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庆强
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1 2011 年 5 月第 35 卷第 3 期安徽大学学报 ( 自然科学版 ) Journal of Anhui University ( Natural Science Edition) May 2011 Vol. 35 No. 3 无机纳米载体在靶向药物输送中的应用研究进展毕摇红, 余乐乐, 宋梦梦 ( 安徽大学化学化工学院, 安徽合肥摇 ) 摘摇要 : 纳米材料在生物领域的渗透形成了纳米生物材料, 而纳米药物载体的研究是纳米生物材料的前沿和热点之一. 常见的无机纳米药物载体包括磁性纳米粒子介孔二氧化硅纳米碳材料量子点等, 这些无机纳米药物载体在实现靶向性给药控释和缓释药物以及癌症靶向治疗等方面表现出良好的应用前景. 而且, 集成像靶向给药和癌症治疗功能于一身的多功能纳米药物载体比常规化疗药物载体具有明显优势. 文中综述了近年来上述无机纳米材料尤其是多功能无机纳米载体在靶向药物输送中的应用及其载药释药行为的研究进展. 关键词 : 无机纳米药物载体 ; 靶向药物输送 ; 可控释药 ; 多功能纳米粒子 ; 化疗中图分类号 :R313 摇摇摇摇文献标志码 :A 摇摇摇摇文章编号 : (2011) Progress of inorganic nanoparticles as targeted drug nanocarriers BI Hong, YU Le 鄄 le, SONG Meng 鄄 meng (College of Chemistry and Chemical Engineering, Anhui University, Hefei 摇 , China) Abstract: There have been significant advances in utilizing bio 鄄 nanomaterials for biomedical applica 鄄 tions, in particular, it is promising for applying drug nanocarriers in the fields of targeted drug delivery, controlled drug release and targeted cancer therapy by employing inorganic nanoparticles including magnetic nanoparticles, mesoporous silica, carbon nanomaterials, and quantum dots. Moreover, the capability of simultaneous imaging, targeted drug delivery and tumor treatment with nanoparticles may prove advantageous over conventional chemotherapy drug carriers. This paper reviewed the current researches about inorganic nanoparticles especially multifunctional nanoparticles as drug nanocarriers. Key words: inorganic drug nanocarriers;targeted drug delivery;controlled drug release;multifunctional nanoparticles; chemotherapy 近 10 年来, 有关纳米药物载体 (Drug Nanocarriers) 的研究不仅吸引了科学家们的极大兴趣, 也得到了普通公众热切的关注 [1]. 常见的纳米药物载体主要包括无机纳米药物载体和有机高分子纳米药物载体. 其中, 高分子纳米粒子作为药物载体研究得比较早, 目前已有少量基于高分子纳米载体的药物得到欧美一些国家药监部门批准用于临床治疗 [1]. 这是因为高分子纳米粒子生物相容性好, 毒性小, 药收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( , ); 安徽省优秀青年科技基金资助项目 ( ); 安徽大学杰出青年科学研究培育基金资助项目 (KJJQ006) 作者简介 : 毕摇红 (1970 ), 女, 安徽黄山人, 安徽大学教授, 博士生导师 ; 余乐乐 (1987 ), 女, 安徽滁州人, 安徽大学硕士研究生. 引文格式 : 毕红, 余乐乐, 宋梦梦. 无机纳米载体在靶向药物输送中的应用研究进展 [J]. 安徽大学学报 : 自然科学版, 2011,35(3):1-8.

2 2 安徽大学学报 ( 自然科学版 ) 第 35 卷物可通过物理包覆或者化学键合的方式结合到高分子纳米粒子中, 其释放后高分子载体可通过降解排出体外 [2]. 与高分子纳米粒子相比, 无机纳米粒子不仅尺寸形貌可控性好, 比表面积大, 而且独特的光电磁性质赋予其具有潜在的成像显影靶向输送和协同药物治疗等功能, 使其更适于在细胞内进行药物输送 [ 3 ]. 而且近年来的相关研究进展显示集成像靶向给药和协同治疗功能于一身的多功能无机纳米载体在药物输送系统中具有巨大的应用前景. 靶向药物输送和药物可控释放是无机纳米药物载体研究的主要目标. 靶向药物输送能在病灶部位保持相对较高的药物浓度, 延长药物的作用时间, 提高对肿瘤细胞的杀伤力 ; 药物可控释放可以减轻药物对正常细胞的作用且减小不良反应, 提高药效, 减轻患者的痛苦. 一种理想的纳米药物载体需要具备以下的性能 : 良好的生物相容性 ; 足够长的血液循环时间 ; 特异性地靶向药物到病灶部位 ; 刺激响应性, 如随着 ph 或温度的变化, 缓慢释放药物 ; 能有效地在细胞内输送药物, 进一步进入特定的细胞器. 作者重点综述了近年来磁性纳米粒子介孔二氧化硅纳米碳材料和量子点作为纳米药物载体在靶向药物输送以及载药释药行为方面的研究进展. 1 摇磁性纳米粒子磁靶向药物输送系统 (Magnetically Targeted Nanoparticulate Drug Delivery System, 简称 MTDDS) 是近些年发展起来的一种新型靶向药物输送系统, 特别是具有超顺磁性的 Fe 3 纳米粒子在药物输送系统中具有显著的优点 : 载药磁性纳米粒子可以通过外加磁场准确地靶向病灶部位, 在提高靶区药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤, 从而降低其生理毒性, 提高药效 ; 可以通过磁共振成像 ( Magnetic resonance imaging, 简称 MRI) 跟踪药物输送过程及其在生物体内的分布 ; 在交变磁场的作用下, 超顺磁性纳米粒子吸收能量产生热能, 在发挥热疗效能的同时还可以控释药物. 磁性 Fe 3 作为目前唯一被美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration, 简称 FDA) 批准 [4 - 应用于临床的磁性纳米材料, 一直以来引起众多研究者的兴趣 5] [ 6 ]. Sun 等通过高温热分解 Fe(acac) 3 制备出粒径小于 20 nm 单分散 Fe 3 纳米粒子, 但是合成的 Fe 3 纳米粒子表面被疏水性物质油酰胺包裹, 只能分散于非极性或弱极性有机溶剂中, 在水中的溶解性极差, 因而不能直接用于生物体内. 为了克服这一缺点, 在 Fe 3 纳米粒子表面修饰上两亲性高分子 (PEG), 不仅减少了 Fe 3 纳米粒子对血浆蛋白质的吸收, 并且大大减少了巨噬细胞对该纳米粒子的非特异性吸收, 提高了其在血液中的循环时间和生物相容性 [ 7 ]. 这种 PEG 化的 Fe 3 纳米粒子, 再通过化学键负载上抗癌药物色酮 (Chromone), 可以有效提高色酮在血液中的循环时间和稳定性, 是一种理想的磁靶向药物载体 [ 8 ]. 中空和多孔结构纳米粒子的表面易功能化, 也是一种极有吸引力的药物载体. 复旦大学 Wang [ 9 ] 课题组通过水热法合成了粒径为 200 nm 左右的中空多孔 Fe 3 纳米粒子, 这种磁性纳米粒子的饱和磁化强度高为 (88. 7 emu g -1 ), 形貌规整, 孔道均一, 有利于药物的存储输送和释放, 对紫杉醇 (Paclitaxel, 简称 PXL) 的载药量很高, 能够达到 wt%. 这种方法制备的 Fe 3 纳米粒子生物相容性好, 将人胚胎肾细胞 HEK 293T 与滋 g ml -1 的 Fe 3 纳米粒子共培养 24 h, 细胞存活率仍能达到 80%. MTT 实验表明, 该磁性纳米粒子本身细胞毒性很小, 负载上抗癌药物 PXL 后, 能够较好地杀死肿瘤细胞. [ 近期, 关于磁性多功能纳米药物载体的研究比较多 ] [1 2 ]. Zhang 等设计合成了多功能核 - 壳结构 Fe 3 纳米粒子, 并对其载药和释药行为进行了研究. 图 1 为其合成路线图. 首先在单分散的 Fe 3 纳米粒子的的表面修饰上 HSCH 2 CH 2 COOCH 3, 利用酰胺键共价结合上抗癌药物阿霉素 (Doxorubicin, 简称 DOX), 再包覆上热敏性聚合物, 该聚合物低临界相转变温度 ( Lower Critical Solution Temperature, 简称 LCST) 为 38 益. 释药实验表明, 在 20 益时 ( 低于 LCST) 药物释放速率缓慢, 而在 40 益 ( 高于 LCST) 和 37 益 ( 约等于 LCST) 时, 前 5 h 内药物释放较快, 之后是一个长时间的持续释药过程, 说明该药物载体能够很好地控释和缓释药物.

3 第3 期毕摇红,等:无机纳米载体在靶向药物输送中的应用研究进展 3 图 1摇具有可控药物释放特性的 Fe3 O4 靶向药物载体示意图 [ 12 ] Fig. 1摇 Schematic illustration of Fe3 O4 drug-targeting carrier with controllable drug release [ 12 ] 除了上述提到的超顺磁性的 Fe3 O4 粒子外,一维磁性纳米材料因其具有更强的磁响应性和更有利于在高黏度低雷诺数的流体中运动的力学特征等优点在生物医学领域也表现出了广阔的应用前景 [ 13-14]. 作者课题组 [ 1 5 ] 采用电化学沉积的方法在多孔阳极氧化铝( AAO) 模板内制备出了直径约 50 nm,长度为 2 ~ 5 滋m 的 Fe 纳米线,分别选用 HEK 293A 细胞和 Hela 细胞为研究模型检测了 Fe 纳米线与细胞的相互作用,经 TEM CLSM 等发现 Fe 纳米线确实能被细胞内吞,MTT 结果显示两种细胞在与 Fe 纳米线共培养 72 h 后存活率没有明显的下降. 如果对其表面进行修饰或与介孔 SiO2 复合等负载上抗肿瘤药物,那么此类纳米线将会成为非常有潜在应用价值的药物载体. 2摇介孔二氧化硅纳米粒子介孔二氧化硅纳米粒子 ( Mesoporous Silica Nanoparticles,简称 MSNs) 作为纳米药物载体具有独特的结构和显著的性能:巨大的比表面积 ( > 900 m2 g -1 ) 和孔体积 ( > 1 cm3 g -1 ),规整的孔道,可调的孔径(2 ~ 10 nm),易于修饰的内外表面. 尤其是近些年来,MSNs 的表面修饰及功能化取得了突破性进展( 图 2) [1 6 ] :利用官能化的纳米粒子高分子蛋白质等作为门卫冶 ( Gatekeepers) 来控制药物释放, 显著表明 MSNs 在生物技术和生物医药等方面有许多潜在的应用价值. 为了达到可控释药的目的,Cheng 等 [1 7 ] 设计合成了以 MSNs 为基础的可控药物输 A:功能开关纳米粒子;B:疏水 / 亲水性客体药物分子; C:刺激响应型分子;D:表面修饰高分子保护层;E:生物成像基团:磁性纳米粒子量子点或荧光分子;F:靶向分子:如抗体等;G:络合脂质体;H:渗透细胞的多肽类配体;I:诊断标签;J:刺激响应型高分子;K:其他功能基团图 2摇修饰的 MSNs 药物载体 [16 ] Fig. 2摇 Modified MSNs drug carrier [16 ]

4 4 安徽大学学报( 自然科学版) 第 35 卷送系统,实现了对药物的可控释放. 他们首先合成了平均粒径为 200 nm 平均孔径为 2. 3 nm 的 MCM- 41 型 MSNs,孔道修饰上带有二硫键的氨基烷基链后封装客体药物分子如万古霉素( Vancomycin) 或三磷酸腺苷( ATP),然后将巯基醋酸衍生的 CdS 量子点键接在 MSNs 孔道内作为门卫冶来控制药物的释放. 这种 CdS 包封的 MSNs 药物载体在 PBS 缓冲溶液中 12 h 释药量不到 1. 0%,而加入可以还原二硫键的试剂( DTT 和 ME) 后,24 h 释药量可高达 85%. 此后,这类药物输送系统得到了深入的研究,人们利用各种化学实体如离子化合物 [1 8 ] 金属粒子 [1 9 ] 高分子 [ 20 ] 等在一定外界环境( 如光 ph 还原剂) 的刺激下发生反应,从而实现对药物分子的控制释放. 理想的药物输送系统,不仅具备良好的药物控释能力,而且同时具备靶向治疗的能力. 目前,制备 MSNs 靶向药物载体常用的方法是用 MSNs 包覆磁性粒子,或者在 MSNs 表面修饰上生物活性分子,如叶酸 [ 21 ] ( Folate) 核酸适配体 [ 22 ] ( Aptamer),再负载抗癌药物分子如甲氨蝶呤 [ 23 ] ( Methotrexate,简称 MTX) 等年,Chen 等 [ 24 ] 制备了 MSNs 包覆的 Fe3 O4 纳米粒子,通过化学键负载抗癌药物 DOX,载药率高达 86. 5%,其释药行为具有明显的 ph 响应性. 体外释药实验表明,这种磁 / ph 双重靶向的 MSNs 纳米载体在相同时间内随 ph 的降低累积释药量逐渐增大. 之后,Lu 等 [ 25 ] 课题组在包覆 Fe3 O4 纳米粒子的 MSNs 表面修饰上叶酸和荧光分子罗丹明 B,使用 DOX 作为模型药物研究了这种药物输送系统的载药和释药行为. 结果显示这种多功能纳米药物载体载药率为 10. 5%,并且能够通过磁靶向和叶酸受体( Folic Acid Receptor,简称 FR) 介导靶向来达到靶向治疗的目的,同时还具有荧光成像的功能. 虽然 MSNs 药物输送系统已取得了许多可喜的结果,但 MSNs 应用于生物医药领域仍有一些问题需要深入研究,如 MSNs 在细胞中的内吞机制以及在体内的输送路线,以及如何提高 MSNs 靶向性等. 3摇纳米碳材料富勒烯及其衍生物作为一种新型含碳纳米材料,具有抗氧化活性和细胞保护抗菌活性抗病毒药物输送和肿瘤治疗等作用. 富勒烯作为药物载体可有效地负载抗癌药物 PXL 和 DOX 等 [ ], 但富勒烯本身具有强烈的疏水性,且制备过程中残存的有机溶剂容易引起生物毒性,这些问题已成为其在生物医学领域应用的主要障碍. 碳纳米管( Carbon Nano Tubes,简称 CNTs) 是一种极为重要的无机纳米碳材料,它不仅具有独特的中空结构和内外管径, 而且具有良好的细胞穿透能力, 可用作药物载体 ( 图 3) [ 28 ]. CNTs 有两种类型:单壁碳纳米管( Single鄄walled Carbon Nanotubes,简称 SWCNTs) 和多壁碳纳米管( Multi鄄walled Carbon Nanotubes,简称 MWCNTs). 无论是 SWCNTs 还是 MWCNTs 的体外实验表明它们都具有明显的细胞毒性,从而限制了它们在药物载体领域的应用. 另有研究显示通过表面修饰 CNTs 可以降低其毒性,提高其生物相容性,使表面修饰的 CNTs 在药物载体领域的研究日益深入 [ 29 ]. 图 3摇单壁和多壁碳纳米管作为药物载体 [28 ] Fig. 3摇 Structure of SWCNTs and MWCNTs, as well as drug loaded carbon nanotubes [28 ] 2005 年, Ajima 等 [ 30 ] 报道了用氧化的 SWCNTs 运载抗癌药物顺铂 ( Cisplatin ), 顺铂被包封在 SWCNTs 管内,体外释放实验表明,顺铂缓慢释放的同时能抑制人体肺癌细胞生长. 除此之外,SWCNTs 具有超大的比表面积( ~ m2 g -1 ),功能化的 SWCNTs 拥有可观的载药容量年,Liu 等 [ 31 ] 报道了 PEG 修饰的 SWCNTs 与 DOX 通过仔-仔堆积,载药量能达到 50 ~ 60 wt%,显著高于纳米脂质体的

5 第 3 期毕摇红, 等 : 无机纳米载体在靶向药物输送中的应用研究进展 5 载药量 8 ~ 10 wt%. 之后, 他们又考察了表面修饰的 SWCNTs 在小鼠体内的靶向行为, 实验表明表面修 [ 32 ] 饰的 SWCNTs 毒性低生物相容性好并可通过胆汁排泄出体外. 之后,Bhirde 等将顺铂与表皮生长因子 (Epidermal Growth Factor, 简称 EGF) 同时偶联到 SWCNTs 上, 实验对照组没有偶联 EGF. 激光共聚焦研究表明这种药物载体能够通过 EGF 受体介导快速进入细胞内, 而没有偶联 EGF 的载体只有少量进入细胞 ; 动物体内实验表明, 这种药物载体能够特异性靶向并杀死 HNSCC 细胞, 而对照组没有影响细胞的生长. 碳纳米管在药物载体中的研究的难点主要是碳纳米管的表面修饰及其生物毒性, 碳纳米管在药物载体领域的应用目前仍处于实验室研究阶段, 低毒高效地修饰碳纳米管仍是今后研究的重点. 近年来, 由于纳米氧化石墨烯 (Nano 鄄 Graphene Oxide, 简称 NGO) 具有独特的片状结构大的比表面积固有的光学性能等从而使其在生物医学方面的应用研究得到开展 [33-34 ]. 研究结果发现 NGO 在近红外区发光可用于活细胞成像, 并且它对药物分子 ( 如阿霉素喜树碱 ) 具有较强的吸附能力, 载药量远远高于一般的纳米药物载体, 它也可以通过化学键偶联上生物分子如叶酸, 有效地实现药物分子的靶向输送. 4 摇量子点半导体量子点 (Quantum Dots, 简称 QDs) 是一种新型的荧光材料, 在生物医学领域中发挥了极其重要的作用, 尤其应用于定量长效荧光成像和探测 [ ]. 与传统有机荧光染料相比,QDs 具有显著的优势 : 可以通过控制 QDs 的大小调节发射波长 ; 能够增强信号强度, 抵抗光漂白的同时可以发射不同颜色的光. 当前,QDs 在药物运输体系中的应用主要是两个方面 : 一是 QDs 作为药物载体以及荧光探针示踪药物在体内的分布 ; 二是 QDs 在阐明药物代谢动力学和药效学方面有潜在的应用. 之前研究较多的含镉量子点用在生物体中容易释放 Cd 2+ 而损伤机体, 因此量子点的毒性研究备受关注 [ 37 ]. 而且量子点的大小剂量以及表面暴露程度对其毒性也有影响. 降低其毒性的办法一般是通过制备核 - 壳结构的量子点, 把含镉量子点包覆在核内, 或者用生物相容性好的功能化分子在量子点表面进行修饰. 量子点作为药物载体的报道比较少. 一般可以在其表面包覆两亲性高分子之后偶联上许多功能基团 ( 图 4) [ 38 ] [39 ] 年,Gao 等报道了合成的多功能量子点在生物体内靶向治疗和癌症诊断成像. 他们首先制备出三正辛基氧膦 (TOPO) 包覆的核 - 壳结构的 CdSe-ZnS 量子点, 该结构消除了量子点的表面缺陷, 使其荧光产率大大提高. 然后在量子点表面偶联上两亲性高分子, 最后高分子连接上抗体分子用来靶向肿瘤细胞. 对小鼠前列腺癌靶向治疗实验表明, 通过渗透作用以及抗体特异性靶向癌细胞表面生物标记物使量子点在癌症部位大量积累, 同时使用量子点的近红外显影能够提高诊断深度和成像灵 [ 40 ] 敏度年,Manabe 等将一种抗高血压药物卡托普利共轭偶联到 QDs 表面并研究其药物代谢动力学和药效学, 结果表明这种药物载体能够很好地降低小鼠血压, 与单独使用卡托普利前 30 min 的药图 4 摇 [ 38 ] 两亲性高分子包覆的多功能量子点示意图 Fig. 4 摇 Schematic illustration of a multifunctional quantum dot coated with amphiphilic polymer [ 3 8 ]

6 6 安徽大学学报 ( 自然科学版 ) 第 35 卷效相同, 但这种药物载体在 60 min 后失去治疗效果. 这么短的治疗时间是因为巨噬细胞和内皮网状组织对其有非特异性的吸收. 通过量子点荧光成像可以看出, 这种药物载体在肝脏肺以及脾脏积累. 近年来, 对集靶向成像治疗于一体的多功能的量子点作为药物载体的研究逐渐活跃起来 [41-42]. 虽然量子点在生物医学应用中已取得了很多成果, 但还存在一系列问题. 就量子点材料本身而言, 应积极开展对毒性低和生物相容性好的量子点材料的研究 ; 在生物成像方面, 要发展非特异性和选择性的细胞和生物分子标记 ; 在靶向载药方面, 还要解决在载药的同时如何保证荧光性能稳定的问题. 5 摇结摇语上述无机纳米粒子不仅是癌症化疗药物的优良载体, 而且作为基因药物的载体也开始崭露头角. 无机纳米粒子浓缩及保护 DNA 的作用较大的核酸装载容量优良的表面性质极低的免疫原性赋予它们在基因转染领域具有巨大的应用潜力和广阔的发展空间 [ 43 ]. 除了上述无机纳米粒子之外, 人们对一些 [43] 贵金属如金银等纳米粒子作为基因载体也做了大量研究, 这方面已有冯喜增等的综述, 在此不再赘述. 综上所述, 无机纳米材料由于其本身具有独特的物理化学性质, 因此近年来作为药物载体的应用研究取得了较大的进展, 但其生物安全性一直是一个颇具争议的问题, 尚需要长期的深入研究. 此外, 目前纳米药物载体的研究方向是沿多功能化方向进行, 如将磁性纳米粒子与介孔材料复合, 使其具有磁靶向功能的同时提高载药量 ; 将量子点与磁性纳米粒子复合, 靶向载药的同时能够示踪药物在体内的分布 ; 将无机量子点磁性纳米粒子与智能高分子 (Smart Polymer) 复合, 不仅可以实现多重靶向和荧光成像, 而且容易实现药物的智能型控释. 有理由相信具有荧光检测多重靶向高效载药定量定时释药和无毒副作用于一体的多功能纳米药物载体对癌症等重大疾病的诊断和治疗具有重要意义, 对这类多功能药物载体的研究将是无机纳米载体的重要研究方向之一. 参考文献 : [1] 摇 Peer D, Karp J M, Hong S, et al. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy [ J ]. Nature Nanotechnology, 2007,2(12): [2] 摇 Qiu L Y, Bae Y H. Polymer architecture and drug delivery[j]. Pharmaceutical Research, 2006,23(1):1-30. [3] 摇 Xu Z P, Zeng Q H, Lu G Q, et al. Inorganic nanoparticles as carriers for efficient cellular delivery[ J]. Chemical Engineering Science,2006,61(3): [4] 摇 Polyak B, Friedman G. Magnetic targeting for site 鄄 specific drug delivery: applications and clinical potential[ J]. Expert Opinion on Drug Deliv,2009,6(1): [5] 摇 Veiseh O, Gunn J W, Zhang M Q. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging [ J]. Advanced Drug Delivery Reviews,2010,62(3): [6] 摇 Sun S H, Zeng H. Size-controlled synthesis of magnetite nanoparticles[j]. Journal of American Chemistry Society, 2002,124: [7] 摇 Xie J, Xu C, Kohler N, et al. Controlled PEGylation of monodisperse Fe 3 nanoparticles for reduced non 鄄 specific uptake by macrophage cells[ J]. Advanced Materials,2007,19(20): [8] 摇 Wang B D, Xu C J, Xie J, et al. ph controlled release of chromone from chromone -Fe 3 nanoparticles[ J]. Journal of the American Chemistry Society,2008,130(44): [9] 摇 Luo B, Xu S A, Ma W F, et al. Fabrication of magnetite hollow porous nanocrystal shells as a drug carrier forpaclitaxel[ J]. Journal of Material Chemistry,2010,20(34): [10] 摇 Gao J H, Gu H W, Xu B. Multifunctional magnetic nanoparticles: design, synthesis, and biomedical applications [ J]. Accounts of Chemical Research,2009,42(8): [11] 摇 Oleh T, Garbuzenko1 O, Ronak S, et al. Multifunctional nanomedicine platform for cancer specific delivery of sirna by superparamagnetic iron oxide nanoparticles 鄄 dendrimer complexes[j]. Current Drug Delivery,2011,8(1): [12] 摇 Zhang J, Misra R D K. Magnetic drug 鄄 targeting carrier encapsulated with thermosensitive smart polymer:

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1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2

1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2 简略版本 :2015 3 10 2016 2021 全球卫生部门病毒性肝炎战略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路