!$ 中 国 生 物 工 程 杂 志, 2 图 药 物 作 用 靶 点 及 靶 向 药 物!"! " #$% &' 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 2 34 丝 氨 酸 蛋 白 酶 是 目 前 研 究 最 多 的 抗 病 毒 靶 点 其 作 用 在 于 催 化 裂 解 +, 多 聚 蛋 白 前
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- 驹唐 咸
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1 中 国 生 物 工 程 杂 志!" 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 及 抗 病 毒 药 物 筛 选 史 文 芳 冯 悦 魏 大 巧 夏 雪 山 昆 明 理 工 大 学 生 命 科 学 与 技 术 学 院 昆 明 $" 摘 要 丙 型 肝 炎 由 丙 型 肝 炎 病 毒 ()'*)+, 感 染 所 致 约 &- 感 染 者 可 发 展 成 慢 性 肝 炎 甚 至 肝 硬 化 和 肝 癌 目 前 临 床 主 要 应 用 干 扰 素 结 合 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 治 疗 丙 型 肝 炎 但 治 疗 后 病 毒 有 效 应 答 率 不 高 并 伴 有 明 显 的 副 作 用 产 生 迫 切 需 要 研 发 靶 向 药 物 随 着 +, 体 外 细 胞 培 养 技 术 获 得 的 突 破 性 进 展 以 及 在 此 基 础 上 各 种 药 物 筛 选 方 法 的 建 立 利 用 现 有 的 筛 选 模 型 筛 选 靶 向 药 物 成 为 抗 病 毒 药 物 研 发 的 重 要 途 径 近 年 来 将./01* 等 报 告 基 因 插 入 +, 基 因 组 中 改 造 成 具 有 明 显 标 记 的 高 通 量 药 物 筛 选 体 系 已 初 步 筛 选 出 一 些 有 效 的 +, 靶 向 药 物 就 现 有 抗 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 及 抗 病 毒 药 物 筛 选 方 法 进 行 综 述 关 键 词 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 药 物 筛 选 中 图 分 类 号!! 丙 型 肝 炎 病 毒 ()'*) +, 属 黄 病 毒 科 丙 型 肝 炎 病 毒 属 是 引 发 慢 性 丙 型 肝 炎 的 主 要 病 原 体 丙 型 肝 炎 呈 全 球 性 流 行 态 势 主 要 经 过 输 血 手 术 血 液 透 析 和 静 脉 吸 毒 等 血 源 接 触 进 行 传 播 已 成 为 继 艾 滋 病 之 后 又 一 种 引 起 全 球 关 注 的 重 要 传 染 病 据 估 计 全 世 界 约 有 % 亿 +, 感 染 者 占 全 世 界 人 口 的 - 每 年 新 发 病 例 约 " 万 例 其 中 ""- &"- 的 感 染 者 发 展 为 慢 性 肝 炎 丙 型 肝 炎 缺 乏 有 效 的 治 疗 方 法 是 世 界 范 围 内 亟 待 解 决 的 问 题 迄 今 公 认 的 最 佳 疗 法 是 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 的 联 合 疗 法 但 该 疗 法 治 疗 效 果 具 有 明 显 的 病 毒 基 因 型 依 赖 性 不 同 基 因 型 病 毒 的 感 染 者 对 治 疗 的 持 续 性 病 毒 学 应 答 效 率 )*) ')(),1 具 有 明 显 差 异 如 型 和 型 +, 感 染 者 的 治 疗 有 效 率 高 达 &- 而 型 型 感 染 者 的 治 疗 应 答 率 只 有 - "- 此 外 该 疗 法 会 使 接 受 治 疗 者 出 现 流 感 样 症 状 疲 乏 认 知 功 能 障 碍 抑 郁 皮 疹 胃 肠 道 症 状 甲 状 腺 功 能 不 全 视 网 膜 病 变 溶 血 性 贫 血 及 血 细 胞 减 少 等 不 良 反 应 部 分 患 者 因 不 能 耐 受 药 物 毒 副 作 用 而 不 得 不 终 止 治 疗 研 发 新 的 抗 +, 药 物 尤 其 是 特 异 性 靶 向 抗 病 毒 药 物 迫 在 眉 睫 收 稿 日 期 #$#% 修 回 日 期 #&# 通 讯 作 者 电 子 信 箱 ' 抗 靶 向 药 物 随 着 对 +, 基 因 组 结 构 及 感 染 与 复 制 周 期 的 深 入 了 解 病 毒 进 入 宿 主 肝 细 胞 脱 壳 翻 译 病 毒 蛋 白 裂 解 加 工 病 毒 颗 粒 组 装 及 释 放 等 关 键 步 骤 都 被 认 为 是 抗 病 毒 药 物 可 能 的 作 用 环 节 尤 其 是 +, 复 制 周 期 中 一 系 列 起 重 要 作 用 的 酶 更 是 研 究 抗 病 毒 药 物 研 究 的 重 要 靶 点 +, 可 能 的 药 物 作 用 靶 点 及 正 在 研 究 的 靶 向 药 物 见 图 其 中 2 34 基 因 编 码 的 丝 氨 酸 蛋 白 酶 和 2" 基 因 编 码 的 依 赖 124 的 124 聚 合 酶 124( 124()11( 酶 被 认 为 是 最 具 潜 力 成 为 有 效 抗 病 毒 药 物 作 用 靶 点 以 这 两 种 酶 为 靶 点 多 种 药 物 的 抗 病 毒 效 果 已 经 得 到 验 证 有 些 药 物 已 初 步 完 成 临 床 试 验 即 将 进 入 临 床 使 用 阶 段 其 他 病 毒 基 因 编 码 的 酶 如 解 螺 旋 酶 2 蛋 白 酶 和 2"4 蛋 白 酶 也 具 有 成 为 抗 病 毒 药 物 靶 点 的 可 能 性 此 外 2"4 蛋 白 主 要 辅 助 11( 酶 发 挥 聚 合 作 用 位 于 病 毒 基 因 组 "5 非 编 码 区 的 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 617 决 定 病 毒 蛋 白 翻 译 的 起 始 效 率 也 是 可 能 的 药 物 作 用 靶 点 另 有 一 类 环 孢 素 结 合 蛋 白 (( 抑 制 剂 通 过 催 化 肽 链 2 端 顺 反 式 互 变 为 脯 氨 酸 残 基 以 促 进 蛋 白 质 构 象 的 转 变 也 有 可 能 成 为 药 物 作 用 靶 点
2 !$ 中 国 生 物 工 程 杂 志, 2 图 药 物 作 用 靶 点 及 靶 向 药 物!"! " #$% &' 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 2 34 丝 氨 酸 蛋 白 酶 是 目 前 研 究 最 多 的 抗 病 毒 靶 点 其 作 用 在 于 催 化 裂 解 +, 多 聚 蛋 白 前 体 释 放 出 成 熟 的 丝 氨 酸 蛋 白 酶 螺 旋 酶 3 核 苷 酸 三 磷 酸 酶 280) 和 11( 2 蛋 白 还 具 有 280) 的 活 性 是 解 螺 旋 酶 的 主 要 活 性 部 分 2 34 易 被 代 表 其 裂 解 位 点 的 五 肽 和 六 肽 产 物 抑 制 这 一 分 子 基 础 已 用 于 多 肽 类 抑 制 剂 的 研 究 开 发 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 有 线 性 和 大 环 形 两 种 均 结 合 于 酶 的 活 性 位 点 前 者 以 共 价 方 式 结 合 如,9#!" +" 后 者 以 非 共 价 方 式 结 合 如 62#$ 68:2#! 31%% " 8(' 8(',9#!" 是 一 种 可 与 2 基 因 编 码 蛋 白 可 逆 共 价 结 合 的 肽 类 抑 制 剂 利 用 +, 复 制 子 模 型 发 现,9#!" 可 显 著 降 低 +,124 的 水 平 乃 至 完 全 清 除 病 毒 临 床 研 究 发 现,9#!" 聚 乙 二 醇 化 干 扰 素 07.#6/2 和 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 周 有 $- 的 丙 型 肝 炎 患 者 获,1 治 疗 效 果 优 于 07.#6/2 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 &- $,9#!" 聚 乙 二 醇 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 联 合 治 疗 对 标 准 治 疗 无 应 答 的 患 者 也 显 示 出 较 好 疗 效 目 前,9#!" 已 进 入 期 临 床 研 究 阶 段 % 然 而 用 药 超 过 周 3 以 上 的 患 者 会 出 现 皮 疹 恶 心 贫 血 等 不 良 反 应 因 此,9#!" 的 长 期 用 药 耐 受 性 需 要 深 入 研 究 +" +" 是 一 种 酮 酰 胺 类 抑 制 剂 其 使 用 安 全 性 和 病 人 用 药 耐 受 性 都 较 好 临 床 研 究 发 现 07.#6/2 利 巴 韦 林 联 合 +" 治 疗 & 周 $$- 的 患 者 获 得 有 效,1 效 果 显 著 优 于 不 加 + " 的 07.#6/23 利 巴 韦 林 联 合 疗 法 &- & 初 步 证 实 了 +" 对 丙 型 肝 炎 的 治 疗 效 果 然 而 服 用 +" 会 出 现 贫 血 和 胃 肠 道 症 状 等 不 良 反 应 并 且 这 些 症 状 的 出 现 具 有 剂 量 限 制 性 目 前 + " 的 期 临 床 试 验 已 经 完 成 62$ 大 环 肽 类 药 物 62$ 是 非 共 价 抑 制 剂 对 2 34 蛋 白 酶 有 抑 制 作 用 也 是 第 一 个 进 入 临 床 观 察 的 +, 蛋 白 酶 抑 制 剂 据 认 为 & 62 $ 主 要 与 2 34 的 活 性 部 位 结 合 导 致 催 化 三 联 体 的 氢 键 断 裂 62$ 能 使 患 者 血 浆 中 +, 载 量 降 低 至 但 其 药 效 短 暂 部 分 受 试 者 出 现 心 脏 毒 性 致 使 62$ 临 床 试 验 提 前 终 止 " 抑 制 剂 2" 基 因 编 码 的 11( 催 化 病 毒 基 因 的 合 成 在 +, 复 制 中 起 重 要 作 用 2" 聚 合 酶 抑 制 剂 有 两 类! 一 类 为 活 性 位 点 抑 制 剂 如 核 苷 或 核 苷 酸 抑 制 剂 主 要 模 拟 聚 合 酶 的 自 然 底 物 竞 争 性 抑 制 聚 合 酶 的 催 化 作 用 如 1$$ 31%! '(; 曾 用 名 2:& 另 一 类 为 变 构 抑 制 剂 主 要 通 过 特 异 性 结 合 2" 蛋 白 特 定 靶 点 别 构 抑 制 11( 分 子 转 变 为 124 复 制 必 须 的 活 性 构 象 该 类 抑 制 剂 为 非 核 苷 类 似 物 如 +,#%!$4#%&%"!
3 史 文 芳 等 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 及 抗 病 毒 药 物 筛 选!% 核 苷 类 聚 合 酶 抑 制 剂 1$$ 是 一 类 口 服 多 聚 酶 抑 制 剂 核 苷 类 似 物 其 绝 大 多 数 在 肠 黏 膜 转 化 为 1%! 体 外 试 验 证 实 1$$ 能 与 高 度 保 守 的 2" 核 苷 酸 结 合 位 点 相 结 合 对 所 有 基 因 型 都 有 很 好 的 抗 病 毒 作 用! 用 1$$ " 或 次 3 期 临 床 研 究 显 示 其 对 丙 型 肝 炎 有 较 好 的 治 疗 效 果 但 接 受 治 疗 者 发 生 中 性 粒 细 胞 减 少 的 比 例 高 达 "- %&- 同 时 停 药 后 复 发 率 高 该 药 物 已 于 & 年 底 停 止 研 发 '(; 是 第 个 经 临 床 试 验 被 证 实 具 有 较 好 抗 病 毒 活 性 的 聚 合 酶 抑 制 剂 对 % 例 型 +, 感 染 的 丙 型 肝 炎 患 者 的 治 疗 试 验 发 现 '(; 联 合 聚 乙 二 醇 干 扰 素 # 治 疗 使 &-!- 的 患 者 获 得 有 效,1 受 试 者 对 3 的 用 药 剂 量 具 有 良 好 的 耐 受 性 但 高 剂 量 时 常 出 现 胃 肠 道 不 适 等 不 良 反 应 目 前 '(; 已 进 入 期 临 床 试 验 阶 段 非 核 苷 类 聚 合 酶 抑 制 剂 非 核 苷 类 聚 合 酶 抑 制 剂 主 要 通 过 特 异 性 结 合 2" 蛋 白 特 定 靶 点 别 构 抑 制 11( 分 子 转 变 为 124 复 制 必 须 的 活 性 构 象 从 而 阻 断 病 毒 的 复 制 非 核 苷 类 聚 合 酶 抑 制 剂 +,#%!$ 在 体 外 及 动 物 模 型 中 已 显 示 出 良 好 的 抗 病 毒 活 性 +,#%!$ 单 药 口 服 在 健 康 受 试 者 体 内 的 安 全 性 耐 受 性 及 药 代 动 力 学 试 验 已 经 完 成 据 报 道 +,#%!$ 聚 乙 二 醇 干 扰 素 和 利 巴 韦 林 可 联 合 治 疗 型 +, 感 染 的 丙 型 肝 炎 患 者 以 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 为 对 照 的 期 临 床 试 验 正 在 进 行 中 % 环 孢 素 结 合 蛋 白 抑 制 剂 环 孢 素 结 合 蛋 白 (( 是 一 个 顺 反 式 肽 脯 异 构 酶 家 族 通 过 催 化 肽 链 2 端 顺 反 式 互 变 为 脯 氨 酸 残 基 以 促 进 蛋 白 质 构 象 的 转 变 ( 家 族 中 有 超 过 种 的 亚 型 参 与 许 多 细 胞 的 活 动 过 程 即 转 录 调 控 免 疫 应 答 和 蛋 白 分 泌 等 ;#";#" 是 一 种 口 服 的 ( 抑 制 剂 与 蛋 白 酶 抑 制 剂 和 聚 合 酶 抑 制 剂 均 无 交 叉 耐 药 性 临 床 试 验 证 实 ;#" 对 感 染 基 因 型 +, 的 患 者 都 有 较 好 的 治 疗 效 果 $ 例 接 受 ;#" 单 药 治 疗 患 者 中 治 疗 结 束 时 例 的 +,124 量 降 到 不 能 检 出 +,124 平 均 水 平 下 降 了 该 药 主 要 不 良 反 应 为 高 胆 红 素 血 症 例 患 者 中 的 " 例 出 现 可 逆 的 直 接 胆 红 素 增 加 26:&26:& 是 一 种 无 免 疫 抑 制 作 用 的 环 孢 素 4 类 似 物 通 过 与 环 孢 素 4 受 体 结 合 而 发 挥 抗 +, 的 活 性 属 于 一 种 宿 主 细 胞 酶 抑 制 剂 体 外 研 究 表 明 26:& 与 核 苷 类 似 物 2:% 非 核 苷 类 似 物 # 噻 吩 羧 酸 或 蛋 白 酶 抑 制 剂 62$ 联 用 能 发 挥 协 同 作 用 并 且 能 防 止 耐 药 性 的 产 生 " 目 前 已 进 入 期 临 床 试 验 阶 段 靶 蛋 白 表 达 体 系 药 物 筛 选 模 型 自 发 现 +, 以 来 抗 +, 药 物 筛 选 主 要 集 中 于 建 立 +, 特 异 性 药 物 作 用 靶 蛋 白 的 表 达 体 系 上 通 过 检 测 相 关 共 表 达 信 号 分 子 的 变 化 评 价 药 物 与 靶 蛋 白 的 相 互 作 用 情 况 大 多 数 研 究 证 明 基 因 编 码 的 丝 氨 酸 蛋 白 酶 及 2" 基 因 编 码 的 124 依 赖 的 124 聚 合 酶 对 +, 整 个 复 制 周 期 的 完 成 起 重 要 作 用 这 两 个 酶 活 性 的 降 低 直 接 影 响 +, 的 复 制 其 中 "581 区 " 是 +, 复 制 的 必 需 信 号 并 包 含 整 个 617 序 列 在 +, 复 制 和 翻 译 过 程 中 起 重 要 作 用 因 而 近 年 来 为 了 筛 选 以 上 述 位 点 为 特 异 性 靶 点 的 药 物 及 抑 制 剂 而 开 发 的 药 物 筛 选 细 胞 模 型 也 主 要 集 中 在 这 几 个 区 域 针 对 +, 的 结 构 蛋 白 和 非 结 构 蛋 白 已 建 立 了 一 系 列 转 基 因 细 胞 模 型 成 为 在 缺 乏 理 想 +, 体 外 培 养 体 系 的 情 况 下 进 行 抗 +, 药 物 筛 选 的 主 要 方 法 在 $ 结 构 蛋 白 方 面 4 等 在!!" 年 就 将 +, 124"5 21 及 区 "5 端 的 个 密 码 子 与 荧 光 素 酶 基 因 * 融 合 构 成 +,#* 融 合 124 将 其 插 入 表 达 载 体 并 转 染 人 肝 癌 细 胞 系 通 过 检 测 荧 光 素 酶 活 性 的 表 达 量 对 特 异 性 反 义 寡 核 苷 酸 抑 制 +, 基 因 表 达 活 性 进 行 了 % 有 效 的 评 价 在 非 结 构 蛋 白 方 面 等 将 * 序 列 嵌 合 在 负 链 的 +,"521 和 521 之 间 构 建 成 (:" 质 粒 通 过 检 测 细 胞 中 荧 光 素 酶 表 达 量 评 价 & +,124 的 复 制 能 力 以 及 11( 活 性 刘 水 平 等 构 建 +,"5 端 非 编 码 区 +,"521 和 2 丝 氨 酸 蛋 白 酶 共 调 控 外 分 泌 性 碱 性 磷 酸 酶 740 表 达 细 胞 模 型 研 究 表 明 +,"521 区 对 应 的 反 义 寡 聚 核 苷 酸 和 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 对 740 表 达 具 有 抑 制 作 用 该 模 型 的 建 立 可 用 于 以 +,"521 和 2 蛋 白 酶 为 靶 位 点 的 药 物 筛 选 和 评 价! 此 外 池 晓 霞 等 构 建 +,"521 调 控 外 分 泌 性 碱 性 磷 酸 酶 740 基 因 表 达 的 细 胞 模 型 该 模 型 中 重 组 质 粒 (21740 中 碱 性 磷 酸 酶 的 表 达 受 +,"5 21 调 控 且 不 同 浓 度 反 义 寡 聚 核 苷 酸 对 740 表 达 均 有 一 定 的 抑 制 作 用 这 为 筛 选 以 +,"521 为 靶 位
4 !& 中 国 生 物 工 程 杂 志, 2 点 的 药 物 建 立 了 检 测 方 便 的 细 胞 模 型 % 抗 药 物 的 非 特 异 性 靶 点 筛 选 模 型 由 于 缺 乏 有 效 地 +, 体 外 细 胞 培 养 体 系 +, 药 物 的 研 究 曾 一 度 受 到 阻 碍 而 +, 亚 基 因 组 的 出 现 为 多 种 +, 复 制 体 系 的 研 究 奠 定 了 基 础 如 +, 基 因 组 复 制 子 体 系 假 病 毒 体 系 +, 细 胞 培 养 体 系 等 更 为 重 要 的 是 这 些 +, 非 特 异 性 靶 点 的 药 物 筛 选 模 型 可 以 筛 选 出 抑 制 +, 生 活 周 期 各 个 阶 段 的 药 物 有 力 促 进 了 体 内 体 外 抗 +, 药 物 疫 苗 的 研 究 % 复 制 子 系 统!!! 年 等 等 建 立 了 +, 亚 基 因 复 制 子 系 统 但 克 隆 形 成 率 /7/ 仅 为 - 等 对 该 复 制 子 系 统 24 区 单 个 氨 基 酸 替 代 突 变 可 使 7/ 提 高 " 目 前 已 构 建 的 亚 基 因 复 制 子 包 括 型 ; 型 及 型 以 及 含 结 构 基 因 在 内 的 +, 全 基 因 复 制 子 由 于 该 系 统 包 含 病 毒 复 制 所 需 关 键 酶 0)2()+)11( 的 编 码 基 因 复 制 和 翻 译 的 关 键 基 因 "5#81 5#81 基 因 区 以 及 报 告 基 因 并 能 在 +*% 细 胞 系 中 稳 定 复 制 因 此 许 多 研 究 者 利 用 此 系 统 评 估 对 +, 复 制 具 有 抑 制 作 用 的 药 物 等 利 用 复 制 子 系 统 研 究 2" 2 )124 对 +, 复 制 的 影 响 研 究 发 现 1 等 化 学 合 成 的 2")124 可 使 +,124 表 达 下 降 & 倍 总 之 复 制 子 系 统 的 建 立 对 +, 致 病 机 理 治 疗 药 物 筛 选 及 疫 苗 方 面 的 研 究 具 有 重 要 意 义 但 是 利 用 这 种 复 制 子 系 统 建 立 的 药 物 筛 选 方 法 在 评 价 复 制 抑 制 剂 活 性 的 同 时 也 会 受 到 任 何 能 够 干 扰 亚 基 因 组 复 制 子 的 表 达 和 复 制 过 程 因 素 的 影 响 使 该 系 统 利 用 的 有 效 性 受 到 一 定 制 约 % 全 基 因 体 外 细 胞 培 养 系 统 早 期 的 +, 体 外 复 制 细 胞 模 型 研 究 主 要 通 过 用 +, 阳 性 病 人 血 清 及 组 织 提 取 液 直 接 感 染 原 代 或 继 代 细 胞 肝 细 胞 肝 癌 细 胞 外 周 血 单 核 细 胞 8 淋 巴 细 胞 等 来 实 现 但 大 多 细 胞 系 中 +, 复 制 持 续 时 间 比 较 短 复 制 的 病 毒 滴 度 低 不 稳 定 近 几 年 转 染 技 术 越 来 越 广 泛 应 用 于 +, 体 外 细 胞 模 型 的 研 究 与 前 者 相 比 较 采 用 转 染 技 术 可 提 高 病 毒 在 细 胞 内 的 复 制 水 平 有 利 于 培 养 模 型 在 抗 +, 药 物 评 价 上 的 应 用 目 前 已 报 道 的 培 养 模 型 主 要 基 因 型 为 ; 型 和 型 在 ; 型 的 培 养 模 型 研 究 方 面 + 等 在 两 个 核 酶 之 间 插 入 全 长 +,; 24 构 建 的 载 体 转 染 至 人 肝 癌 细 胞 +*% 姚 相 杰 等 将 含 有 全 长 ; 型 +, 124 基 因 组 的 24 克 隆 到 噬 菌 体 8% 启 动 子 和 终 止 子 之 间 构 建 的 载 体 (+, 转 染 + 细 胞 后 感 染 辅 助 痘 病 毒 经 体 外 培 养 均 可 获 得 % 124 拷 贝 3 的 病 毒 颗 粒 并 有 7 2" 基 因 的 表 达 获 得 的 病 毒 颗 粒 可 在 电 镜 下 观 察 到 并 可 再 次 感 染 人 肝 癌 细 胞 +*% 在 型 的 研 究 方 面 < " ; $ 等 通 过 转 染 含 有 全 长 +,24 的 载 体 至 人 肝 癌 细 胞 % 等 将 +,24 整 合 到 人 肝 癌 细 胞 系 均 可 获 得 具 有 感 染 性 的 病 毒 颗 粒 中 和 试 验 表 明 & 单 抗 及 7 单 抗 可 有 效 中 和 病 毒 颗 粒 的 感 染 力 6/2# 6/2#+, 2 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 62$ +$ 等 2" 124 聚 合 酶 抑 制 5# ) 及 其 他 抗 病 毒 化 合 物 均 可 有 效 抑 制 病 毒 颗 粒 的 感 染 活 性 证 实 了 此 类 感 染 系 统 在 评 价 和 筛 选 抗 +, 药 物 方 面 的 应 用 前 景 %% 假 病 毒 +, 假 病 毒 +,()*(()+,(( 体 系 的 出 现 为 筛 选 以 包 膜 蛋 白 为 靶 点 的 抗 +, 药 物 提 供 了 平 台 假 型 病 毒 粒 子 是 在 疱 疹 性 口 炎 病 毒 ')*))'*),,+6, 或 鼠 白 血 病 病 毒 *)*='*) :, 的 基 础 上 与 +,7 和 +,7 蛋 白 嵌 合 得 到 的 病 毒 +,(( 可 直 接 筛 选 出 抵 抗 +, 进 入 细 胞 的 药 物 和 免 疫 试 剂 是 分 析 病 毒 感 染 结 合 进 入 的 重 要 工 具 与 需 要 生 物 安 全 水 平 # 级 以 上 实 验 室 条 件 的 +, 细 胞 培 养 体 系 相 比 +,(( 相 对 安 全 且 经 济 有 效 但 是 这 一 体 系 也 存 在 着 缺 陷 由 于 本 身 的 结 构 和 来 源 +,(( 只 能 用 于 +, 感 染 性 的 研 究 而 无 法 研 究 +, 的 复 制 因 此 对 于 初 筛 出 的 药 物 必 需 在 +, 细 胞 培 养 体 系 中 再 次 进 行 筛 选 %' 细 胞 培 养 体 系 " 年 在 +, 细 胞 培 养 体 系 +, 中 使 用 /+ 病 毒 株 能 产 生 有 感 染 性 的 +, 病 毒 颗 粒 的 报 道 为 +, 的 研 究 带 来 了 突 破 性 的 进 展 & /+# 株 为 型 是 从 一 名 爆 发 性 丙 型 肝 炎 患 者 体 内 分 离 出 的 病 毒 株 并 且 不 像 其 他 病 毒 株 一 样 需 要 适 应 性 突 变 才 能 进 行 自 主 复 制 通 过 体 外 转 录 的 全 长 /+# 株 +,124 转 染 +* % 人 肝 癌 细 胞 后 其 124 能 在 细 胞 中 复 制 重 组 病 毒 颗 粒 能 分 泌 至 培 养 液 中 且 对 +*% 细 胞 和 黑 猩 猩 具 有 感 染 性! 之 后 由 +*% 细 胞 衍 生 出 了 对 +, 易 感 性 更 高 的 +*%"+*%" 及 +*#
5 史 文 芳 等 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 及 抗 病 毒 药 物 筛 选!! * 等 细 胞 系 这 个 体 系 可 用 于 研 究 病 毒 的 进 入 以 及 病 毒 进 入 细 胞 时 抑 制 剂 的 高 通 量 筛 选 还 能 证 明 对 +, 嵌 合 型 病 毒 作 用 的 抗 病 毒 化 合 物 表 % 表 常 用 的 非 特 异 性 靶 点 筛 选 细 胞 模 型 及 优 缺 点 ()*+,,!)- "+)!!.+++!!!""/!0)""/! 筛 选 体 系 细 胞 病 毒 主 要 用 途 优 点 缺 点 假 病 毒 颗 粒 +* >% +,(( 研 究 病 毒 入 胞 抗 体 中 和 活 性 易 操 作 亚 基 因 组 复 制 子 体 系 +* >% 2)342" 抗 体 筛 选 易 操 作 感 染 性 复 制 子 体 系 +* >%" +, 研 究 +, 生 物 学 的 各 方 面 易 操 作 永 生 化 细 胞 0+"+ 6::/ +* >7 +* >8 +,) 研 究 +, 生 物 学 的 各 方 面 +, 实 用 性 强 非 天 然 病 毒 粒 子 且 不 能 复 制 使 用 癌 细 胞 实 验 有 细 胞 生 长 周 期 依 赖 性 宿 主 抗 病 毒 活 性 异 常 不 存 在 药 物 代 谢 非 天 然 的 病 毒 粒 子 和 癌 细 胞 与 体 内 反 应 有 区 别 宿 主 抗 病 毒 活 性 异 常 没 有 药 物 代 谢 永 生 化 细 胞 与 正 常 细 胞 差 别 较 大 有 细 胞 周 期 依 赖 性 药 代 动 力 学 不 明 确 肝 细 胞 系 胚 胎 肝 细 胞 成 人 肝 细 胞 +,) +,(( 研 究 +, 生 物 学 的 各 方 面 +, 与 正 常 细 胞 差 别 不 大 不 易 体 外 实 验 药 物 新 陈 代 谢 不 明 确 ' 报 告 子 筛 选 体 系 的 发 展 近 年 来 许 多 研 究 人 员 将./01* 等 报 告 基 因 插 入 +, 基 因 组 中 改 造 成 带 有 明 显 标 记 的 高 通 量 药 物 筛 选 体 系 这 些 报 告 子 体 系 能 够 更 好 的 定 性 观 察 定 量 检 测 +, 的 复 制 情 况 大 大 提 高 了 筛 选 体 系 的 灵 敏 度 和 准 确 性 ' 单 报 告 子 体 系 和 等 将 编 码 绿 色 荧 光 蛋 白 *)(./0 的 基 因 分 别 插 入 丙 肝 病 毒 +/ 和 # 非 结 构 区 2"4 的 碳 端 然 后 将 带 有 报 告 子./0 的 重 组 病 毒 感 染 +*%" 细 胞 用?) ; 和 间 接 免 疫 荧 光 等 方 法 证 明 此 重 组 病 毒 具 有 感 染 力 并 且 可 在 细 胞 中 有 效 复 制 之 后 将 梯 度 稀 释 的 6/2##; 处 理 感 染 后 细 胞 检 测./0 荧 光 证 明 6/2## ; 对 病 毒 复 制 有 剂 量 依 赖 型 抑 制 说 明 此 模 型 可 用 于 抗 +, 的 药 物 筛 选 < 等 将 编 码 海 肾 荧 光 素 酶 1*) 1* 的 基 因 插 入 ; 3 嵌 合 病 毒.8 的 内 部 核 糖 体 进 入 位 点 和 核 心 蛋 白 之 间 用 带 有 报 告 子 1* 的 重 组 病 毒 转 染 +*% 细 胞 通 过 间 接 免 疫 荧 光 和 检 测 荧 光 素 酶 活 性 的 方 法 证 明 此 改 造 病 毒 可 有 效 感 染 +*% 细 胞 并 且 可 增 殖 出 具 有 感 染 性 的 病 毒 颗 粒 之 后 将 不 同 浓 度 的 +,2 34 丝 氨 酸 蛋 白 酶 抑 制 剂 62#$ 和 未 知 作 用 的 药 物 4 处 理 感 染 后 的 细 胞 通 过 检 测 荧 光 素 酶 活 性 得 到 62#$ 和 药 物 4 的 抑 制 病 毒 复 制 百 分 率 分 别 &%- 证 明 此 模 型 可 用 于 抗 +, 药 物 的 高 通 量 筛 选 ' 双 报 告 子 体 系 由 于 只 含 单 报 告 子 的 体 系 有 一 定 的 限 制 性 如 只 含./0 的 体 系 病 毒 复 制 定 性 观 察 容 易 但 定 量 检 测 需 要 的 设 备 实 际 比 较 昂 贵 而 只 含 荧 光 素 酶 1* 的 体 系 定 量 检 测 荧 光 素 酶 活 性 比 较 容 易 但 由 于 荧 光 素 酶 观 察 时 间 难 以 掌 握 定 性 观 察 就 比 较 困 难 因 此 为 了 克 服 单 报 告 子 体 系 的 缺 点?* 等 结 合 两 种 报 告 子 的 优 势 构 建 出 了 含 有./0 和 1* 的 双 报 告 子 体 系 并 且 分 别 用?) ; 间 接 免 疫 荧 光 和 荧 光 素 酶 活 性 检 测 等 方 法 证 明 含 有 双 报 告 子 的 重 组 病 毒 可 有 效 感 染 +*%" 并 且 也 可 复 制 出 具 有 感 染 性 的 病 毒 颗 粒 之 后 将 梯 度 稀 释 的 6/2##; 和 利 巴 韦 林 处 理 感 染 后 细 胞 检 测./0 荧 光 和 1* 酶 活 性 证 明 6/2##; 和 利 巴 韦 林 都 对 病 毒 复 制 有 剂 量 依 赖 型 抑 制 说 明 此 模 型 可 用 于 抗 +, 的 药 物 筛 选 并 且 定 性 定 量 检 测 都 要 优 于 单 报 告 子 体 系 1 展 望 目 前 使 用 的 慢 性 丙 型 肝 炎 的 标 准 疗 法 聚 乙 二 醇 干 扰 素 联 合 利 巴 韦 林 的 疗 效 有 限 不 良 反 应 明 显 为
6 中 国 生 物 工 程 杂 志, 2 解 决 这 一 问 题 而 进 行 的 新 药 研 发 已 取 得 一 定 进 展 尤 其 是 针 对 特 异 性 靶 点 的 抗 +, 药 物 筛 选 主 要 利 用 转 基 因 细 胞 模 型 作 为 筛 选 途 径 并 且 抗 +, 药 物 筛 选 的 动 物 模 型 的 研 究 也 在 进 行 之 中 运 用 这 些 药 物 筛 选 模 型 已 经 初 步 筛 选 出 一 些 新 的 有 效 的 抗 +, 化 合 物 和 具 有 抗 病 毒 潜 力 的 天 然 药 物 其 中 更 有 些 针 对 +, 特 异 性 靶 点 的 聚 合 酶 抑 制 剂 已 进 入 期 临 床 试 验 阶 段 尤 其 我 国 中 药 资 源 丰 富 种 类 繁 多 相 信 从 中 药 中 研 制 出 有 效 抑 制 +, 的 新 药 是 指 日 可 待 的 参 考 文 献 ( ) +A 6 ( ( #( ;' () ))'A '*+ 84)) % #" :): 0?+ ;:8'() )) ().*$""! "# "! :): 0 /).1 1=) 8AA +,#(21'*)' %$!!# ::+*).A 8,) 66 & ))*;() '*)+, ;))617 +,617 ()() ( ( )+,)) * 4'8!$!" #!$& " /)1 44') '(A (*)2 #4 )() 2"124#(124()()'*) 4'*'1'%"!#$ $ :+*) 7').. 01B,7 )*) () )*('A ( # ;' #')*;C)A ()+( && *(( % :+*). : 8*2 4(); )*('A ( ## ;' ()( * ()() ()) A(*)( #3; ;' ( 01B,7 6 1)*)444 /)& & A0AD7:6)*)+,01628 # 1,137,1 () )*;('(*)0 ( #; 3;' ')*;C)A +,(++(&& *(( %! 'E*, 0 + 4'( 1%!'(* ' ' (*1$$ ) )+, ()#$ 2" ; D) +,()+(&& *((! 0=)0 2).)= 7 1$$ (*) ( #(')()*(() () '*)124 )') ; A ;'+(&& &"#!% 0=)0 B.= 7,(; 2:& A (# ( ( 3;' (6/231, () ()A (#)()(6/231,A= )*) *+( % $"" 01;: (=) #*)(); +,#%!$ )*) D*;; (;))) )* )*;C)6+($ *((& 2:+A4.8 +,%!$ 4 )' )** ( " () ; A ( ()'*)' A * ') *) A ()'*)+(!! %"#%" ;; 1,**.*:4 '* ( ;;" )() () 7(B( 6')*)! & # " :7:( 8;)( ;26: A () '*)2 34 () 2" () ;) ' ' )*(() )) 4; 4) &"! $%#%" $ 4: 1D1 +)0+ (; () '() ;))()( *)+(!!" %%#%% % 1?<:):?4;) +, ' ) 124 ( *D () '*)3( 124 ( 4' $ " #$ & 刘 水 平 谭 德 明 杨 永 峰 等 丙 型 肝 炎 病 毒 "5 端 非 编 码 区 和 2 蛋 白 酶 共 调 控 外 分 泌 性 碱 性 磷 酸 酶 表 达 细 胞 模 型 的 建 立 及 意 义 中 华 肝 脏 病 杂 志!""#"" * 0 8 : / )* +(!""#""! 池 晓 霞 谢 妮 孙 彦 一 种 新 型 抗 +, 药 物 筛 选 细 胞 模 型 建 立 的 研 究 深 圳 中 西 医 结 合 杂 志 ""$#! * D *6 8)?) : " "
7 史 文 芳 等 丙 型 肝 炎 病 毒 靶 向 药 物 及 抗 病 毒 药 物 筛 选 $#!,/ 1( )*; () '*)124) ()!!! &"# 8=28;' ') :()*;())*() ') (+(1)" #! :=4 : 7 ( ()'*)(124) **, %% &#! +84*; 4 () ' (*024 4" % "%!#"& 姚 相 杰 郭 佳 郑 从 义 等 丙 肝 病 毒 全 基 因 组 24 克 隆 侵 染 细 胞 培 养 体 系 的 建 立 科 学 通 报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第 卷 第 期 " 年 月 # 水 # 产 # 学 # 报 " " 文 章 编 号 $ %& " $ "&' $ ' # '" $% "" 肉 桂 活 性 成 分 肉 桂 醛 杀 灭 离 体 多 子 小 瓜 虫 效 果 梁 靖 涵 # 张 其 中 # 付 耀 武 # 王 # 彬 暨 南 大 学 水 生 生 物 研 究 所 广 东 省 高 校 水 体 富 营 养 化 与 赤 潮 防 治 重 点 实 验
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环 境 工 程 学 报 第 卷 第 期 年 月 目 次 水 污 染 防 治 反 应 器 运 行 中 的 床 层 流 态 行 为 及 其 控 制 方 皓 周 羽 化 王 凯 军 种 载 体 固 定 化 菌 藻 共 生 系 统 脱 氮 除 磷 效 果 的 对 比 傅 海 燕 许 鹏 成 柴 天 高 攀 峰 黄 国 和 陈 蕃 武 对 活 化 前 后 废 弃 铁 铝 泥 吸 附 不 同 种 磷 动 力 学
/ 第 卷 (!(" $& $% $%% $$/,!. $"($ ) 0 %'&.(!.' (!' 0 %$ $'#78#/8# 8#$/!),% 3 -+ /! ", $ % +'!)%+%$" $ %'+(("& +'!) "'$,'(% -' (!' 0 %$ $'18 #88 #88!)(!
第 卷 第 期 年 月!"#!# $%# 7 三 峡 库 区 万 州 段 农 村 环 境 卫 生 现 状 与 健 康 潜 在 危 害 因 素 研 究 罗 超 冉 贞 卫 周 新 颜 朝 阳 张 学 建 王 军 程 永 红 刘 纯 华 重 庆 市 万 州 区 疾 病 预 防 控 制 中 心 万 州 摘 要 目 的 了 解 万 州 区 农 村 居 民 环 境 卫 生 现 状 与 人 群 健 康 主 要
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社 会 镇, 因 而 考 察 乡 镇 正 式 权 力 结 构 能 透 视 出 更 多 的 社 会 结 构 关 系 和 制 度 信 息 ( 王 雅 林,1 ) 当 前 农 村 改 革 已 经 将 乡 镇 推 到 了 前 沿, 乡 镇 研 究 己 成 为 研 究 农 村 社 会 的 前 沿 热 点 以
乡 镇 干 部 群 体 的 角 色 实 践 及 其 弱 势 化 : 一 项 类 型 学 的 观 察 社 会 总 第 期 以 湖 南 塘 镇 为 例 董 海 军!" #! $ % &" % ' " #!" " # $ &# " #& # "#,# #" "! % # $ ' # (,!" " #! # #& )" & &#! # " % ' " #!" " % & " ' " #!"!%% # $"!%%
《老张的哲学》
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度 方 面 对 护 士 的 整 个 抢 救 过 程 进 行 评 价 医 生 对 护 士 抢 救 配 合 满 意 度 为 对 患 儿 首 次 评 估 的 正 确 表 & 快 捷 急 救 护 理 记 录 表 性 医 嘱 的 执 行 力 对 患 儿 抢 救 药 物 使 用 后 的 再 次 评 估 合 作
快 捷 急 救 护 理 记 录 表 在 小 儿 颅 脑 外 伤 急 诊 抢 救 护 理 中 的 应 用 体 会 黄 玉 芬 徐 燕 芬 倪 萍 俞 俊 春 浙 江 大 学 医 学 院 附 属 儿 童 医 院 浙 江 杭 州 摘 要 总 结 快 捷 急 救 护 理 记 录 表 在 例 小 儿 颅 脑 外 伤 急 诊 抢 救 护 理 中 的 应 用 体 会 自 行 设 计 快 捷 急 救 护 理 记 录
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示 受 累 椎 体 个 数 及 病 变 范 围 而 且 可 显 示 脊 柱 结 核 的 不 同 病 理 改 变 2 加 权 像 为 低 信 号 2 加 权 像 为 高 信 号 尤 其 是 可 显 示 受 累 椎 体 脓 液 对 硬 脊 膜 囊 和 脊 髓 的 压 迫 情 况 复 杂 性 脊 柱 结
综 述 脊 柱 结 核 外 科 治 疗 的 现 状 与 进 展 王 传 庆 摘 要 脊 柱 结 核 是 最 常 见 的 肺 外 结 核 之 一 复 杂 病 例 比 率 的 增 加 为 治 疗 带 来 了 更 多 困 难 近 年 来 虽 然 我 国 脊 柱 结 核 外 科 治 疗 取 得 了 较 大 的 进 展 但 因 为 临 床 认 识 的 不 统 一 导 致 手 术 指 征 手 术 时 机 手 术
1 中 华 物 理 医 学 与 康 复 杂 志, - 年 月 第.0 卷 第 期 & + &# * & " (, - ".0 $ 代 康 复 理 念 更 强 调 患 者 主 动 参 与 因 此 笔 者 倾 向 于 采 用 球 囊 主 动 扩 张 术 即 治 疗 时 以 患 者 主 动 参 与 为 主
1 临 床 研 究 表 面 麻 醉 对 球 囊 扩 张 治 疗 鼻 咽 癌 放 疗 后 吞 咽 障 碍 疗 效 的 影 响 周 惠 嫦 张 盘 德 陈 丽 珊 梁 鹏 刘 景 辉 关 志 勇 摘 要 目 的 探 讨 表 面 麻 醉 对 球 囊 主 动 扩 张 治 疗 鼻 咽 癌 放 疗 后 吞 咽 障 碍 疗 效 的 影 响 方 法 选 取 - 例 鼻 咽 癌 放 射 出 现 吞 咽 障 碍 的 患
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《罪与罚》（上）
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期 李 海 利 等 猪 接 触 传 染 性 胸 膜 肺 炎 放 线 杆 菌 血 清 型 分 子 鉴 定 及 药 敏 试 验 / 只 产 生 两 种,9: 毒 素 血 清 型 毒 力 的 强 弱 与,9: 毒 素 种 类 有 关 产,9: 和,9: 的 血 清 型 毒 力 最 强 本 研 究 对 临
中 国 畜 牧 兽 医 22! " # 猪 接 触 传 染 性 胸 膜 肺 炎 放 线 杆 菌 血 清 型 分 子 鉴 定 及 药 敏 试 验 李 海 利 徐 引 弟 宋 毓 民 朱 文 豪 张 青 娴 王 克 领 冯 亚 杰 候 自 花 河 南 省 农 业 科 学 院 畜 牧 兽 医 研 究 所 郑 州 山 东 省 临 沂 市 兰 山 区 畜 牧 兽 医 局 临 沂 摘 要 为 了 解 猪 接 触
动 物 中 能 促 进 但 会 在 表 达 的 物 种 中 产 生 不 良 反 应 如 引 起 脂 肪 肝 或 升 高 74-4 水 平 2 # ) 9 等 建 立 血 脂 异 常 和 肝 硬 化 仓 鼠 模 型 进 行 研 究 结 果 表 明 7'&$ 不 能 改 善 血 脂 异 常 和 肝 硬
综 述 胆 固 醇 逆 向 转 运 的 研 究 进 展 及 中 医 药 干 预 何 芷 慧 江 巍 李 松 胆 固 醇 逆 向 转 运,0! 1! 1 ) 1 是 胆 固 醇 从 周 围 组 织 转 运 到 肝 脏 进 行 再 循 环 或 以 胆 酸 形 式 排 出 体 外 的 过 程 是 机 体 清 除 多 余 胆 固 醇 的 重 要 生 理 途 径 若 受 影 响 血 浆 中 含 量 过 高 的
国 际 政 治 研 究 年 第 期 一 中 国 国 名 渊 源 暨 中 外 交 流 中 中 国 的 称 谓 一 不 在 乎 国 名 的 王 朝 国 家 世 界 上 绝 大 多 数 国 家 的 国 名 是 在 历 史 上 逐 渐 形 成 的 国 名 具 有 排 他 性 宣 示 一 国 之 主 权 国
国 际 政 治 研 究 双 月 刊 年 第 期 未 完 成 的 国 家 中 国 国 名 的 形 成 与 近 代 民 族 主 义 的 构 建 李 扬 帆 内 容 提 要 国 名 对 于 民 族 国 家 的 身 份 认 同 具 有 强 烈 的 凝 聚 意 义 和 符 号 价 值 中 国 作 为 一 个 国 家 名 称 的 形 成 有 其 特 殊 的 历 史 背 景 在 以 天 下 观 念 为 核 心 的
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《安娜·卡列宁娜》（中）
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《生死场》
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《飘》（四）
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《赫克尔贝里·芬历险记》
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《理想国》
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《巴黎圣母院》（中）
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《二马》
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08 的 药 物 来 说 无 论 是 何 种 特 定 药 物 只 要 是 属 于 同 种 类 别 药 物 他 们 用 药 剂 量 过 量 的 处 理 是 相 同 的 例 如 氟 马 西 尼 是 苯 二 氮 类 药 物 过 量 的 解 毒 剂 第 二 使 用 单 个 实 验 筛 查 同 种 类 别 中
0 论 著 化 学 信 息 法 预 测 药 物 滥 用 ( 毒 理 学 免 疫 检 测 中 的 干 扰!" #$" %&' " 4 & : 4 * :!" :# "$4% & / ' & : 0 2 :: 背 景 : 用 于 药 物 滥 用 $ #$";% ( 毒 理 学 常 规 筛 查 的 免 疫 检 测 有 可 能 受 到 与 被 测 分 子 结 构 相 似 并 能 与 抗 体 结 合 的 交
《安徒生童话》（四）
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% 缓 解 患 者 的 心 理 障 碍 或 问 题, 促 进 其 人 格 向 健 康 治 疗 协 调 的 方 向 发 展 精 神 分 析 学 派 心 理 治 疗 起 源 于 弗 洛 依 德 ( ) 于 世 早 期 为 弗 洛 依 德 创 立 的 经 典 精 神 分 析 弗 洛 纪 末 创 始 的 精
心 理 治 疗 : 理 论 学 派 研 究 及 发 展 文 / 钱 铭 怡 钟 杰 北 京 大 学 心 理 学 系 北 京 100871 摘 要 文 章 介 绍 了 心 理 治 疗 的 主 要 理 论 流 派 发 展 趋 势 在 中 国 的 发 展 现 状 与 展 望 心 理 治 疗 是 治 疗 各 类 心 理 障 碍 促 进 个 体 和 群 体 心 理 健 康 的 科 学 方 法, 最 早 起 源
第 期 熊 安 萍 等 *1$ 文 件 系 统 中 范 围 锁 机 制 的 应 用 研 究! 锁 命 名 空 间 '+'($($ 描 述 了 资 源 和 锁 的 集 合 它 同 时 在 客 户 节 点 和 服 务 节 点 存 在 不 同 之 处 只 是 利 用 一 个 数 据 标 识 来 有 效 区
第 卷 第 期 重 庆 邮 电 大 学 学 报 自 然 科 学 版 年 月!"#$" %$&'$ ''())$($*($'('+$$,-./0 1' 文 件 系 统 中 范 围 锁 机 制 的 应 用 研 究 熊 安 萍 葛 军 邹 洋 重 庆 邮 电 大 学 计 算 机 科 学 与 技 术 学 院 重 庆! 摘 要 分 布 式 锁 机 制 是 分 布 式 文 件 系 统 的 重 要 机 制 *1$
中 国 中 西 医 结 合 杂 志 年 月 第 卷 第 期!" 通 透 性 增 加 产 生 蛋 白 水 解 酶 促 进 血 管 内 皮 细 胞 有 丝 分 裂 内 皮 细 胞 从 基 底 膜 上 迁 移 到 血 管 周 围 间 隙 粘 附 聚 集 重 构 为 三 维 管 腔 并 与 周 围 血 管
中 国 中 西 医 结 合 杂 志 年 月 第 卷 第 期!" 学 术 探 讨 冠 心 病 的 治 疗 性 血 管 新 生 与 活 血 化 瘀 段 练 熊 兴 江 王 阶 摘 要 治 疗 性 血 管 新 生 /) '0 1/ * ' 是 冠 状 动 脉 硬 化 性 心 脏 病 * '( '/) *! / * ) '/ ' + 治 疗 的 新 策 略 而 活 血 化 瘀 治 法 对 于 + 的 基 础
《托尔斯泰传》
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问 与 答 由 供 稿 检 测 用 于 恐 怖 主 义 的 生 物 制 剂 我 们 准 备 好 了 吗! " # $! %&# 88 抵 制 使 用 生 物 制 剂 生 物 威 胁 需 要 一 个 复 杂 的 网 络 来 处 理 暴 露 的 个 体 这 一 网 络 包 括 情 报 系 统 探 测 器 实 验 室 以 及 人 员 和 设 备 9 年 月 份 在 炭 疽 杆 菌 炭 疽 热 的 病 原
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第 卷 第 期 年 月!"#$%$$ &'' %#! 用 模 糊 神 经 网 络 自 动 识 别 云 的 技 术 研 究 陈 刚 毅 丁 旭 羲 赵 丽 妍 成 都 信 息 工 程 学 院 成 都 摘 要 采 用 模 糊 逻 辑 理 论 与 神 经 网 络 技 术 方 法 构 建 一 种 新 的 分 类 识 别 方 法 模 糊 神 经 网 络 - 运 用 " 通 道 的 红 外 卫 星 云 图 资
《中华人民共和国证券法》
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《老人与海》
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《童年》
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《包法利夫人》（下）
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在 涉 外 律 师 之 路 上 坚 守 和 奋 斗 年 后 我 毫 不 犹 豫 地 投 入 到 此 次 难 遇 难 求 的 培 训 中 为 的 就 是 站 得 更 高 未 来 走 得 更 远 本 次 培 训 主 题 鲜 明 围 绕 跨 境 并 购 全 国 律 协 邀 请 了 商 务 部 等 相 关
中 国 涉 外 律 师 领 军 人 才 的 走 出 去 崔 海 燕 年 月 日 深 夜 灯 下 连 续 天 高 度 紧 凑 的 全 国 律 协 涉 外 律 师 领 军 人 才 第 二 期 培 训 班 已 近 尾 声 在 每 日 忙 碌 的 学 习 过 后 终 于 有 时 间 静 心 冥 想 回 顾 和 总 结 这 一 次 的 培 训 概 言 之 全 国 律 协 能 够 连 续 第 二 年 继 续 举
年 第 期 许 德 刚 基 于 遗 忘 因 子 -./ 算 法 的 自 适 应 直 达 波 对 消 技 术 * 达 站 周 围 的 环 境 可 能 比 较 复 杂 来 自 近 距 离 不 同 固 定 物 体 所 反 射 的 多 径 信 号 也 强 于 回 波 信 号 大 大 影 响 了 雷 达 的
第 期 年 月! " #$ %# &' # 工 程 与 应 用 # $$ # #( )*$### 基 于 遗 忘 因 子 算 法 的 自 适 应 直 达 波 对 消 技 术 许 德 刚 中 国 电 子 科 技 集 团 公 司 第 + 研 究 所 合 肥 ++ 摘 要 在 以 民 用 广 播 电 视 及 &, 等 信 号 为 照 射 源 的 无 源 雷 达 系 统 中 由 于 发 射 信 号 为 连
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学 生 园 地 第四版 省锡中实验孙学东老师来校作数学学习方法讲座 $ 月 '( 日下午 省锡中实 验学校教师发展处孙学东副主 任来到我校 为我校初一学生 和全体数学老师 作了一场精彩的 讲座" 这是在去年 ' 月 '' 日 我 校 与省锡中实验学 校成立教育发展 共 同 体 之 后 所 进 行的系
求真 &'( )* +, 您家门口的好学校 系出名门 底蕴深厚 成长沃土 成才摇篮 第 " 期 " 本期四版 南京师范大学惠山实验中学主办 南京师范大学惠山实验中学 南京师范大学惠山实验中学是一所 崭 新 的 学 校 于 (%)* 年 + 月 " 日 揭 牌 成 立其前身为无锡市西漳中学西漳中学原 为江苏省天一中学初中部 是天一中学一 体两翼一校四部格局中的一个部分" (,%" 年 月 --" 月
《复活》（上）
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版 权 所 有 欢 迎 下 载 引 用 请 注 明 引 用 地 址 一 种 支 持 离 线 办 公 的 查 新 项 目 管 理 系 统 构 建 应 用 实 践 一 种 支 持 离 线 办 公 的 查 新 项 目 管 理 系 统 构 建 吉 久 明 李 卫 姣 董 韬 宏 李 楠 陈 健 华 东 理 工 大 学 科 技 信 息 研 究 所 上 海 摘 要 分 析 现 有 查 新 管 理 系 统 的 现
主 管 江 苏 省 卫 生 和 计 划 生 育 委 员 会 主 办 江 苏 省 妇 幼 保 健 院 主 编 李 少 冬 副 主 编 王 晓 芳 王 水 钱 玲 梅 沈 嵘 编 辑 出 版 江 苏 妇 幼 保 健 编 辑 室 通 讯 地 址 南 京 市 江 东 北 路 号 邮 编 电 话 传 真 # 准 印 江 苏 省 连 续 性 内 部 资 料 出 版 物 准 印 证 第 $ 号 印 刷 南 京 人
《饲料和饲料添加剂管理条例》
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《安徒生童话》（三）
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图 书 在 版 编 目 数 据 博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 北 京 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 博 经 济 发 展 研 究 报 告 亚 洲 中 国 版 本 图 书 馆!" 数 据 核 字 第 号 年 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版
博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 中 国 北 京 图 书 在 版 编 目 数 据 博 鳌 亚 洲 论 坛 研 究 院 亚 洲 竞 争 力 年 度 报 告 北 京 对 外 经 济 贸 易 大 学 出 版 社 博 经 济 发 展 研 究 报 告 亚 洲 中 国 版 本 图 书 馆!" 数 据 核 字 第 号 年 对 外 经
《幻灭》（中）
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方 法 和 表 征 技 术 说 清 楚 环 境 质 量 现 状 及 其 变 化 规 律 方 面 取 得 了 重 大 突 破 第 三 阶 段 十 一 五 至 十 二 五 期 间 基 于 多 环 境 要 素 环 境 质 量 综 合 评 价 的 探 索 阶 段 环 境 污 染 呈 现 更 加 复 杂 的
第 卷 # 第 期! % 年 月 环 境 监 控 与 预 警 5;8) 858;52 8; ;52 8 -'8-121! % 大 数 据 技 术 在 环 境 监 测 中 的 应 用 解 辉 天 津 市 环 境 监 测 中 心 天 津 #$!! 摘 # 要 简 述 了 环 境 监 测 信 息 化 建 设 应 用 现 状 及 问 题 分 析 了 大 数 据 技 术 的 特 点 及 其 在 环 境 监 测
《钢铁是怎样炼成的》（下）
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《包法利夫人》（上）
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《呐喊》
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《唐吉诃德》（上）
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《浮士德》（下）
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本 书 作 者 简 介 杰 罗 德 莫 尔 年 至 年 任 粮 农 组 织 法 律 顾 问 现 为 国 际 生 物 多 样 性 中 心 意 大 利 罗 马 荣 誉 研 究 员 全 球 作 物 多 样 性 信 托 基 金 法 律 顾 问 维 托 尔 德 提 莫 斯 基 麦 吉 尔 大 学 民 法 与 普 通 法 学 士 文 学 学 士 加 拿 大 最 高 法 院 法 律 顾 问 国 际 可 持 续 发
《骆驼祥子》
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! 王 萍 等 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 检 测 中 的 应 用 "! 某 个 靶 标 分 析 物 或 一 个 生 物 过 程 直 接 或 间 接 引 起 纳 米 金 的 聚 集 都 可 以 通 过 纳 米 金 溶 液 颜 色 的 改 变 而 被 检 测 到 %$' 检 测 原 理 如 图
中 国 生 物 工 程 杂 志!""!# 综 述 纳 米 材 料 在 生 物 医 学 检 测 中 的 应 用 王 萍 毛 红 菊 中 国 科 学 院 上 海 微 系 统 与 信 息 技 术 研 究 所 传 感 技 术 国 家 重 点 联 合 实 验 室 上 海 # 摘 要 纳 米 技 术 的 兴 起 对 生 物 医 学 领 域 的 变 革 产 生 了 深 远 的 影 响 纳 米 材 料 是 纳 米
《沧浪诗话》
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《巴黎圣母院》（上）
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食 用 蘑 菇 尤 其 是 在 上 流 社 会 非 常 流 行 据 传 古 罗 马 的 凯 撒 大 帝 在 食 用 蘑 菇 膳 肴 前 有 专 门 的 侍 者 先 行 鉴 尝 蘑 菇 是 否 有 毒 以 确 保 食 用 安 全 在 世 界 其 他 地 方 如 墨 西 哥 俄 罗 斯 以 及 一 些
第 一 章 国 内 外 食 用 菌 产 业 发 展 现 状 在 过 去 的 半 个 世 纪 里 食 用 菌 栽 培 技 术 已 传 至 全 球 五 大 洲 商 业 栽 培 食 用 菌 已 成 为 一 个 全 球 性 的 行 业 世 界 各 国 的 食 用 菌 生 产 随 着 栽 培 技 术 的 进 步 都 取 得 了 飞 跃 式 的 发 展 食 用 菌 的 精 深 加 工 业 也 发 展 迅 速 整
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4 中 南 大 学 学 报 医 学 版 摘 要 目 的 探 讨 早 发 性 精 神 分 裂 症 患 者 在 静 息 状 态 下 是 否 存 在 脑 功 能 连 接 异 常 以 及 异 常 区 域 的 定 位 方 法 采 用 第 版 美 国 精 神 障 碍 诊 断 与 统 计 手 册 ( * ) (
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《少年维特的烦恼》
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