具 体 分 析 的 原 则 处 理 92. 验 证 是 否 都 应 做 风 险 管 理 评 估 分 析 和 管 理?(TZ-138) 答 : 话 应 当 这 么 说 : 通 过 风 险 评 估, 决 定 要 验 证 的 系 统 重 点

32 项 目 可 接 受 标 准 方 法 等, 然 后 制 订 验 证 方 案, 实 施 验 证 条 : 物 料 产 品 运 输 应 满 足 其 质 量 要 求, 对 运 输 有 特 殊 要 求 的, 应 进 行 确 认 问 题 :(TZ-105) 1) 对 于 物 料 的 运 输 条 件 是 否 由 供 方 提 供 资 料, 是 否 可 通 过 质 量 协 议 等 要 求 管 控? 答 : 由 企 业 根 据 自 己 的 情 况 与 供 货 商 商 定, 不 排 除 质 量 协 议 94. 请 问 压 差 计 这 样 安 装 对 吗? 即 压 差 计 测 量 的 是 C 级 与 D 级 区 之 间 的 压 差, 而 不 是 连 锁 风 闸 与 D 级 区 之 间 的 压 差 (TZ-48) 压 差 表 安 装 位 置 及 形 式 低 D 级 区 I 气 锁 II 高 C 级 区 答 : 如 是 物 料 气 锁, 安 装 在 1 和 II 的 位 置 均 是 可 以 的, 也 可 以 安 装 在 气 锁 以 内, 要 注 意 的 是 二 点 : 一 是 通 气 软 管 的 连 接 方 式, 使 它 能 够 反 映 出 二 个 区 间 的 压 差 ; 如 果 装 在 气 锁 中 间, 则 控 制 的 限 度 值 要 作 调 整, 因 为 通 常 情 况 下, 这 是 个 压 差 梯 度 关 系, 气 锁 间 本 身 是 有 送 风 的, 它 的 压 力 值 在 D 级 与 C 级 之 间 95. 产 品 说 明 书 中 规 定 了 储 存 条 件, 如 避 光 低 温 ( 如 2-8 以 下 储 存 ) 等, 是 否 要 求 其 生 产 条 件 也 应 当 与 这 个 要 求 保 持 一 致?

33 (TZ-42) 答 : 不 需 要, 因 为 产 品 加 工 的 时 间 很 短, 而 成 品 的 储 存 期 却 很 长 况 且, 储 存 条 件 要 经 过 加 速 及 常 规 储 存 条 件 的 考 察, 才 能 最 终 确 定 可 以 冻 干 产 品 为 例 来 说 明, 产 品 要 求 避 光 低 温, 实 际 生 产 时, 药 液 是 在 常 温 下 配 制 的, 经 除 菌 过 滤 以 后, 即 进 入 冷 冻 干 燥 阶 段, 温 度 低 时, 可 达 零 下 50, 此 后 温 度 稍 升 高, 在 高 真 空 下 一 次 干 燥, 再 进 入 二 次 干 燥 阶 段, 温 度 基 本 是 常 温 了 这 些 生 产 条 件, 与 产 品 长 期 储 存 条 件 完 全 不 同 96. 无 菌 原 料 的 取 样 室 按 2010 版 GMP 是 宜 设 置 在 无 菌 注 射 剂 车 间, 还 是 应 单 独 在 仓 库 设 置?(TZ-62) 答 : 可 根 据 企 业 的 实 际 情 况 来 定, 我 国 规 范 通 则 第 六 十 二 条 通 常 应 当 有 单 独 的 物 料 取 样 区 取 样 区 的 空 气 洁 净 度 级 别 应 当 与 生 产 要 求 一 致 如 在 其 他 区 域 或 采 用 其 他 方 式 取 样, 应 当 能 够 防 止 污 染 或 交 叉 污 染 并 没 有 必 须 设 在 库 房 的 规 定 据 悉 : 有 人 认 为 必 须 单 独 设 置 在 仓 库, 建 立 独 立 的 人 流 物 流, 取 样 工 具 容 器 与 无 菌 工 衣 则 从 车 间 B+A 环 境 下 密 封 后 转 运 到 仓 库 例 :XX 药 业 公 司 的 粉 针 剂 ( 头 孢 ) 车 间 在 国 家 GMP 认 证 检 查 过 程 中 要 求 头 孢 无 菌 原 料 取 样 室 必 须 设 置 在 仓 库, 否 则 不 予 发 证 企 业 认 为 : 上 述 观 点 不 符 合 规 范 的 条 款, 取 样 间 设 置 在 粉 针 剂 车 间 内 部 B+A 环 境 下 更 为 合 理, 因 为 它 们 的 无 菌 取 样, 约 每 个

34 月 只 取 1-2 次 样 品, 取 样 间 利 用 率 极 低 而 且 无 菌 原 料 所 需 工 具 容 器 无 菌 工 衣 均 在 车 间 B+A 环 境, 需 要 转 运 至 库 房, 取 样 间 HVAC 运 行 成 本 大 大 增 加, 操 作 及 污 染 风 险 也 大 为 增 加, 如 放 在 车 间, 既 经 济, 又 合 理, 而 且 符 合 规 范 六 十 二 条 的 要 求 还 有 一 种 意 见 认 为, 取 样 间 设 在 生 产 区, 就 是 允 许 未 经 检 验 合 格 的 产 品 放 在 生 产 区, 有 混 淆 及 差 错 的 风 险, 不 符 合 GMP 这 种 担 心 是 不 必 要 的, 因 为 取 样 间 是 QA/QC 管 理 的, 可 在 生 产 区 设 单 独 的 区 域, 房 间 还 可 上 锁, 另 可 规 定 其 它 管 理 措 施, 使 生 产 人 员 无 法 接 触 取 样 间 的 物 料 97. 制 剂 企 业 所 使 用 的 原 辅 料 的 持 续 性 稳 定 性 考 察 如 何 执 行? (TZ-231) 答 : 我 国 规 范 有 多 个 条 款 更 提 到 了 稳 定 性 考 察, 但 均 是 制 剂 / 成 品 的 范 畴 制 剂 企 业 所 用 的 原 辅 料 在 定 期 的 工 艺 验 证 中, 已 进 行 了 3 批 的 稳 定 性 考 察 新 药 仿 制 药 首 次 生 产 的 前 三 批 工 艺 验 证 所 涉 及 的 原 辅 料 与 制 剂 应 进 行 稳 定 性 考 察 在 投 入 正 常 生 产 运 行 后, 没 有 必 要 对 原 辅 料 作 稳 定 性 考 察 有 人 认 为 : 制 剂 企 业 所 用 的 原 辅 料 也 应 每 年 进 行 持 续 性 稳 定 性 考 察 这 样 做 没 有 法 规 及 科 学 的 依 据, 而 且 大 大 加 重 了 企 业 的 负 担 98. 注 射 用 水 的 用 水 点, 一 定 都 要 加 换 热 器 冷 却 吗?(TZ-99) 答 : 这 要 根 据 设 备 及 工 艺 要 求 来 定, 没 有 必 要 都 安 装 通 常 LVP 或 SVP 等, 只 有 少 数 使 用 点 需 要 请 参 考 ISPE 第 4 卷 蒸 汽 及

35 水 系 统 99. 称 量 间 如 何 设 置, 才 能 保 证 不 污 染 其 他 区 域?(TZ-53) 答 : 这 类 措 施, 以 示 例 形 式 加 以 说 明 : 整 个 房 间 相 对 负 压, 通 常 设 单 独 的 HVAC 机 组, 有 A 级 送 风, 同 时 侧 面 设 工 艺 除 尘 等 送 风 不 宜 过 大, 不 得 影 响 称 量 的 准 确 性 版 GMP 第 110 条 中 : 应 当 制 定 相 应 的 操 作 规 程, 采 取 核 对 或 检 验 等 适 当 措 施, 确 认 每 一 包 装 内 的 原 辅 料 正 确 无 误 执 行 中, 适 用 的 方 法 有 哪 几 种?(TZ-110) 答 : 条 款 的 本 意 是 对 每 一 包 装 进 行 鉴 别 试 验, 避 免 差 错, 欧 盟 对 此 有 专 门 的 规 定 ( 见 欧 盟 GMP 附 录 ) 具 体 方 法, 可 取 拉 曼 光 谱 法, 也 可 取 化 学 仪 器 法 进 行 鉴 别 拉 曼 光 谱 适 用 于 有 机 化 合 物 101. 产 品 单 批 量 很 小, 最 终 采 用 针 头 滤 器 过 滤, 需 对 针 头 滤 器 做 那 些 验 证? 或 用 其 他 方 式 解 决 最 终 除 菌 的 问 题?(QT) 答 : 我 们 不 知 道 产 品 的 特 性, 也 不 了 解 产 品 对 过 滤 器 的 适 应 性 条 件, 如 有 效 过 滤 面 积 有 多 大, 药 液 的 生 物 负 荷 情 况 如 何 等 但 可 提 一 原 则 标 准 : 除 菌 过 滤 器 应 能 达 到 7 个 对 数 单 位 下 降 的 水 平, 即 LRV>7 其 它 过 细 的 技 术 性 问 题 无 法 以 简 答 形 式 解 决 102. 产 品 质 量 回 顾 分 析 中 可 以 提 出 再 验 证, 设 备 再 确 认 如 何 体 现?(TZ-226( 十 一 ) 答 :1 设 备 再 确 认 的 概 念 只 是 按 设 备 说 明 书 的 要 求, 对 设 备 的 系 统 检 查, 设 备 功 能 不 好 或 有 大 的 变 化, 当 然 数 据 就 不 可 靠 了, 这 适 用 于 制 粒 干 燥 混 合 压 片 胶 囊 填 充 等 等 2 HVAC 系 统 中 高 效 过 滤 器 的 检 漏 也 属 于 再 确 认 的 范 围 3 再 验 证 基 本 则 只 局 限 于 灭 菌 柜 及 灭 菌 程 序 / 工 艺 ; 水 系 统 通 常 都 只 需 要 进 行 年 度 数 据 分 析 回 顾, 看 是 否 稳 定 在 受 控 范 围 新 版 GMP 要 求 每 个 生 产 批 量 均 有 经 企 业 批 准 的 工 艺 规 程, 是 否 将 小 试 中 试 和 大 生 产 的 所 有 生 产 批 量 的 工 艺 规 程 都 单 独 制 定 吗?(TZ-168)

36 2 每 种 药 品 的 每 个 生 产 批 量 均 应 当 有 经 企 业 批 准 的 工 艺 规 程, 不 同 药 品 规 格 的 每 种 包 装 形 式 均 应 当 有 各 自 的 包 装 操 作 要 求 工 艺 规 程 的 制 定 应 当 以 注 册 批 准 的 工 艺 为 依 据, (1) 配 制 量 批 与 批 之 间 存 在 差 异, 会 出 现 批 批 做 工 艺 验 证 的 情 况, 可 否 将 工 艺 验 证 进 行 为 一 定 配 制 量 范 围 内 的 验 证? (2) 车 间 在 日 常 生 产 时 出 现 的 配 制 量 只 要 在 这 范 围 内, 可 否 不 用 再 次 进 行 工 艺 验 证? ( 比 如 只 进 行 最 大 量 和 最 小 量 验 证 ) 答 :1 在 欧 美 是 这 样 的, 他 们 的 审 批 主 要 是 研 发 和 放 大, 并 不 在 后 道 的 大 生 产 上 2 目 前, 我 们 国 内 可 不 这 样 掌 握, 只 要 在 生 产 设 备 上 做 就 行 了, 也 不 需 要 全 批 量, 因 为 我 们 生 产 的 几 乎 全 是 仿 制 品 我 们 不 需 要 将 小 试 及 中 试 去 做 单 独 的 工 艺 规 程, 因 为 小 试 和 中 试 的 不 确 定 因 素 很 多, 根 本 不 现 实, 也 不 必 要, 欧 美 也 没 有 这 种 要 求 ( 他 们 要 求 的 详 细 的 总 结 材 料 ) (1) 将 工 艺 验 证 作 为 一 定 配 制 量 范 围 内 的 验 证 是 合 理 的 不 需 要 因 批 次 量 有 点 小 变 化 就 要 求 做 验 证 并 要 求 稳 定 性 考 察 (2) 一 般 最 大 及 半 批 量 是 比 较 现 实 的, 但 这 取 决 于 工 艺 的 复 杂 程 度, 不 要 说 死 了 我 一 直 将 它 比 喻 成 解 方 程 的 概 念, 不 是 四 则 运 算 我 们 提 问 题 总 是 从 四 则 运 算 的 高 度 和 母 版 上 去 下 功 夫, 思 路 不 对 104. 关 键 设 备 与 主 要 设 备 的 区 别?(TZ-82) 答 : 这 要 看 对 质 量 的 影 响 程 度 了, 按 影 响 大 小 排 列 这 需 要 根 据 工 艺 和 设 备 的 知 识 来 判 别 但 总 体 说 来, 这 二 种 设 备 对 质 量 都 有 较 大 影 响 105. 新 版 GMP 要 求 加 入 印 刷 包 装 材 料 的 实 样 或 复 制 品, 如 果 加 这 个 包 材 经 常 变 更, 那 么 工 艺 规 程 也 要 经 常 修 改? 可 以 不 修 改 工 艺 规 程 吗?(TZ-108( 八 ) 答 : 可 在 工 艺 规 程 的 变 更 中 说 明 一 下, 不 需 要 重 新 将 工 艺 规 程 打 印 一 遍 106. 应 当 定 期 检 查 防 止 污 染 和 交 叉 污 染 的 措 施 并 评 估 其 适 用 性 和 有 效 性 咨 询 采 取 何 措 施, 如 何 实 施?(TZ-198) 答 :1 这 其 实 是 从 偏 差 查 起 的, 出 现 了 污 染 和 交 叉 污 染 的 问 题, 找 根 源, 然 后 评 估 措 施 的 可 靠 性 和 有 效 性 ; 2 有 经 验 的 人, 在 车 间 走 一 下, 看 设 备 安 装 就 能 了 解 可 能 有 风 险, 这 是 一 般 条 款 解 决 不 了 的 问 题 107. 由 集 团 公 司 的 其 他 分 公 司 提 取 的 原 料, 在 分 公 司 已 经 进 行 了 留 样, 制 剂 公 司 可 否 不 对 其 进 行 留 样?(TZ-225) 答 : 这 要 看 集 团 公 司 的 管 理 系 统 的 可 追 溯 性, 还 是 视 情 况 而 定, 如 集 团 公 司 在 国 外, 而

37 生 产 工 厂 在 国 内, 应 留 样 如 二 者 就 在 一 个 大 院, 那 就 不 必 了 108. 对 于 委 托 方 应 当 对 受 托 生 产 或 检 验 的 全 过 程 进 行 监 督, 这 一 点 如 何 做 到? (TZ-282) 答 : 这 只 有 在 企 业 之 间, 或 企 业 与 一 般 院 校 之 间 才 可 能 如 是 官 方 机 构, 体 制 上 不 可 能 做 到 109. 除 有 证 据 证 明 退 货 产 品 质 量 未 受 影 响 外, 因 质 量 原 因 退 货 和 召 回 的 产 品, 应 在 质 量 管 理 部 门 监 督 下 销 毁, 涉 及 其 他 批 号 时, 应 同 样 处 理 如 果 客 户 将 销 售 计 划 报 错, 产 品 发 到 客 户 后, 无 法 进 行 销 售, 拒 绝 收 货 要 求 退 回 公 司, 或 者 发 车 皮 时, 由 于 车 皮 装 载 量 受 限 装 不 下, 必 须 退 回 公 司 这 两 种 情 况 是 否 需 要 按 退 货 方 式 处 理? 是 否 需 要 对 质 量 进 行 重 新 检 验 确 认? (TZ-294) 答 : 有 证 据 表 明 符 合 运 输 要 求 的, 可 不 作 检 验, 但 要 检 查 一 下 是 否 有 破 损 ( 二 ) 附 录 ( 二 ) 附 录 (FL) 110. 通 过 现 在 的 正 负 压 联 合 检 漏 的 方 式 检 漏 后, 是 否 还 需 要 逐 支 检 漏?(FL1) 答 : 按 规 范 要 求, 安 瓿 需 作 检 漏 试 验, 在 正 负 压 试 验 操 作 后, 逐 支 目 检 是 检 漏 试 验 必 要 的 组 成 部 分 111. 若 对 罐 内 壁 清 洁 后 的 最 终 清 洁 水 的 检 测,TOC ph 电 导 率 均 合 格, 能 否 认 为 残 留 物 限 度 是 在 可 接 受 范 围 ( 中 药 注 射 剂 ) (FL1)? 答 : 不 能 一 概 而 论, 残 留 与 具 体 产 品 生 理 活 性 相 关, 而 TOC ph 电 导 率 并 不 能 确 切 地 体 现 这 一 关 键 要 素, 应 对 清 洁 验 证 作 风 险 评 估 可 参 见 美 国 注 射 剂 协 会 技 术 报 告 TR 洗 衣 房 ( 洁 净 服 的 清 洗 ) 是 否 改 在 洁 净 区 内?(FL1-26)

38 答 :10 万 级 的 可 在 一 般 区 内 清 洗, 其 它 高 要 求 的 则 至 少 在 10 万 级 清 洗 113. 从 B 级 区 到 D 级 区 的 器 具 退 出 通 道 的 缓 冲 间 是 设 置 一 个 还 是 二 个, 该 缓 冲 间 是 按 什 么 级 别 管 理?(FL1) 答 : 准 确 地 说,B 级 区 到 D 级 区 间 不 是 缓 冲, 而 是 气 锁,B 级 区 到 D 级 区 或 C 级 区, 器 具 退 出 只 设 一 个 气 锁 114. 在 洁 净 区 中,B+A,C+A,D+A, 这 三 个 级 别 中 的 A 级 有 何 区 别, 均 检 测 或 控 制 哪 些 项 目?(FL1) 答 : 我 国 无 菌 药 品 附 录 的 制 订, 参 照 了 欧 盟 WHO 及 PICs 的 要 求 在 无 菌 操 作 的 B+A 中 的 A, 称 A 级, 我 国 规 范 有 明 确 的 要 求 在 非 无 菌 的 C+A,D+A 中,A 称 作 A 级 送 风,PICs PI032-2(2009 年 11 月 24 日 发 布, 于 2009 年 12 月 1 日 开 始 实 施 ) 对 A 级 送 风, 有 以 下 明 确 的 界 定 : 静 态 要 求 : 轧 盖 机 送 风, 轧 盖 机 运 行 / 不 传 输 小 瓶 和 铝 盖, 且 无 操 作 人 员 操 作 条 件 下 测 试 ; 检 测 非 活 性 尘 粒, 并 符 合 A 级 要 求 探 头 应 位 于 过 滤 空 气 的 保 护 点 上 方 做 烟 雾 试 验, 证 明 对 瓶 子 的 有 效 保 护, 是 背 景 环 境 空 气 不 干 扰 的 保 护 区 应 有 气 流 速 度 的 限 度 标 准 并 说 明 理 由 115. 针 剂 在 线 灭 菌 时 :(FL-63) A) 呼 吸 过 滤 器 如 何 保 证 Fo 值 符 合 要 求 B) 滤 芯 在 灭 菌 浸 湿 后, 通 气 效 果 变 差, 如 何 处 理 有 效 答 : 呼 吸 器 过 滤 器 是 可 以 作 SIP 或 离 线 灭 菌 的, 它 的 要 求 取 决 所 使 用 的 目 的, 如 纯 化 水 贮 罐 上 用 的 呼 吸 器 过 滤 器 可 采 用 离 线 灭 菌

39 法, 也 可 采 用 下 图 所 示 高 效 过 滤 器 主 动 送 风 的 形 式, 在 任 何 情 况 下 保 持 贮 罐 的 正 压 状 态 冻 干 及 其 它 无 菌 生 产 设 备 上 的 疏 水 性 过 滤 器 的 灭 菌, 通 常 采 用 电 加 热 或 压 缩 空 气 吹 干 的 方 法 使 其 恢 复 工 作 状 态, 但 是 不 同 的 情 况 有 不 同 的 处 理 方 式, 具 体 可 以 按 供 货 商 规 定 的 要 求 处 理 116. 隧 道 烘 箱 负 载 试 验 怎 样 保 证 温 度 探 头 进 入 小 安 瓶, 如 何 测 定? (FL1) 答 : 题 目 并 没 有 说 明 是 干 热 灭 菌 还 是 去 热 原 的 目 的 如 是 干 热 灭 菌, 可 根 据 不 同 情 况 采 用 不 同 的 方 式, 例 如, 将 规 格 相 近 的 西 林 瓶, 瓶 壁 比 安 瓿 厚, 具 有 更 强 的 挑 战 性, 来 替 代 安 瓿 ; 也 可 将 3 个 安 瓿 扎 在 一 起, 将 探 头 置 于 3 个 瓶 中 间 的 位 置 取 得 热 穿 透 的 数 据 如 果 用 细 菌 内 毒 素 进 行 挑 战 试 验, 那 么, 它 的 效 果 将 比 一 般 干 热 灭 菌 高 出 10 的 100 次 方 倍 ( 参 见 美 国 注 射 剂 协 会 技 术 报 告 TR 0381 第 节 ), 温 度 分 布 不 再 是 所 关 注 的 问 题 117. 两 级 过 滤, 是 指 直 接 串 连 两 个 滤 器, 还 是 可 以 先 过 滤 至 下 一 个 密 闭 容 器, 再 转 运 至 分 装 点 进 行 第 二 次 过 滤?(FL1-75) 答 : 向 你 介 绍 一 下 情 况 吧, 英 文 Redundant 可 能 与 你 提 的 问 题 相 关

40 P P Redundant P P In series 从 上 图 可 以 看 出, 这 即 是 除 菌 过 滤 通 常 采 用 的 形 式,In series 就 是 所 提 到 的 串 连, 与 Redundant/ 冗 余 的 是 同 一 概 念 Redundant 可 理 解 为 双 保 险 的 增 强 安 全 作 用 的.. 在 美 国 注 射 剂 协 会 技 术 报 告 TR 26 中 提 到 :. 当 一 个 损 坏 时, 另 一 个 可 确 保 药 液 的 无 菌. 这 二 个 过 滤 器 不 管 哪 个, 只 要 有 一 只 完 好, 另 一 只 有 问 题 时, 可 不 必 将 药 液 全 部 重 新 过 滤, 这 个 命 题 存 在 的 前 提 是 每 一 只 过 滤 器 前 的 微 生 物 负 荷 都 在 控 制 限 度 内 然 而, 特 殊 产 品 可 能 会 采 用 特 殊 的 方 法 处 理 你 所 提 问 题 也 不 够 明 确 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 中, 建 议 在 靠 近 灌 装 点 再 安 装 第 二 只 过 滤 器 的 意 见, 请 考 虑 这 一 建 议 118. 灌 装 时 间 小 于 4 小 时, 监 测 沉 降 菌 是 否 也 一 定 要 放 够 4 小 时? (FL1) 答 : 不 需 要 我 们 拟 对 这 样 的 提 问 方 式 作 一 些 建 议 性 说 明 沉 降 菌 只 是 监 测 工 艺 过 程 中 环 境 是 否 受 控 的 手 段 之 一 既 然 生 产 工 艺 已 经 结 束, 你 再 将 沉 降 碟 放 在 那 里, 那 就 有 点 偏 离 你 的 目 标 了 更 重 要 的 是, 你 应 当 定 期 进 行 趋 势 分 析, 从 大 量 的 数 据 中, 来 看 你 的 工 艺 环 境 是 否 处 于 良 好 的 受 控 状 态, 这 包 括 沉 降 碟 和 其 它 监 测 数 据 如 有 不 良 趋 势, 应 找 出 原 因, 及 时 采 取 纠 偏 措 施 119. 无 菌 灌 装 线 及 产 品 转 移 进 出 冻 干 机 在 线 监 测 方 案?(FL1) 答 : 这 个 问 题 涉 及 到 多 区 域 的 物 料 转 运 问 题, 与 你 生 产 线 的 配 置 情 况 关 系 十 分 密 切 建 议 你 们 同 供 货 商 商 量, 再 结 合 2010 版 的 要

41 求 设 计 出 合 理 的 方 案 120. 不 能 进 行 在 线 灭 菌, 在 线 清 洗 的 配 置 系 统 如 何 控 制? 如 控 制 清 洗 的 温 度 时 间 压 力?(FL1) 答 : 情 况 不 明, 不 便 答 复 可 参 见 PDA TR No.29 清 洁 验 证 应 考 虑 的 关 键 (1998) 121. 不 同 洁 净 级 别 差 压 梯 度 如 何 进 行 有 效 控 制?(FL1-32) 答 : 气 锁 的 设 置 与 贵 公 司 的 品 种 及 生 产 布 局 的 具 体 情 况 相 关 品 种 不 同 时, 所 采 取 的 方 法 也 存 在 差 异 可 参 见 ISPE 2009 第 节 及 WHO HVAC 的 附 录 等 资 料 122. 法 规 规 定 防 止 倒 灌, 对 配 液 罐 可 否 采 用 正 压 保 压 取 代 空 气 阻 断? (TZ-51 FL-29) 答 : 请 问, 当 你 投 料 时, 如 何 保 持 正 压? 空 气 阻 断 条 款 的 制 订 有 它 特 殊 的 历 史 背 景, 七 十 年 代 欧 美 发 生 了 严 重 的 药 难 事 件, 直 接 原 因 是 大 容 量 注 射 剂 的 污 染, 技 术 原 因 是 多 方 面 的, 但 生 产 设 备 直 接 接 入 地 漏 则 是 十 分 重 要 的 原 因 FDA 组 织 了 特 别 调 查 组, 经 仔 细 严 慎 的 调 查 采 取 了 这 一 应 对 措 施 空 气 阻 断 欧 盟 无 菌 药 品 附 录 第 50 条 WHO 无 菌 药 品 第 11.6 条 及 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 29 条 均 有 明 确 规 定 空 气 阻 断 成 为 美 国 工 程 师 协 会 及 卫 生 工 艺 设 备 中 确 定 的 国 际 标 准 已 有 很 多 年 的 历 史 法 规 的 要 求 体 现 了 对 风 险 的 特 别 关 注, 我 们 对 此 法 规 的 要 求 切 不 可 等 闲 视 之 123. 大 溶 剂 注 射 液 灌 装 室 按 C+A 配 置,A 级 采 风 可 否 直 从 侧 上 方 直 接 采 C 级 室 内 风?(FL1)

42 答 : 侧 上 方 是 一 个 不 明 确 的 提 法, 难 以 回 复 一 般 说 来, 当 灌 装 机 比 较 小 时, 单 向 流 由 设 备 自 带, 但 是 采 风 形 成 的 风 压 点 不 能 低 于 回 风 的 风 压 点 ; 当 灌 装 机 比 较 大 时, 则 可 能 直 接 从 风 管 直 接 取 单 向 流 设 计 方 式 后 一 种 方 式 正 趋 主 导 地 位 这 样 的 技 术 性 问 题, 不 是 由 GMP 来 规 定,GMP 只 规 定 要 求, 却 不 规 定 实 现 目 标 的 技 术 手 段 124. 非 最 终 灭 菌 产 品 的 生 物 负 荷 受 控 时, 是 否 可 不 做 起 泡 点 试 验? (FL1-75) 答 : 生 物 负 荷 和 过 滤 器 的 完 整 性 是 二 个 不 同 的 问 题 过 滤 器 的 完 整 性 是 除 菌 工 作 的 前 提 条 件, 当 然 还 可 以 采 用 过 滤 器 说 明 书 规 定 的 其 他 方 法 证 明 过 滤 器 的 完 整 性 据 专 业 人 员 介 绍, 如 果 过 滤 器 面 积 小 于 0.2 平 方 米 时, 扩 散 流 较 难 测 试 ; 过 滤 器 大 于 3 乘 20 英 寸 (152.4 平 方 厘 米 ) 时, 起 泡 点 不 容 易 测 试 但 这 些 技 术 细 节 不 可 能 由 GMP 来 规 定 关 键 是 产 品 的 生 物 负 荷 有 多 大? 你 药 液 的 表 面 张 力 是 多 少? 即 产 品 泡 点 的 选 择, 你 采 用 哪 些 手 段 不 降 低 污 染, 以 及 你 作 的 起 泡 点 试 验 是 否 已 与 微 生 物 挑 战 试 验 建 立 了 相 关 性 如 果 没 有 建 立 起 这 种 相 关 性, 那 么, 起 泡 点 试 验 合 格 与 否 并 不 能 说 明 除 菌 过 滤 的 有 效 性 125. 过 度 杀 灭 LVP, 玻 瓶 胶 塞 是 否 可 不 单 独 灭 菌?(FL1) 答 : 众 所 周 知, 大 容 量 注 射 剂 的 玻 瓶 胶 塞 是 与 产 品 一 起 灭 菌 的, 软 包 装 的 情 况 相 类 似 由 于 胶 塞 与 瓶 口 的 密 封 部 位 较 难 灭 菌, 有 些 企 业 采 用 将 胶 塞 单 独 灭 菌 的 方 法, 但 这 并 非 法 规 的 强 制 要 求, 最 终 要 靠 验 证 数 据 来 说 明 126. 小 容 量 注 射 剂 灭 菌 柜 热 穿 透 实 验 怎 么 做?(FL1) 答 : 如 是 安 瓿, 可 采 用 同 一 装 量 规 格 的 西 林 瓶 替 代, 以 方 便 插 入

43 温 度 探 头, 西 林 瓶 壁 要 厚, 如 果 Fo 达 到 了 要 求, 可 推 断 安 瓿 的 热 穿 透 也 达 到 了 要 求 这 只 是 示 例 说 明, 并 不 排 除 使 用 小 的 无 线 温 度 探 头 的 可 能 性 127. 药 液 经 除 菌 过 滤 并 于 105 灭 菌, 灌 装 是 否 可 在 C+A?(FL1-13) 答 : 按 规 范 原 则, 应 在 B+A 完 成 灌 装 128. 无 菌 服 的 样 式 有 什 么 要 求? 能 否 提 供 正 确 的 更 衣 标 准? 一 些 培 训 视 频 比 较 繁 琐 (FL1-24) 答 : 规 范 已 有 比 较 详 细 的 要 求, 无 菌 生 产 的 B+A 的 更 衣 应 十 分 严 格, 不 应 马 虎 129. 直 接 接 触 药 品 的 硅 胶 管 如 何 灭 菌? 是 否 有 使 用 寿 命 上 的 要 求?(FL1) 答 : 通 常 均 采 取 湿 热 灭 菌, 在 脉 动 真 空 灭 菌 柜 完 成 使 用 一 段 时 间 后, 会 出 现 老 化 现 象, 这 与 品 种 及 灭 菌 次 数 有 关, 其 使 用 有 效 期 应 由 企 业 自 定 130. 无 菌 药 品 的 生 产 设 备 是 否 有 统 一 要 求 标 准?(FL1) 答 : 国 际 上, 无 论 是 FDA 欧 盟 日 本 或 WHO 的 GMP 中, 只 提 出 目 标, 对 实 现 目 标 的 技 术 手 段 不 作 规 定 因 此, 无 菌 药 品 的 生 产 设 备 不 是 在 GMP 中 有 技 术 性 规 定, 但 它 们 会 符 合 国 标 或 国 际 技 术 标 准 或 行 业 标 准 的 要 求 131. 无 菌 分 装 ( 头 孢 类 ) 的 原 料 通 过 B 级 区 采 取 何 种 灭 菌 消 毒 方 式? 用 擦 拭 臭 氧 消 毒 是 否 可 以?(FL1) 答 :GMP 并 没 有 规 定 采 用 何 种 方 法, 目 前 主 要 是 采 用 擦 拭 法 臭 氧 法 消 毒 时 间 比 较 长, 且 影 响 因 素 较 多, 并 不 理 想 国 外 采 用 汽

44 化 过 氧 化 氢 是 一 种 发 展 趋 势 不 管 采 用 什 么 方 法, 都 应 通 过 适 当 的 验 证, 证 明 经 处 理 后 的 表 面, 达 到 了 无 菌 药 品 生 产 可 接 受 的 限 度 132. 无 菌 分 装 ( 头 孢 类 ) 的 原 料 在 折 分 投 料 后 不 为 整 桶 投 料 ( 如 5kg/ 桶 原 料 按 工 艺 处 方 折 分 后 应 投 料 8.56kg) 剩 余 原 料 退 库 还 是 在 下 发 批 生 产 指 令 时 按 整 桶 原 料 投 料 进 行 分 装?(FL1) 答 : 按 批 的 定 义 去 处 理, 原 则 是 被 分 装 应 是 同 一 批 的 无 菌 原 料 药 ; 不 应 将 不 同 批 的 原 料 药, 在 同 一 批 分 装 中 合 并 成 分 装 的 一 个 批 号 过 滤 系 统 终 端 过 滤 芯 的 完 整 性 测 试 试 验 一 定 需 要 在 线 监 测 吗? 而 压 缩 空 气 系 统 制 氮 系 统 的 滤 芯 如 何 测 试 和 清 洁?(FL1) 答 :GMP 并 没 对 此 规 定, 有 条 件 时 建 议 在 线 监 测, 但 这 不 是 强 制 要 求 与 液 体 除 菌 过 滤 器 不 同, 压 缩 空 气 系 统 制 氮 系 统 除 菌 过 滤 器 的 滤 芯 可 按 供 货 商 提 供 的 方 法 进 行 测 试, 定 期 检 查 ; 其 前 道 的 其 它 用 处 的 过 滤 器, 均 应 按 工 艺 要 求 及 供 货 商 要 求 处 理 详 见 美 国 注 射 剂 协 会 技 术 报 告 No 空 气 净 化 系 统 的 加 湿 蒸 汽 必 须 使 用 纯 蒸 汽 吗? 经 清 洗 灭 菌 后 的 胶 塞 用 无 菌 袋 进 行 转 运, 其 无 菌 袋 如 何 证 明 其 无 菌 性?(FL1) 答 : 为 防 止 工 业 蒸 汽 中 胺 肼 醛 类 对 产 品 的 不 利 影 响, 国 外 通 常 采 用 纯 蒸 汽 加 湿 如 能 证 明 工 业 蒸 汽 对 产 品 无 不 良 影 响, 也 可 使 用 工 业 蒸 汽 胶 塞 如 用 呼 吸 袋 密 封 后 灭 菌, 其 灭 菌 过 程 需 验 证, 呼 吸 袋 和 胶 塞 是 一 起 灭 菌 的 至 于 转 移 过 程 是 否 可 能 出 现 污 染, 取 决 于 操 作 方 式, 气 流 方 向 等 因 素 WHO 6.5 中 提 到 : 如 果 被 灭 菌 品 不 是 装 在 密 封 容 器 中, 则 应

45 使 用 合 适 的 材 料 将 其 适 当 包 扎, 所 用 材 料 及 包 扎 方 式 应 有 利 于 去 除 空 气 和 蒸 汽 穿 透 并 能 防 止 灭 菌 后 被 污 染, 也 可 使 用 特 别 设 计 的, 既 可 进 蒸 汽, 又 可 排 除 空 气 的 可 湿 热 灭 菌 不 锈 钢 容 器 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 七 十 一 条, 也 有 类 似 的 要 求 135. B 级 的 无 菌 服 经 清 洗 后 进 入 灭 菌 柜, 需 要 在 无 菌 服 灭 菌 后 从 灭 菌 柜 拿 出 时 在 灭 菌 柜 的 出 口 处 加 A 级 保 护 吗?(FL1) 答 : 规 范 没 有 规 定 但 应 按 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 七 十 一 条 要 求, 防 止 污 染 有 些 企 业 的 脉 动 真 空 灭 菌 柜 设 定 在 室 温 条 件 下 卸 载 ; 另 一 些 企 业 在 B 级 区 一 侧 卸 载 时,B 区 室 温 在 25 左 右, 但 卸 载 温 度 过 高 ( 如 65 ), 温 差 达 40, 因 B 级 的 微 生 物 指 标 在 10 个 菌 / 立 方 米, 有 可 能 因 高 的 温 差 导 致 非 密 封 装 载 的 再 次 污 染, 因 此 设 单 向 流 因 此, 规 范 虽 然 没 有 技 术 性 规 定, 仍 应 注 意 防 止 再 次 污 染 的 措 施 136. 小 容 量 注 射 剂 (Fo<8) 在 线 监 测 是 否 必 须 含 有 浮 游 菌 的 检 测? (FL1-10) 答 : 远 程 监 控 主 要 用 于 微 粒 ( 悬 浮 粒 子 ) 的 测 试, 欧 盟 无 菌 生 产 (aseptic processing) 要 求 A 级 区 采 用, 必 要 时 在 B 级 区 也 采 用, 并 没 有 指 浮 游 菌 的 在 线 监 测 WHO 无 菌 药 品 没 有 规 定 悬 浮 粒 子 远 程 监 测 的 要 求 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 十 条 ( 二 ) 中 提 到 : A 级 洁 净 区 监 测 的 频 率 及 取 样 量, 应 能 及 时 发 现 所 有 人 为 干 预 偶 发 事 件 及 任 何 系 统 的 损 坏 可 流 通 蒸 汽 灭 菌 的 小 容 量 注 射 剂, 由 于 空 气 中 出 现 孢 子 的 概 率 较 低, 且 其 耐 热 性 一 般 比 药 典 提 议 的 生 物 指 示 剂 要 低 得 多, 因 此, 这 类 产 品 无 菌 保 证 水 平 通 常 会 高 于 单 纯 的 无 菌 生 产 产 品 的 水 平, 其 监 控 要 求, 应 由 国 家 局 解 释

46 137. 自 净 时 间 测 试 C 级 做 自 净 最 差 浓 度 应 达 到 正 常 的 多 少 倍? 如 : A B C 三 个 级 别 是 否 需 要 做 自 净?(FL1) 答 :ISPE HVAC 指 南 认 为, 自 净 时 间 比 换 气 次 数 更 能 说 明 HVAC 的 净 化 能 力, 所 谓 自 净 时 间, 通 常 是 指 0.5 微 米 悬 浮 粒 子 下 降 二 个 对 数 单 位 所 需 的 时 间,ISPE HVAC-2009 P253 页 对 此 有 计 算 公 式 由 于 A 级 区 换 气 次 数 可 达 650 次 /h,~5 秒 钟 即 使 被 保 护 区 域 的 气 体 更 换 一 次, 因 此 不 测 自 净 时 间, 只 测 风 速 ; 其 它 级 别 可 以 测 试 138. 冻 干 粉 针 轧 盖 间 设 计 为 C+A 时, 轧 盖 间 人 流 通 道 可 以 跟 C 级 人 流 通 道 公 用 吗?(FL1) 答 : 既 然 同 在 一 个 C 级 区, 应 可 以 共 用 139. B 级 的 人 流 通 道 可 以 通 过 C 级 人 流 通 道 吗?(FL1) 答 : 无 菌 操 作 区 及 其 辅 助 区 的 设 计 有 多 种 形 式, 要 根 据 具 体 情 况 分 析 它 的 合 理 性 一 般 说, 进 B 级 区, 前 段 为 C 级, 进 入 B 级 区 的 最 后 一 间 静 态 应 达 到 B 级 的 要 求, 可 参 照 此 原 则 去 判 断 设 置 的 合 理 性 140. 大 输 液 生 产 过 程 中 罐 装 及 管 路 的 批 次 清 场 有 何 要 求? 批 与 批 之 间 必 须 在 线 清 洗 吗?(FL1) 答 : 这 是 一 个 比 较 现 实 的 问 题, 清 洗 的 目 的 是 什 么, 要 解 决 什 么 问 题? 因 为 清 洗 后, 贮 罐 及 管 路 等 会 有 部 分 积 水, 除 非 你 用 压 缩 空 气 或 氮 去 吹 干, 否 则 会 影 响 下 批 初 始 产 品 的 浓 度, 清 洗 需 要 操 作 时 间, 也 会 造 成 浪 费 因 此, 如 是 批 - 批 ( 同 一 产 品 相 同 浓 度 及 包 装 规 格 ) 的 连 续 生 产, 可 能 不 作 清 洗, 也 可 能 只 需 要 简 单 的 清 洗, 这 要 看 产 品 是 否 容 易 分 解 长 菌 或 其 它 对 产 品 质 量 可 能 的 不 良 后 果 换 言 之, 应 作 风 险 评 估

47 141. 灭 菌 冷 却 用 水 要 确 保 无 菌, 并 确 保 其 经 过 除 菌 过 滤 或 灭 菌, 有 何 好 的 办 法 对 冷 却 水 进 行 无 菌 保 证 的 监 控?(FL1) 答 : 这 取 决 于 所 用 灭 菌 柜 的 形 式, 国 内 许 多 大 容 量 注 射 剂 的 过 热 水 灭 菌 柜, 安 瓿 喷 淋 灭 菌 柜, 冷 却 用 水 是 与 产 品 一 起 灭 菌 的 ( 见 图 ), 不 需 要 担 心 冷 却 用 水 的 无 菌 问 题 另 有 少 数 蒸 汽 及 空 气 混 合 灭 菌 柜 (SAM), 在 冷 却 阶 段 采 用 加 氯 的 自 来 水 加 速 装 载 冷 却 的 旋 转 灭 菌 柜, 需 要 控 制 冷 却 水 的 微 生 物 限 度 一 般 在 WFI 的 微 生 物 水 平 冷 却 用 水 量 较 大, 通 常 不 采 用 除 菌 过 滤 的 方 式 工 业 蒸 汽 冷 却 水 循 环 泵 旋 转 过 热 水 喷 淋 式 灭 菌 柜 示 意 图 142. 大 输 液 产 品 只 靠 灯 检 目 测 的 方 式 检 漏 可 以 吗? 对 于 软 袋 的 检 漏 有 何 好 的 设 备 设 施?(FL1) 答 : 问 题 的 关 键 是 对 产 品 容 器 - 密 封 件 的 完 整 性 ( 可 靠 性 ) 要 进 行 验 证,FDA 1994 年 Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization Process Validation in Applications for Human and Veterinary Drug Products( 人 用 药 品 及 兽 药 厂 上 报 灭 菌 验 证 文 件 指 南 ) 对 此 有 明 确 规 定 药 我 国 品 生 产 验 证 指 南 2003 第 四 篇 也 有 详 细 阐 述 产 品 容 器 - 密 封 件 的 完 整 性 经 验 证 后, 在 日 常 生 产 中 还 要 采 用 目 检 法 抽 检, 但 不 得

48 采 用 具 有 破 坏 性 的 真 空 法 去 检 漏, 软 袋 更 是 如 此 可 采 用 高 压 放 电 等 方 法 检 漏, 但 长 途 运 输 并 不 能 保 证 100% 无 渗 漏, 因 此, 软 袋 通 常 还 采 用 外 袋 保 护 ( 防 止 氧 化 及 渗 漏 ), 发 现 渗 漏 品 即 不 再 临 床 使 用 143. 用 于 塑 料 瓶 气 洗 的 终 端 压 缩 空 气 滤 器 完 整 性 实 验 如 何 做? 怎 样 才 能 有 好 的 办 法 检 测 到 滤 芯 漏 了?(FL1-42) 答 : 新 版 GMP 附 录 1 无 菌 药 品 第 四 十 二 条 进 入 无 菌 生 产 区 的 生 产 用 气 体 ( 如 压 缩 空 气 氮 气, 但 不 包 括 可 燃 性 气 体 ) 均 应 经 过 除 菌 过 滤, 应 当 定 期 检 查 除 菌 过 滤 器 和 呼 吸 过 滤 器 的 完 整 性 请 注 意, 气 体 过 滤 器 的 截 留 效 率 比 液 体 过 滤 器 高 出 10~100 倍 国 际 上, 将 气 体 过 滤 器 分 为 3 类 : 直 接 与 无 菌 产 品 接 触 ( 如 : 无 菌 灌 装 中 使 用 的 压 缩 空 气 ) 不 直 接 与 无 菌 产 品 接 触 ( 如 : 发 酵 过 程 通 气 过 滤 器 ) 降 低 微 生 物 负 荷 ( 微 生 物 污 染 水 平 )( 如 :HVAC 中 的 HEPA= 高 效 过 滤 器 ) 所 提 塑 料 瓶 是 用 于 无 菌 药 品 还 是 非 无 菌 药 品 生 产 不 明 确, 可 参 考 PDA TR 高 效 过 滤 器 必 须 做 气 溶 胶 检 漏 吗? 用 粒 子 扫 描 代 替 可 否? 有 何 好 的 方 法 和 建 议 能 够 确 保 在 第 一 时 间 发 现 运 行 后 的 高 效 过 滤 器 漏 了?(FL1) 答 : 在 无 菌 生 产 的 暴 露 操 作 区, 通 常 设 远 程 悬 浮 粒 子 监 测 器, 可 及 时 发 现 过 滤 器 的 缺 陷 欧 盟 对 无 菌 操 作 区 的 B 级 ( 与 欧 盟 不 同, 美 国 CGMP 指 南 中 没 有 B 级 的 提 法, 只 有 动 态 万 级 的 要 求,FDA 不 要 求 对 5 微 米 的 大 粒 子 进 行 监 控 ), 远 程 悬 浮 粒 子 监 测 只 是 建 议 我 国 企 业 可 按 我 国 的 国 家 标 准 GB 洁 净 室 施 工 及 验 收

49 规 范, 可 采 用 粒 子 扫 描 法 145. 表 面 微 生 物 浮 游 菌 除 净 化 系 统 验 证 以 外, 日 常 也 需 要 监 测 吗? 周 期 及 取 样 点 有 何 要 求 吗?(FL1) 答 : 规 范 十 分 明 确, 需 要 日 常 监 测 可 参 见 USP 1116 及 PDA TR1301- 环 境 监 测 基 础 146. 洁 净 室 温 湿 度 无 特 殊 要 求, 对 于 大 输 液 车 间 来 说, 有 何 好 的 建 议 和 方 法 来 审 评 及 控 制 温 湿 度? 有 何 好 的 评 估 手 段 及 控 制 方 法 以 符 合 GMP 要 求?(FL1-10( 九 ) 答 : 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 十 条 ( 九 ) 有 原 则 要 求 : 应 当 根 据 产 品 及 操 作 的 性 质 制 定 温 度 相 对 湿 度 等 参 数, 这 些 参 数 不 应 对 规 定 的 洁 净 度 造 成 不 良 影 响 LVP 均 是 可 最 终 灭 菌 的, 工 艺 对 温 湿 度 的 要 求 不 是 很 高, 建 议 冬 天 及 夏 天 的 相 对 湿 度 可 在 控 制 在 35% 至 65% 之 间 温 湿 度 要 求 可 在 HVAC 的 用 户 需 求 中 阐 明, 另 可 加 自 控 的 要 求, 以 保 证 满 足 生 产 工 艺 的 要 求 147. 洁 净 区 环 境 消 毒 只 用 臭 氧 行 吗? 还 需 要 再 用 一 种 消 毒 剂? (FL1-43) 答 : 国 内 许 多 企 业 已 安 装 了 臭 氧 消 毒, 主 要 是 用 于 环 境 消 毒, 起 到 了 一 定 的 积 极 作 用 然 而, 有 一 些 因 素 影 响 臭 氧 消 毒 的 效 果, 如 环 境 温 度 湿 度 粉 尘 土 设 备 数 量 密 封 程 度 空 气 洁 净 度 杂 物 堆 放 比 例 等 它 对 枯 草 芽 孢 的 杀 灭 效 果 较 差, 且 对 橡 胶 制 品 有 致 老 化 的 作 用 洁 净 区 的 消 毒 一 般 需 要 第 二 种 消 毒 剂, 至 少 可 以 说 臭 氧 替 代 不 了 酒 精, 用 于 擦 拭 消 毒 的 目 的 在 关 键 的 无 菌 操 作 区, 还 有 必 要 采 用 杀 孢 子 剂, 它 往 往 需 要 与 酒 精 配 合 使 用, 否 则 杀 孢 子 对 彩 钢 板 表 面 会 有 较 大 的 腐 蚀 作 用

50 148. 滤 芯 的 完 整 性 测 试 必 须 每 批 生 产 前 后 都 要 做 吗? 非 在 线 检 测 情 况 下, 有 何 好 的 方 法 来 防 止 安 装 拆 卸 灭 菌 后 在 转 移 安 装 时 污 染 的 风 险? 水 罐 的 呼 吸 器 滤 芯 灭 菌 后 安 装 环 境 是 一 般 区, 有 何 好 的 方 法 来 防 止 其 在 安 装 过 程 中 的 再 次 污 染?(FL1-75) 答 : 我 国 规 范 无 菌 药 品 附 录 第 七 十 五 条 ( 二 ) 要 求, 应 当 采 取 措 施 降 低 过 滤 除 菌 的 风 险 宜 安 装 第 二 只 已 灭 菌 的 除 菌 过 滤 器 再 次 过 滤 药 液, 最 终 的 除 菌 过 滤 滤 器 应 当 尽 可 能 接 近 灌 装 点 接 着 在 ( 三 ) 中 要 求, 除 菌 过 滤 器 使 用 后, 必 须 采 用 适 当 的 方 法 立 即 对 其 完 整 性 进 行 检 查 并 记 录 常 用 的 方 法 有 起 泡 点 试 验 扩 散 流 试 验 或 压 力 保 持 试 验 换 言 之, 我 国 规 范 并 没 有 规 定 生 产 前 必 须 做 完 整 性 检 查 附 录 七 十 五 条 ( 二 ) 中 的 要 求 在 国 际 上 即 为 冗 余 过 滤 (redundant), 采 用 了 双 保 险 的 做 法, 因 此, 我 国 规 范 的 规 定 并 没 有 错 然 而, 过 滤 器 如 安 装 有 缺 陷 或 有 损 坏, 进 行 完 整 性 检 查 能 早 期 发 现, 从 而 进 一 步 降 低 了 重 新 过 滤 的 风 险, 何 乐 而 不 为 企 业? 防 止 再 次 污 染 有 多 种 连 接 方 式, 如 有 需 要, 可 与 Millipore Pall 等 公 司 洽 谈 在 此 不 作 详 细 阐 述 水 罐 的 呼 吸 过 滤 器 分 二 种 情 况 来 讨 论, 一 是 纯 化 水, 冷 系 统, 微 生 物 限 度 指 标 是 每 毫 升 不 超 过 100 个 菌, 过 滤 器 经 灭 菌 后, 在 接 触 面 用 酒 精 消 毒 后, 即 可 安 装 ; 另 一 个 是 注 射 用 水 系 统, 热 系 统, 微 生 物 限 度 指 标 是 每 100 毫 升 水 不 超 过 10 个 菌, 也 可 采 取 类 似 方 式 安 装, 只 不 过 要 注 意 避 免 滤 芯 积 水 或 堵 塞, 可 能 需 要 能 加 热 式 的 过 滤 器 149. 可 最 终 灭 菌 产 品 C+ A 用 的 洁 净 服 是 否 需 要 灭 菌?(FL1)

51 答 :C 级 区 中 有 A 级 送 风, 这 是 局 部 保 护 的 概 念,A 级 送 风 有 静 态 微 粒 测 试 的 要 求, 但 无 微 生 物 控 制 限 度 标 准 衣 服 灭 菌 与 否, 可 由 企 业 自 己 决 定 企 业 在 实 践 中 认 识 到, 过 多 灭 菌 或 用 臭 氧 消 毒, 洁 净 工 作 服 易 掉 屑 / 纤 维, 对 环 境 反 而 不 利 工 作 服 经 清 洗 后, 要 检 查 一 下 其 表 面 的 生 物 负 荷 情 况, 如 微 生 物 数 超 过 相 应 级 别 的 表 面 微 生 物 限 度, 则 应 考 虑 改 进 清 洗 程 序, 必 要 时 才 考 虑 消 毒 或 灭 菌 总 之, 凭 数 据 说 话, 按 风 险 大 小 处 理 150. 纯 化 水 使 用 回 路 注 射 水 系 统 应 采 用 什 么 方 法 处 理, 以 降 低 系 统 的 微 生 物 污 染 水 平? 注 射 用 水 及 纯 蒸 汽 系 统 往 往 会 出 现 红 锈, 企 业 是 否 有 必 要 每 年 象 设 备 初 始 钝 化 那 样, 将 系 统 定 期 钝 化? (FL1) 答 : 纯 化 水 使 用 回 路, 通 常 可 采 用 中 压 紫 外 灯 在 线 杀 菌, 但 紫 外 的 强 度 要 根 据 流 量 计 算, 通 常 采 用 30 mj/cm 作 为 照 射 剂 量 值 此 外, 可 根 据 微 生 物 污 染 水 平 的 变 化, 定 期 采 用 巴 氏 消 毒 法 消 毒, 例 如, 在 80 以 上 循 环 1 小 时 至 于 注 射 用 水, 当 停 产 检 修 或 因 故 导 致 微 生 物 超 过 纠 偏 限 度 时, 应 采 用 纯 蒸 汽 灭 菌 ISPE 第 4 卷 第 节 中 专 门 提 到 红 锈 -Rouging 问 题 : 在 许 多 水 系 统, 通 常 是 高 温 的 注 射 用 水 及 纯 蒸 汽 系 统, 能 看 到 红 锈, 它 不 局 限 于 贮 罐 及 分 配 系 统, 在 蒸 馏 水 机 及 纯 蒸 汽 发 生 器 中 同 样 存 在 在 某 些 情 况 下, 水 系 统 运 行 1-2 个 月 即 会 出 现 红 锈 在 另 一 些 情 况 下, 好 几 年 才 会 观 察 到 红 锈. 红 锈 是 行 业 中 的 一 种 普 遍 现 象 在 特 殊 情 况 下, 一 个 企 业 的 冷 注 射 用 水, 在 钝 化 和 去 红 锈 的 一 周 后, 又 会 出 现 红 锈 系 统 曾 3 次 钝 化 及 去 红 锈, 每 次 处 理 一 周 后, 整 个 系 统 又 出 现 红 锈 了 FDA 还 没 有 就 红 锈 问 题 提 出 书 面 的 意 见, 来 阐 述 高 纯 水 及 纯 蒸 汽 中 的 红 锈 现 象 红 2