项 目 编 号 : 项 目 类 别 : 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 申 报 书 项 目 名 称 : 转 dmo 基 因 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 MON 进 口 用 作 加 工 原 料 的 安 全 证 书 申 请 单 位 : 孟 山 都 远 东 有 限 公 司

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1 项 目 编 号 : 项 目 类 别 : 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 申 报 书 转 dmo 基 因 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 MON 进 口 用 作 加 工 原 料 的 安 全 证 书 ( 上 册 : 申 请 书 正 文 ) 孟 山 都 远 东 有 限 公 司 2015 年 10 月 26 日 中 华 人 民 共 和 国 农 业 部 制

2 项 目 编 号 : 项 目 类 别 : 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 申 报 书 项 目 名 称 : 转 dmo 基 因 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 MON 进 口 用 作 加 工 原 料 的 安 全 证 书 申 请 单 位 : 孟 山 都 远 东 有 限 公 司 地 址 : 北 京 市 朝 阳 区 曙 光 西 里 甲 5 号 院 凤 凰 置 地 广 场 F 座 8 层 邮 政 编 码 : 填 报 日 期 :2015 年 10 月 26 日 中 华 人 民 共 和 国 农 业 部 制

3 孟 山 都 公 司 文 件 2015 孟 山 都 公 司 版 权 所 有 本 申 请 书 受 中 华 人 民 共 和 国 著 作 权 法 世 界 知 识 产 权 组 织 (WIPO) 著 作 权 公 约 和 WIPO 表 演 及 录 音 制 品 公 约 的 保 护 本 申 请 书 及 其 附 带 材 料 仅 供 受 理 的 政 府 监 管 机 构 使 用, 并 仅 用 于 支 持 孟 山 都 公 司 的 相 应 申 请 除 非 相 关 法 律 法 规 及 政 府 主 管 部 门 另 行 规 定, 其 他 任 何 对 本 申 请 书 及 其 附 带 资 料 的 其 他 应 用 拷 贝 及 包 括 互 联 网 公 布 在 内 的 传 播 都 必 须 事 先 得 到 孟 山 都 公 司 的 书 面 同 意 本 申 请 中 描 述 的 或 附 带 的 知 识 产 权 信 息 以 及 材 料 已 经 由 孟 山 都 公 司 申 报 专 利 或 者 获 得 专 利, 为 孟 山 都 公 司 所 有 孟 山 都 公 司 提 交 本 申 请 书 不 表 示 孟 山 都 公 司 将 本 申 请 书 中 描 述 或 包 含 的 材 料 信 息 或 知 识 产 权 授 权 给 其 他 任 何 个 人 或 实 体

4 填 写 说 明 1. 在 填 写 申 报 书 之 前, 应 认 真 阅 读 农 业 转 基 因 生 物 安 全 管 理 条 例 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 管 理 办 法 农 业 转 基 因 生 物 进 口 安 全 管 理 办 法 等 有 关 法 规, 了 解 相 关 要 求 2. 此 申 报 书 同 样 适 用 于 法 规 规 定 的 报 告 类 实 验 研 究 和 中 间 试 验 的 报 告, 名 称 分 别 改 为 农 业 转 基 因 生 物 实 验 研 究 报 告 书 和 农 业 转 基 因 生 物 中 间 试 验 报 告 书 3. 申 报 书 内 容 应 当 包 括 以 下 部 分 : 申 请 表 项 目 内 容 摘 要 工 作 目 的 和 意 义 国 内 外 研 究 的 相 关 背 景 资 料 安 全 性 评 价 试 验 方 案 相 关 附 件 资 料 本 单 位 农 业 转 基 因 生 物 安 全 小 组 审 查 意 见 本 单 位 审 查 意 见 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 的 农 业 行 政 主 管 部 门 的 审 查 意 见 4. 申 请 实 验 研 究 的, 申 请 表 按 表 2 填 写, 项 目 名 称 应 包 含 转 基 因 性 状 受 体 生 物 名 称 实 验 研 究 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 名 称 和 实 验 研 究 阶 段 等 内 容, 如 转 基 因 抗 虫 棉 花 在 河 北 省 的 实 验 研 究 一 份 申 报 书 只 能 包 含 同 一 物 种 的 受 体 生 物 和 相 同 的 转 基 因 性 状 安 全 性 评 价 可 不 填 写 试 验 方 案 包 括 研 究 目 标 外 源 基 因 的 名 称 和 来 源 载 体 构 建 图 谱 转 化 方 法 和 规 模 地 点 安 全 控 制 措 施 等 相 关 附 件 资 料 包 括 法 人 证 书 和 营 业 执 照 的 复 印 件, 若 涉 及 合 作 项 目, 应 提 交 双 方 合 作 或 转 让 协 议 等 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 的 农 业 行 政 主 管 部 门 的 审 查 意 见 可 不 填 写, 申 报 材 料 报 送 农 业 部 时, 抄 送 实 验 研 究 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 的 农 业 行 政 主 管 部 门 5. 申 请 中 间 试 验 的, 申 请 表 按 表 2 填 写 申 报 书 中 安 全 性 评 价 试 验 方 案 和 相 关 附 件 资 料 依 照 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 管 理 办 法 附 录 I II III 要 求 逐 条 填 写 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 级 农 业 行 政 主 管 部 门 的 审 查 意 见 可 不 填 写, 申 报 材 料 报 送 农 业 部 时, 抄 送 中 间 试 验 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 级 农 业 行 政 主 管 部 门 6. 申 请 环 境 释 放 和 生 产 性 试 验 的, 申 请 表 按 表 2 填 写 ; 申 报 书 中 安 全 性 评 价 试 验 方 案 和 相 关 附 件 资 料 依 照 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 管 理 办 法 附 录 I II III 要 求 逐 条 填 写 对 于 已 批 准 过 的 环 境 释 放 或 生 产 性 试 验, 在 试 验 结 束 后, 若 同 一 转 基 因 生 物 在 原 批 准 地 点 以 相 同 规 模 重 复 试 验, 在 申 报 时 安 全 性 评 价 部 分 可 省 略 7. 申 请 农 业 转 基 因 生 物 安 全 证 书 的, 申 请 表 按 表 3 填 写 ; 申 报 书 中 安 全 性 评 价 和 相 关 附 件 资 料 依 照 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 管 理 办 法 附 录 I II III 要 求 逐 条 填 写, 试 验 方 案 不 用 填 写 ; 转 基 因 植 物 的 品 种 命 名 应 符 合 农 业 植 物 品 种 命 名 规 定 ; 首 次 申 请 农 业 转 基 因 生 物 品 种 ( 或 品 系 ) 生 产 应 用 安 全 证 书 的, 需 提 供 农 业 转 基 因 生 物 品 种 ( 或 品 系 ) 生 产 应 用 综 合 评 价 报 告, 主 要 包 括 对 我 国 生 产 贸 易 社 会 等 方 面 影 响 8. 首 次 申 请 农 业 转 基 因 生 物 生 产 性 试 验 和 安 全 证 书 的, 在 申 请 截 止 日 30 个 工 作 日 前 提 供 所 申 报 转 基 因 生 物 活 性 样 品 和 技 术 资 料 样 品 要 求 : 符 合 要 求 的, 有 活 性 的 植 物 种 子 2.5kg, 动 物 5ml 血 样 或 3g 组 织 各 三 份, 微 生 物 3 批 次, 各 10 管 样 品 技 术 资 料 要 求 : 申 请 生 产 性 试 验 提 供 外 源 片 段 整 合 进 基 因 组 的 Southern 杂 交 结 果 拷 贝 数 及 检 测 方 法 等 ; 申 请 安 全 证 书 提 供 外 源 插 入 片 段 信 息 及 转 化 体 特 异 性 PCR 检 测 方 法 等 9. 申 报 书 应 当 用 中 文 填 写, 一 式 十 份, 一 律 使 用 A4 纸, 正 文 用 小 四 宋 体 打 印, 标 准 字 间 距 和 单 倍 行 距, 并 提 供 光 盘 对 于 不 符 合 要 求 的 申 报 书, 不 予 受 理 10. 申 请 者 可 以 注 明 哪 些 资 料 需 要 保 密 并 说 明 理 由 11. 受 理 时 间 : 每 年 3 次, 截 止 日 期 分 别 为 3 月 1 日 7 月 1 日 和 11 月 1 日 12. 受 理 单 位 : 农 业 部 行 政 审 批 综 合 办 公 室 科 教 窗 口 地 址 : 北 京 市 朝 阳 区 农 展 馆 南 里 11 号 邮 政 编 码 : 收 款 单 位 : 农 业 部 科 技 发 展 中 心 ; 开 户 行 : 中 信 银 行 北 京 朝 阳 支 行 ; 帐 号 :

5 目 录 安 全 评 价 技 术 报 告 目 录... I 保 密 商 业 资 料 (CBI) 声 明... III 农 业 部 关 于 MON 的 批 复 信 函... IV 孟 山 都 公 司 关 于 农 业 部 批 复 信 函 的 说 明... VIII 一 申 请 表... 1 二 项 目 内 容 摘 要... 3 三 工 作 目 的 和 意 义... 7 四 国 内 外 研 究 的 相 关 背 景 材 料... 9 五 安 全 性 评 价 受 体 植 物 的 安 全 性 评 价 基 因 操 作 的 安 全 性 评 价 转 基 因 植 物 的 安 全 性 评 价 转 基 因 植 物 产 品 的 安 全 性 评 价 六 相 关 附 件 资 料 七 本 单 位 农 业 转 基 因 生 物 安 全 小 组 审 查 意 见 八 本 单 位 审 查 意 见 九 所 在 省 ( 市 自 治 区 ) 的 农 业 行 政 主 管 部 门 的 审 查 意 见

6 安 全 评 价 技 术 报 告 目 录 ( 所 有 技 术 报 告 附 于 申 请 书 中 下 册, 页 码 独 立 编 排 未 与 上 册 正 文 部 分 衔 接 ) 申 请 书 中 册 编 号 报 告 题 目 页 码 报 告 1: 报 告 2: 报 告 3: 报 告 4: 报 告 5: 报 告 6: 报 告 7: 报 告 8: 报 告 9: 报 告 10 报 告 11: 11a 抗 麦 草 畏 大 豆 MON 的 分 子 生 物 学 特 性 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ( 为 MSL 的 修 订 版 本 )) 2008 年 美 国 田 间 试 验 生 产 的 MON 大 豆 组 织 中 总 DMO 蛋 白 表 达 水 平 评 价 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 抗 麦 草 畏 大 豆 MON 多 个 世 代 叶 片 样 品 中 DMO 蛋 白 的 Western 印 迹 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 2008 年 美 国 和 加 拿 大 田 间 试 验 中 耐 麦 草 畏 大 豆 MON 的 表 型 特 性 及 环 境 互 作 影 响 评 价 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ( 为 MSL 的 修 订 版 本 )) MON 大 豆 种 子 中 纯 化 分 离 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 的 特 性 鉴 定 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 用 AD_2014 TOX_2014 PRT_2014 EST_2014 NT_2014 和 NR_2014 数 据 库 对 MON 的 生 物 信 息 学 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :RAR ) MON 大 豆 产 生 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 蛋 白 (DMO) 对 小 鼠 进 行 的 急 性 经 口 毒 性 研 究 ( 孟 山 都 公 司 研 究 编 号 :CRO ) 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 蛋 白 在 模 拟 胃 液 (SGF) 和 模 拟 肠 液 (SIF) 中 的 体 外 消 化 率 评 价 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : MSL ) 加 热 处 理 对 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 功 能 活 性 的 影 响 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 用 大 豆 过 敏 病 人 血 清 进 行 的 MON 对 照 和 参 考 品 种 与 人 类 IgE 结 合 的 定 量 ELISA 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : MSL ) MON 大 豆 组 成 成 份 分 析 2008 年 美 国 田 间 试 验 种 植 的 MON 秸 秆 和 籽 粒 的 营 养 成 份 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) <1> <79> <109> <135> <296> <362> <397> <508> <562> <590> <642> I

7 申 请 书 下 册 编 号 报 告 题 目 页 码 报 告 11: MON 大 豆 组 成 成 份 分 析 11b 11c 11d 报 告 12 报 告 13 报 告 14 报 告 15 报 告 16 对 2008 年 美 国 田 间 试 验 种 植 的 MON 大 豆 秸 秆 和 籽 粒 成 份 数 据 进 行 的 第 二 次 统 计 分 析 报 告 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : RAR ) 2008 年 美 国 种 植 的 MON 籽 粒 材 料 矿 物 质 和 B 族 维 生 素 的 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :RAR ) 2008 年 美 国 种 植 的 MON 大 豆 种 子 的 维 生 素 K 1 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 大 肠 杆 菌 产 MON 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (MON DMO) 的 小 鼠 28 天 经 口 饲 喂 ( 饲 料 ) 研 究 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : WIL-50372) 用 于 28 天 饲 喂 研 究 的 大 肠 杆 菌 表 达 DMO 和 DMO+27 蛋 白 与 植 物 表 达 蛋 白 的 等 同 性 分 析 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : RAR ) 转 基 因 大 豆 MON 的 食 用 安 全 性 检 测 ( 农 业 部 转 基 因 生 物 食 用 安 全 监 督 检 验 测 试 中 心 ( 北 京 )) 转 基 因 大 豆 MON 的 抗 营 养 因 子 检 测 转 基 因 大 豆 MON 的 90 天 大 鼠 喂 养 试 验 转 基 因 大 豆 MON 的 环 境 安 全 性 检 测 ( 农 业 部 转 基 因 植 物 环 境 安 全 监 督 检 验 测 试 中 心 ( 长 春 )) MON 喷 施 麦 草 畏 除 草 剂 后 大 豆 籽 粒 豆 粕 和 豆 油 中 的 残 留 量 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) <894> <1026> <1067> <1128> <1195> <1209> <1236> <1273> 报 告 17 MSL 中 大 肠 杆 菌 来 源 MON DMO 与 MON 来 源 MON DMO 的 比 较 ( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 : RAR ) <1285> 报 告 18 报 告 19 大 肠 杆 菌 MON DMO 蛋 白 灌 胃 对 CD-1 小 鼠 的 急 性 毒 性 研 究 -2000mg/kg bw( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) 大 肠 杆 菌 MON DMO 蛋 白 灌 胃 对 CD-1 小 鼠 的 急 性 毒 性 研 究 -5000mg/kg bw( 孟 山 都 公 司 研 究 报 告 :MSL ) <1307> <1514> II

8 保 密 商 业 资 料 (CBI) 声 明 本 申 请 书 包 含 了 许 多 属 于 孟 山 都 公 司 开 发 并 拥 有 的 商 业 保 密 资 料 (CBI, Confidential Business Information) 这 些 商 业 保 密 资 料 (CBI) 是 由 孟 山 都 公 司 投 入 巨 大 的 人 力 物 力, 经 过 长 时 间 的 研 究 获 得 的, 包 括 研 究 路 线 的 制 定 各 种 表 达 调 控 元 件 的 DNA 序 列 遗 传 操 作 策 略 和 各 种 安 全 评 价 的 数 据 等 资 料 孟 山 都 公 司 目 前 只 向 世 界 各 国 农 业 转 基 因 生 物 行 政 主 管 部 门 提 交 这 些 商 业 保 密 资 料, 用 于 法 规 安 全 评 价 和 审 批 一 旦 孟 山 都 公 司 的 竞 争 对 手 获 得 这 些 资 料, 竞 争 对 手 将 会 以 很 少 人 力 物 力 投 入 在 很 短 的 时 间 内 开 发 出 类 似 MON 的 相 应 产 品, 这 对 孟 山 都 公 司 来 说 是 不 公 平 的 孟 山 都 公 司 在 中 国 国 内 外 面 临 着 许 多 技 术 实 力 很 强 的 竞 争 对 手 因 此, 孟 山 都 公 司 依 据 农 业 转 基 因 生 物 安 全 评 价 管 理 办 法 第 三 章 第 二 十 七 条 的 有 关 规 定 以 及 本 申 请 书 的 填 写 说 明, 要 求 对 本 申 请 书 的 商 业 保 密 资 料 进 行 保 密 III

9 农 业 部 关 于 MON 的 批 复 信 函 一 2015 年 10 月 农 业 部 批 复 信 函 IV

10 二 2015 年 6 月 农 业 部 批 复 信 函 V

11 三 2015 年 1 月 农 业 部 批 复 信 函 VI

12 四 2013 年 6 月 农 业 部 批 复 信 函 VII

13 孟 山 都 公 司 关 于 农 业 部 批 复 信 函 的 说 明 一 孟 山 都 公 司 对 2015 年 10 月 农 业 部 批 复 信 函 的 回 复 说 明 问 题 : 急 性 毒 性 试 验 未 按 照 标 准 蛋 白 经 口 急 性 毒 性 试 验 ( 农 业 部 2031 号 公 告 ) 的 要 求 完 成 说 明 : 根 据 农 业 部 2015 年 10 月 的 批 复 意 见, 孟 山 都 公 司 在 本 次 申 请 中 补 充 提 交 了 新 的 急 性 经 口 毒 性 试 验 报 告, 新 提 交 报 告 的 试 验 剂 量 为 5000 mg/kg 体 重 新 提 交 的 报 告 详 见 技 术 报 告 19, 该 试 验 按 照 EPA OPPTS ( 该 指 南 与 OECD TG 425 的 要 求 一 致 ) 进 行, 也 基 本 符 合 农 业 部 2031 号 公 告 中 最 大 耐 受 剂 量 法 (MTD) 的 要 求, 最 终 报 告 于 2015 年 9 月 完 成 试 验 采 用 CD-1 小 鼠, 每 个 处 理 受 试 动 物 为 20 只 ( 雌 雄 各 10 只 ) 由 于 进 行 剂 量 为 5000mg/kg bw 的 急 性 毒 性 试 验 需 要 大 量 DMO 蛋 白, 用 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 进 行 了 本 研 究 ( 蛋 白 特 性 鉴 定 与 等 同 性 分 析 见 技 术 报 告 17) 试 验 还 设 置 了 牛 血 清 蛋 白 对 照 组 和 溶 剂 对 照 组 试 验 开 始 第 0 天 口 服 灌 胃 给 药 2 次, 总 的 给 药 剂 量 为 5000 mg/kg 体 重 给 药 后, 临 床 观 察 14 天, 然 后 进 行 大 体 解 剖 观 察 和 病 理 学 观 察 试 验 结 果 表 明, 未 发 现 大 肠 杆 菌 表 达 的 MON DMO 蛋 白 对 雄 鼠 和 雌 鼠 产 生 与 DMO 相 关 的 不 利 效 应 因 此,MON DMO 的 NOAEL 为 5000 mg/kg 体 重 即 使 假 定 所 有 消 费 大 豆 均 为 MON 87708, 根 据 中 国 一 般 人 群 大 豆 的 膳 食 摄 入 水 平 (0.5 g/kg bw/d, 翟 凤 英 和 杨 晓 光 (2006) 的 调 查 数 据 ) 和 MON 大 豆 资 料 中 DMO 蛋 白 表 达 水 平 (43 µg/g fwt), 在 NOAEL 为 5000 mg/kg 体 重 的 情 况 下, 计 算 得 到 的 MON DMO 蛋 白 膳 食 摄 入 暴 露 限 值 (MOE) 至 少 为 倍 ( 相 当 于 一 个 体 重 50kg 的 成 年 人 每 天 吃 超 过 5 吨 大 豆 才 可 以 接 触 到 的 DMO 蛋 白 暴 露 水 平 ) 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 MON 在 按 要 求 完 成 国 内 食 用 和 环 境 安 全 检 测 后, 于 2014 年 10 月 被 提 交 申 请 获 得 进 口 用 作 加 工 原 料 安 全 证 书 当 时 提 交 的 有 关 毒 性 安 全 性 的 数 据 包 括 急 性 经 口 毒 性 试 验 (140 mg/kg 植 物 提 取 蛋 白 的 灌 胃 剂 量 和 至 少 为 6500 的 MOE) 28 天 蛋 白 小 鼠 喂 养 试 验 90 天 大 鼠 喂 养 试 验 与 已 知 毒 性 蛋 白 的 生 物 信 息 学 分 析 等 这 些 试 验 和 分 析 结 果 均 表 明 MON 表 达 的 DMO 蛋 白 对 人 类 和 动 物 不 具 有 任 何 毒 性, 是 安 全 的 2015 年 1 月 收 到 农 业 部 批 复 意 见, 认 为 急 性 毒 性 试 验 剂 量 过 低, 未 按 农 业 部 2031 号 公 告 转 基 因 生 物 及 其 产 品 食 用 安 全 检 测 蛋 白 经 口 急 性 毒 性 试 验 进 行 对 此, 孟 山 都 公 司 于 2015 年 2 月 再 次 提 交 申 请, 并 对 利 用 植 物 提 取 蛋 白 进 行 更 高 灌 胃 剂 量 的 试 验 的 可 行 性 以 及 MON 表 达 的 DMO 蛋 白 的 安 全 性 进 行 了 进 一 步 的 解 释 和 说 明 2015 年 6 月 农 业 部 再 次 批 复 认 为 急 性 毒 性 试 验 未 按 照 标 准 转 基 因 产 品 及 衍 生 物 的 食 品 安 全 检 测 - 蛋 白 经 口 急 性 毒 性 试 验 ( 农 业 部 2031 号 公 告 ) 完 成 为 此, 孟 山 都 公 司 在 2015 年 月 的 第 三 次 申 请 中 补 充 提 交 了 新 的 急 性 经 口 毒 性 试 验 数 据 ( 利 用 大 肠 杆 菌 表 达 的 蛋 白 使 灌 胃 剂 量 达 到 2000 mg/kg 体 重,MOE 至 少 为 93000), 该 试 验 参 考 了 农 业 部 2031 号 公 告 中 最 大 耐 受 剂 量 法 (MTD) 的 要 求 根 据 针 对 急 性 经 口 毒 性, 孟 山 都 公 司 于 2015 年 10 月 又 收 到 同 样 的 问 题, 因 此 本 次 申 请 提 交 了 5000mg/kg bw 灌 胃 剂 量 的 新 试 VIII

14 验 报 告 综 上 所 述, 从 2014 年 10 月 至 2015 年 10 月 先 后 提 交 的 3 个 急 性 毒 性 试 验 报 告 (140mg/kg bw 植 物 提 取 蛋 白 2000mg/kg bw 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 5000mg/kg bw 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 ), 均 可 保 证 足 够 大 的 MOE 值 ( 针 对 中 国 人 群 至 少 为 6500), 也 均 得 到 了 相 同 的 试 验 结 果, 即 未 发 现 任 何 与 测 试 蛋 白 相 关 的 对 小 鼠 健 康 的 不 良 影 响 根 据 MON DMO 基 因 供 体 生 物 安 全 性 受 体 生 物 安 全 性 长 期 安 全 食 用 历 史 与 已 知 毒 性 蛋 白 的 生 物 信 息 分 析 DMO 蛋 白 的 作 用 机 理 分 析 模 拟 消 化 试 验 热 稳 定 性 试 验 急 性 毒 性 试 验 动 物 喂 养 试 验 等 分 析, 可 以 认 为 MON 中 被 引 入 的 DMO 蛋 白 不 具 有 毒 性, 是 安 全 的 事 实 上,MON 已 经 被 包 括 美 国 巴 西 阿 根 廷 欧 盟 日 本 韩 国 等 相 关 种 植 和 进 口 国 家 审 查 和 批 准, 这 些 国 家 的 法 规 监 管 机 构 也 均 认 为 MON 的 DMO 蛋 白 不 具 有 毒 性, 是 安 全 的 引 入 DMO 蛋 白 的 MON 大 豆 与 目 前 被 广 泛 商 业 化 应 用 的 耐 草 甘 膦 除 草 剂 大 豆 中 引 入 的 CP4 EPSPS 蛋 白 作 用 机 制 不 同 麦 草 畏 除 草 剂 能 有 效 控 制 草 甘 膦 除 草 剂 难 以 防 除 和 对 草 甘 膦 产 生 抗 性 的 阔 叶 杂 草, 其 与 耐 草 甘 膦 性 状 的 联 合 应 用 也 可 以 大 大 减 缓 抗 性 杂 草 的 发 生 因 此,MON 的 商 业 化 对 北 美 和 南 美 广 大 种 植 户 意 义 重 大, 预 期 商 业 化 后, 含 有 MON 性 状 的 大 豆 籽 粒 将 占 主 要 大 豆 生 产 国 生 产 及 出 口 量 的 很 大 比 重 EPA OPPTS 和 OECD TG 425 均 推 荐 对 有 证 据 表 明 不 太 可 能 具 有 毒 性 或 预 期 毒 性 很 低 的 物 质 用 限 定 剂 量 法 (limit dose) 进 行 评 价, 并 将 限 定 剂 量 界 定 为 2000 mg/kg bw 虽 然 限 定 剂 量 法 中 也 提 及 可 考 虑 将 灌 胃 剂 量 提 高 至 5000mg/kg bw 进 行 试 验, 但 也 特 别 强 调, 出 于 动 物 福 利 的 考 虑, 只 有 预 期 试 验 结 果 极 可 能 与 保 护 人 类 健 康 或 环 境 有 直 接 关 联 时 才 考 虑 进 行 更 高 剂 量 的 急 性 毒 性 试 验, 如 果 有 资 料 能 够 表 明 测 试 物 质 不 太 可 能 对 人 类 或 动 物 健 康 有 影 响, 不 鼓 励 进 行 超 过 2000 mg/kg 的 限 定 剂 量 法 研 究 是 否 需 用 高 至 5000mg/kg bw 的 剂 量 水 平 进 行 经 口 急 性 毒 性 试 验, 除 了 动 物 福 利 等 伦 理 学 方 面 的 考 虑 需 要 慎 重 决 定 外, 用 5000mg/kg bw 的 剂 量 灌 胃, 在 灌 胃 溶 液 制 备 以 及 喂 饲 给 药 上 均 存 在 困 难 和 挑 战, 高 浓 度 大 体 积 灌 胃 溶 液 的 多 次 给 予, 会 增 加 实 验 动 物 的 压 力, 从 而 增 加 影 响 实 验 结 果, 扰 乱 对 试 验 蛋 白 自 身 毒 性 评 价 的 机 会 考 虑 到 不 同 转 基 因 蛋 白 理 化 性 质 对 灌 胃 蛋 白 溶 液 制 备 的 影 响 以 及 转 基 因 蛋 白 可 能 的 人 类 暴 露 水 平 很 低 和 不 太 可 能 具 有 危 害 的 特 点, 对 不 同 蛋 白 急 性 毒 性 试 验 的 要 求 应 遵 循 个 案 分 析 的 原 则, 如 果 蛋 白 灌 胃 剂 量 不 能 达 到 限 定 剂 量 水 平, 推 荐 根 据 是 否 能 够 保 证 足 够 大 的 MOE( 如 MOE 100) 评 判 灌 胃 剂 量 是 否 适 宜 (Faustman et al, 2008) 参 考 文 献 : 翟 凤 英, 杨 晓 光 中 国 居 民 营 养 与 健 康 状 况 调 查 报 告 之 二 (2002)- 膳 食 与 营 养 素 摄 入 状 况, pp , 人 民 卫 生 出 版 社. OECD (2008), Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris. DOI: Faustman, E.M. and G.S. Omenn Risk assessment. Pages in Casarett and Doull's Toxicology - The Basic Science of Poisons. Seventh Edition. C.D. Klassen (ed.). McGraw-Hill, New York, New York. IX

15 二 孟 山 都 公 司 对 2015 年 6 月 农 业 部 批 复 信 函 的 回 复 说 明 问 题 : 急 性 毒 性 试 验 未 按 照 标 准 蛋 白 经 口 急 性 毒 性 试 验 ( 农 业 部 2031 号 公 告 ) 的 要 求 完 成 说 明 :MON 是 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 产 品, 能 够 表 达 来 自 于 嗜 麦 芽 寡 氧 单 孢 菌 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 蛋 白 MON 及 其 表 达 的 DMO 蛋 白 的 食 用 和 饲 用 安 全 性 评 价 数 据 于 2012 年 10 月 首 次 提 交, 完 成 中 国 国 内 环 境 安 全 和 食 用 安 全 检 测 后 于 2014 年 再 次 提 交 针 对 本 次 批 复 意 见, 我 公 司 补 充 提 交 了 利 用 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 进 行 的 新 急 性 经 口 毒 性 试 验 ( 详 见 技 术 报 告 18) 新 急 性 毒 性 试 验 根 据 EPA OPPTS 进 行, 试 验 设 计 也 与 农 业 部 2031 号 公 告 中 的 要 求 一 致 农 业 部 2031 号 公 告 中 描 述 了 两 种 方 法 :LD50 和 MTD 与 国 内 外 的 相 关 试 验 标 准 和 指 南 一 致, 该 标 准 没 有 指 定 MTD 法 的 最 小 可 接 受 的 剂 量 水 平, 但 描 述 了 LD50 的 危 害 分 级 标 准 LD50 的 危 害 分 级 标 准 并 不 适 用 于 本 安 全 性 评 价, 因 为 根 据 对 MON DMO 安 全 性 的 证 据 权 重 分 析,MON DMO 对 人 类 和 动 物 不 可 能 存 在 任 何 毒 理 学 效 应, 不 会 导 致 动 物 死 亡 基 于 MON 籽 粒 中 的 蛋 白 表 达 量, 人 类 对 MON DMO 的 暴 露 量 也 不 可 能 达 到 LD50 法 中 用 于 分 级 的 高 限 剂 量 水 平 此 外, 作 为 重 要 的 膳 食 组 成 成 分, 绝 大 多 数 蛋 白 都 不 具 有 毒 性, 人 类 和 动 物 对 膳 食 蛋 白 具 有 长 期 的 安 全 食 用 历 史 自 1996 年 以 来, 已 经 对 很 多 转 基 因 蛋 白 进 行 过 急 性 毒 性 研 究, 均 未 发 现 动 物 致 死 现 象 因 此, MTD 法 是 对 MON DMO 蛋 白 进 行 危 害 评 价 的 适 宜 方 法 由 于 农 业 部 2031 号 公 告 中 并 未 指 定 MTD 方 法 的 可 接 受 剂 量 水 平, 新 急 性 毒 性 研 究 的 剂 量 选 择 参 考 了 EPA OPPTS 和 OECD TG 425 中 的 限 定 剂 量 法 (limit dose) EPA OPPTS 和 OECD TG 425 均 为 通 用 的 急 性 毒 性 试 验 指 南, 而 不 是 特 别 针 对 蛋 白 急 性 毒 性 研 究 制 定 的, 这 两 个 指 南 中 界 定 的 限 定 剂 量 为 2000 mg/kg bw 或 更 高 OECD TG 425 中 也 特 别 指 出, 出 于 动 物 福 利 的 考 虑, 如 果 有 资 料 能 够 表 明 测 试 物 质 不 太 可 能 对 人 类 或 动 物 健 康 有 直 接 影 响, 不 鼓 励 进 行 超 过 2000 mg/kg 的 限 定 剂 量 法 研 究 除 了 动 物 福 利 因 素 外, 一 些 与 蛋 白 溶 解 度 和 灌 胃 制 剂 制 备 相 关 的 技 术 性 困 难 也 可 能 限 制 急 性 毒 性 试 验 中 蛋 白 的 最 高 灌 胃 剂 量 ( 即 便 是 2000 mg/kg bw) 高 剂 量 给 药 需 要 准 备 高 浓 度 的 灌 胃 制 剂, 这 对 某 些 蛋 白 可 能 是 无 法 实 现 的, 如 某 些 蛋 白 由 于 在 给 药 溶 剂 中 的 溶 解 度 有 限, 不 可 能 得 到 高 度 浓 缩 的 蛋 白, 从 而 无 法 达 到 g/kg 级 的 灌 胃 剂 量 水 平 在 这 种 情 况 下, 应 该 根 据 合 理 的 高 安 全 性 限 值 ( 如 MOE) 进 行 剂 量 选 择 鉴 于 现 有 MON DMO 的 证 据 权 重 评 价 数 据 支 持 其 不 可 能 对 人 类 和 动 物 具 有 不 良 影 响 的 结 论, 新 的 验 证 性 急 性 毒 性 研 究 的 灌 胃 剂 量 确 定 为 2000 mg/kg bw 该 灌 胃 剂 量 相 当 于 体 重 50kg 的 成 年 人 单 日 消 费 平 均 日 常 大 豆 类 食 品 消 费 量 93,000 倍 的 大 豆 类 食 品 达 到 的 暴 露 水 平 (MOE 至 少 为 9.3x10 4 ), 单 日 摄 入 如 此 大 量 的 大 豆 类 食 品 是 不 可 能 的 2000 mg/kg 的 MTD 法 是 一 种 高 度 保 守 的 转 基 因 蛋 白 试 验 剂 量 水 平 灌 胃 剂 量 为 2000 mg/kg bw 的 MTD 法 能 够 保 证 试 验 有 足 够 的 敏 感 性, 能 够 检 测 任 何 可 能 的 毒 性 效 应, 也 可 以 减 少 试 验 动 物 用 量, 降 低 制 备 灌 胃 制 剂 的 困 难 X

16 由 于 进 行 剂 量 为 2000mg/kg bw 的 新 急 性 毒 性 试 验 需 要 大 量 蛋 白, 从 植 物 材 料 中 直 接 提 取 如 此 大 量 的 MON DMO 蛋 白 技 术 上 难 以 实 现, 因 此 用 大 肠 杆 菌 表 达 MON DMO 进 行 了 研 究 为 了 最 大 程 度 的 模 拟 蛋 白 在 植 物 中 的 自 然 状 态, 在 大 肠 杆 菌 中 分 别 表 达 两 种 形 式 的 DMO 蛋 白 (MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白 ) 后, 模 拟 两 种 形 式 蛋 白 在 植 物 体 中 的 自 然 比 例 混 合 后 进 行 灌 胃 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 的 特 性 鉴 定 及 其 与 MON 表 达 蛋 白 的 等 同 性 分 析 见 技 术 报 告 17 试 验 中 各 处 理 组 均 有 雌 雄 各 10 只 CD-1 小 鼠, 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 MON DMO 单 日 分 两 次 灌 胃 小 鼠, 总 灌 胃 剂 量 为 2000 mg/kg bw 对 照 组 灌 胃 等 同 剂 量 的 牛 血 清 白 蛋 白 (BSA) 作 为 蛋 白 对 照 组 或 灌 胃 等 体 积 溶 剂 作 为 溶 剂 对 照 组 所 有 动 物 在 灌 胃 前 均 进 行 禁 食 处 理, 灌 胃 后 连 续 14 天 每 天 观 察 两 次 中 毒 症 状 或 是 否 出 现 动 物 死 亡, 在 第 14 天 所 有 动 物 进 行 大 体 解 剖 未 发 现 任 何 与 处 理 相 关 的 对 存 活 率 临 床 观 察 体 重 体 重 增 加 食 物 利 用 率 或 大 体 病 理 学 影 响 因 此, 本 研 究 确 定 的 未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (NOAEL) 为 2000 mg/kg bw, 该 剂 量 也 是 测 试 的 最 高 剂 量 即 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 根 据 2002 年 中 国 营 养 与 健 康 调 查 ( 翟 凤 英 和 杨 晓 光, 2006) 中 报 道 的 中 国 人 均 大 豆 消 费 数 据, 以 及 MON DMO 在 MON 大 豆 籽 粒 中 的 表 达 量, 利 用 新 急 性 毒 性 试 验 的 NOAEL(2000mg/kg bw) 计 算 得 到 的 中 国 人 群 对 MON DMO 的 暴 露 限 值 (MOE) 至 少 为 9.3x10 4 正 如 预 期,2015 年 急 性 毒 性 试 验 的 结 果 并 未 提 供 任 何 新 的 关 于 MON DMO 安 全 性 的 信 息, 与 2010 年 进 行 的 MON DMO 急 性 毒 性 试 验 以 及 对 其 他 作 物 同 源 DMO 蛋 白 进 行 的 急 性 毒 性 试 验 结 果 相 同, 这 些 试 验 结 果 都 未 观 察 到 DMO 蛋 白 对 动 物 健 康 产 生 影 响, 都 可 以 保 证 足 够 大 的 MOE 2015 年 进 行 新 的 急 性 毒 性 研 究 并 非 由 于 已 经 提 交 2010 年 急 性 毒 性 试 验 结 果 或 MON DMO 的 安 全 性 存 在 问 题 相 反, 对 MON DMO 安 全 性 的 证 据 权 重 分 析 以 及 2010 年 急 性 毒 性 试 验 均 证 实 了 MON DMO 的 安 全 性 对 2010 年 急 性 毒 性 试 验 以 及 MON DMO 安 全 性 的 进 一 步 分 析 如 下 : 膳 食 中 存 在 的 植 物 和 动 物 蛋 白 具 有 长 期 的 安 全 食 用 历 史 绝 大 多 数 摄 入 的 蛋 白 都 会 经 过 水 解 和 / 或 蛋 白 酶 解 过 程 而 最 终 转 化 为 单 个 氨 基 酸 或 小 肽, 并 被 最 终 用 于 机 体 蛋 白 质 合 成 和 其 他 代 谢 通 路 (Delaney, et al. 2008) 因 此, 作 为 重 要 营 养 素, 绝 大 数 据 蛋 白 质 是 无 毒 的 也 有 极 少 数 蛋 白 对 一 些 生 物 是 有 毒 的, 这 些 已 知 的 毒 素 蛋 白 大 部 分 通 过 急 性 机 制 发 挥 毒 性 效 应 (Hammond and Fuchs 1998) (Pariza and Johnson 2001) (Sjoblad, et al. 1992) (Hammond, et al. 2013), 少 数 例 外 也 有 发 生, 主 要 是 某 些 抗 营 养 蛋 白 如 植 物 凝 集 素 引 入 的 外 源 蛋 白 是 否 与 这 些 特 例 蛋 白 存 在 结 构 和 功 能 相 似 性 能 够 用 生 物 信 息 学 方 法 进 行 确 认 (Hammond et al 2013) 根 据 国 内 外 转 基 因 作 物 评 价 的 指 南, 当 引 入 蛋 白 的 安 全 性 以 及 蛋 白 安 全 食 用 历 史 能 够 用 证 据 权 重 (weight of evidence) 的 方 法 进 行 证 实 时, 对 急 性 毒 性 检 测 并 无 特 别 要 求, 一 般 可 根 据 个 案 分 析 的 原 则 确 定 是 否 需 要 急 性 毒 性 检 测 如 农 业 部 颁 布 的 转 基 因 植 物 安 全 评 价 指 南 (2010) 中 指 出 当 新 表 达 蛋 白 无 安 全 食 用 历 史, 安 全 性 资 料 不 足 时, 必 须 提 供 急 性 经 口 毒 性 资 料 ; 同 样, 食 品 法 典 委 员 会 (Codex) 出 版 的 指 南 (Codex Alimentarius 2009) 也 推 荐 对 重 组 DNA 植 物 的 XI

17 食 用 安 全 性 评 价 应 用 证 据 权 重 法 Codex (2009) 指 出 如 食 品 中 的 蛋 白 与 之 前 已 经 被 安 全 消 费 的 蛋 白 无 相 似 性, 可 能 需 要 进 行 合 适 的 经 口 毒 理 学 研 究 这 些 评 价 指 南 中 包 含 的 原 则 也 与 毒 理 学 中 危 害 确 认 的 原 则 一 致, 危 害 确 认 需 应 用 :1) 结 构 活 性 分 析 ;2) 体 外 实 验 ;3) 动 物 生 测 ; 和 4) 流 行 病 学 (Faustman and Omenn 2008) MON DMO 的 安 全 性 评 价 遵 循 了 国 内 外 安 全 性 评 价 指 南 以 及 毒 理 学 通 常 采 用 的 原 则, 应 用 证 据 权 重 方 法 进 行 风 险 确 认 与 暴 露 估 计 具 体 的 分 析 包 括 : 生 物 信 息 学 检 索 ( 结 构 活 性 分 析 ); 安 全 食 用 历 史 ( 流 行 病 学 分 析 ); 模 拟 肠 胃 液 消 化 性 分 析 和 热 稳 定 性 分 析 ( 体 外 实 验 ); 表 达 蛋 白 的 急 性 毒 性 研 究 ( 动 物 生 测 ) 具 体 结 果 如 下 : 1) 生 物 信 息 学 分 析 表 明 MON DMO 序 列 与 已 知 对 人 类 或 动 物 健 康 有 害 的 蛋 白 序 列 不 存 在 任 何 有 意 义 的 氨 基 酸 序 列 匹 配, 推 导 MON DMO 与 已 知 毒 素 或 抗 营 养 蛋 白 无 结 构 或 功 能 同 源 性 ( 详 细 的 生 物 信 息 学 分 析 见 申 请 书 第 五 部 分 和 技 术 报 告 6) 2) DMO 属 于 Rieske 非 血 红 素 铁 氧 化 酶 蛋 白 家 族, 该 家 族 蛋 白 在 植 物 ( 包 括 粮 食 作 物 ) 和 细 菌 中 普 遍 存 在, 已 经 被 人 类 和 动 物 广 泛 消 费, 具 有 长 期 安 全 食 用 历 史 (Ferraro, et al. 2005) (Schmidt and Shaw 2001),MON DMO 与 大 量 食 品 中 被 安 全 消 费 的 蛋 白 同 源 ( 详 细 的 安 全 食 用 历 史 见 申 请 书 第 五 部 分 ) 3) MON DMO 在 模 拟 胃 肠 液 中 很 容 易 被 消 化 (30 秒 内 即 可 被 完 全 消 化 ) 因 此, 人 类 和 动 物 不 可 能 暴 露 于 结 构 和 功 能 完 整 的 MON DMO( 详 细 的 消 化 性 评 价 见 申 请 书 第 五 部 分 和 技 术 报 告 8) 4) MON DMO 被 加 热 至 55 C 及 以 上 时 即 完 全 失 活 因 此, 大 豆 类 食 品 加 工 及 烹 饪 过 程 中 的 热 处 理 会 使 其 迅 速 失 活, 从 另 一 方 面 表 明 人 类 和 动 物 不 可 能 暴 露 于 结 构 和 功 能 完 整 的 MON DMO( 详 细 的 热 稳 定 分 析 见 申 请 书 第 五 部 分 和 技 术 报 告 9) 5) MON DMO 在 大 豆 籽 粒 中 表 达 量 相 对 较 低 (43 µg/g 鲜 重,0.011% 总 籽 粒 蛋 白 ), 从 而 限 制 了 暴 露 水 平 一 个 体 重 50kg 的 成 年 中 国 人 需 单 日 摄 入 至 少 为 平 均 日 常 大 豆 类 食 品 消 费 量 的 6500 倍 ( 相 当 于 160kg 大 豆 籽 粒 ) 的 大 豆 类 食 品, 其 DMO 蛋 白 的 暴 露 水 平 才 能 达 到 2010 年 MON DMO 蛋 白 小 鼠 经 口 急 性 毒 性 试 验 的 未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (NOAEL=140 mg/kg bw), 单 日 消 费 如 此 大 量 的 大 豆 类 食 品 在 生 理 上 是 不 可 能 的 ( 详 细 的 暴 露 量 估 计 见 申 请 书 第 五 部 分 的 蛋 白 膳 食 暴 露 评 估 ) 由 于 氧 化 酶 家 族 蛋 白 具 有 安 全 食 用 历 史, 以 及 采 用 证 据 权 重 分 析 能 够 表 明 MON DMO 对 人 类 和 动 物 是 安 全 的 根 据 证 据 权 重 法 原 则 及 国 内 外 安 全 性 评 价 指 南, 针 对 MON DMO 蛋 白 的 急 性 毒 性 试 验 并 非 是 证 明 其 安 全 性 所 必 需 的 但 如 果 要 进 行 毒 性 研 究 来 确 认 证 据 权 重 分 析, 可 以 依 据 在 保 守 人 类 暴 露 估 计 下 一 个 足 够 高 的 目 标 暴 露 限 值 (MOE) 来 确 定 灌 胃 剂 量, 这 种 剂 量 选 择 方 法 是 符 合 毒 理 学 试 验 要 求 的, 因 为 在 保 守 人 类 暴 露 量 估 计 下 能 够 提 供 足 够 大 安 全 性 因 子 ( 如 MOE 100) 的 剂 量 水 平 可 以 用 于 确 认 物 质 安 全 性 是 被 广 泛 接 受 的 毒 理 学 原 则 (Faustman and Omenn, 2008) XII

18 确 定 急 性 毒 性 试 验 的 灌 胃 剂 量 的 另 外 一 个 考 虑 是, 在 确 保 达 到 试 验 目 标 和 人 类 健 康 安 全 的 前 提 下 充 分 考 虑 动 物 福 利 与 对 动 物 的 人 道 处 理 全 球 很 多 国 家 的 法 规 监 管 机 构 都 支 持 减 少 和 限 制 不 必 要 的 应 用 动 物 试 验 的 风 险 评 估 方 式, 提 倡 尽 可 能 应 用 其 他 试 验 ( 如 体 外 热 稳 定 性 或 消 化 性 实 验 ( 实 验 室 分 析 ) 和 生 物 信 息 学 ( 电 脑 模 拟 分 析 ) 得 到 的 数 据 进 行 安 全 性 评 价 (EFSA 2009) OECD 也 极 不 鼓 励 进 行 不 能 提 供 任 何 更 多 安 全 性 信 息 的 动 物 试 验 (OECD, 2008) 因 此, 在 无 任 何 可 检 测 假 设 的 情 况 下 进 行 高 剂 量 的 急 性 毒 性 试 验 既 没 有 必 要 也 不 科 学 2010 年 急 性 毒 性 试 验 对 上 述 急 性 毒 性 试 验 设 计 的 考 量 因 素 均 进 行 了 考 虑 2010 年 急 性 毒 性 试 验 用 的 MON DMO 蛋 白 是 从 MON 大 豆 籽 粒 中 直 接 提 取 的 MON 籽 粒 来 源 的 GMO 蛋 白 因 为 剪 切 不 同 会 形 成 两 种 DMO 蛋 白 形 式 (MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白, 见 申 请 书 部 分 ), 植 物 来 源 的 MON DMO 可 以 保 持 了 两 种 蛋 白 形 式 的 自 然 比 例 和 三 聚 体 活 性 形 式 MON DMO 在 籽 粒 组 织 中 表 达 量 相 对 较 低 ; 同 时 从 植 物 材 料 中 纯 化 DMO 蛋 白 很 困 难, 需 要 将 一 系 列 复 杂 的 技 术 和 多 步 色 谱 分 离 联 合 应 用, 仅 有 不 足 10% 的 初 始 表 达 MON DMO 蛋 白 能 够 被 回 收 因 此, 也 限 制 了 从 籽 粒 获 得 可 以 用 于 安 全 性 评 价 的 蛋 白 量 2010 年 完 成 的 MON DMO 急 性 毒 性 研 究 是 根 据 EPA OPPTS 指 南 进 行 的 ( 该 指 南 与 OECD TG 425 的 要 求 一 致 ), 其 试 验 设 计 也 与 农 业 部 后 来 颁 布 的 转 基 因 生 物 及 其 产 品 食 用 安 全 性 检 测 蛋 白 质 经 口 急 性 毒 性 试 验 ( 农 业 部 2031 号 公 告 ) 中 的 要 求 相 符, 详 细 的 试 验 设 计 及 结 果 见 本 申 请 书 第 五 部 分 及 技 术 报 告 7 研 究 中 选 择 的 灌 胃 剂 量 为 140 mg/kg bw, 该 灌 胃 剂 量 已 经 能 够 保 证 足 够 高 的 膳 食 暴 露 限 值 ( 对 中 国 人 群 的 MOE 6500) 该 保 守 的 暴 露 量 估 计 并 未 考 虑 生 产 加 工 和 体 内 消 化 过 程 对 蛋 白 完 整 性 和 活 性 的 影 响 而 实 际 上, 经 历 生 产 加 工 处 理 以 及 被 消 化 道 的 消 化 酶 消 化 后, 人 类 暴 露 于 完 整 的 MON DMO 蛋 白 的 可 能 性 极 低 该 研 究 中 的 最 高 灌 胃 剂 量 即 为 最 大 耐 受 剂 量 (MTD), 试 验 结 果 未 发 现 任 何 与 处 理 相 关 的 不 良 反 应, 未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (NOAEL) 确 定 为 140mg/kg bw 进 一 步 证 实 了 MON DMO 蛋 白 对 人 类 和 动 物 健 康 是 安 全 的 除 了 急 性 毒 性 研 究 外, 孟 山 都 公 司 还 用 大 肠 杆 菌 表 达 MON DMO 蛋 白 进 行 了 28 天 小 鼠 蛋 白 饲 喂 研 究, 该 研 究 未 观 察 到 任 何 与 处 理 相 关 的 效 应, NOAEL 为 171 mg/kg/day ( 最 高 测 试 剂 量 )( 详 见 申 请 书 第 五 部 分 和 技 术 报 告 12) 此 外, 还 对 抗 麦 草 畏 玉 米 和 棉 花 中 表 达 的, 与 MON DMO 来 源 相 同 ( 嗜 麦 芽 寡 养 单 孢 菌 ) 且 序 列 高 度 一 致 的 DMO 蛋 白 进 行 了 急 性 毒 性 研 究 抗 麦 草 畏 玉 米 DMO 的 急 性 毒 性 研 究 中 (Smedley, 2014)NOAEL 为 1000 mg/kg bw 同 样, 抗 麦 草 畏 棉 花 中 DMO 蛋 白 的 急 性 毒 性 研 究 中 得 到 的 NOAEL 为 283 mg/kg bw 基 于 现 有 证 据 权 重 评 价 数 据 2010 年 完 成 的 MON DMO 急 性 毒 性 试 验 以 及 28 天 小 鼠 饲 喂 试 验, 欧 洲 食 品 安 全 局 (EFSA) 在 对 MON 的 食 用 与 饲 用 安 全 性 评 价 结 论 中 指 出 DMO 蛋 白 能 够 被 蛋 白 水 解 酶 降 解, 生 物 信 息 学 分 析 表 明 其 与 已 知 毒 素 和 致 敏 原 蛋 白 无 相 似 性, 小 鼠 28 天 和 急 性 毒 性 研 究 中 也 未 观 察 到 毒 性 效 应 综 上 所 述,EFSA 转 基 因 生 物 专 家 组 认 为 在 目 标 用 途 下, MON 大 豆 与 其 常 规 对 照 和 非 转 基 因 参 考 品 种 的 安 全 性 和 营 养 价 值 等 同 XIII

19 除 欧 盟 外,MON DMO 的 安 全 性 评 价 数 据 也 通 过 了 全 球 很 多 法 规 监 管 机 构 的 审 查, 并 最 终 得 到 的 批 准 截 止 目 前,MON 已 经 在 美 国 和 加 拿 大 获 得 了 商 业 化 种 植 批 准, 在 澳 大 利 亚 / 新 西 兰 欧 盟 日 本 韩 国 墨 西 哥 菲 律 宾 越 南 和 中 国 台 湾 地 区 获 得 了 进 口 批 准 ( 详 细 的 审 批 情 况 见 申 请 书 第 六 部 分 附 件 资 料 ) 综 上 所 述, 证 据 权 重 评 价 已 有 的 安 全 食 用 历 史 和 对 DMO 蛋 白 进 行 的 4 个 急 性 毒 性 试 验 和 一 个 28 天 研 究 中 均 未 发 现 任 何 不 良 效 应 的 事 实, 证 实 了 MON DMO 的 食 用 和 饲 用 安 全 性 据 ISAAA 统 计, 截 止 2014 年, 全 球 有 超 过 170 种 转 基 因 作 物 产 品 获 得 了 种 植 批 准, 这 些 产 品 中 含 有 包 括 CP4 EPSPS PAT 和 Bt 蛋 白 等 被 人 们 熟 知 的 蛋 白 (Clive, 2014b; CERA, 2015) 所 有 转 基 因 作 物 在 商 业 化 应 用 前 均 经 过 了 严 格 的 技 术 审 查, 安 全 评 价 均 依 据 证 据 权 重 的 方 法 2014 年 全 球 转 基 因 作 物 ( 主 要 是 耐 除 草 剂 和 抗 虫 作 物 ) 的 种 植 面 积 已 达 1.8 亿 公 顷, 占 全 球 总 播 种 面 积 的 49%, 年 间 转 基 因 作 物 的 累 积 种 植 面 积 更 达 18 亿 公 顷 之 多 (Clive, 2014a) 此 外, 自 1996 年 抗 草 甘 膦 作 物 上 市 以 来, 含 有 转 基 因 作 物 的 饲 料 已 经 饲 喂 了 超 过 1000 亿 头 牲 畜, 其 中 绝 大 部 分 为 抗 草 甘 膦 作 物, 未 发 现 牲 畜 的 健 康 或 繁 殖 力 发 生 任 何 不 良 改 变, 也 没 有 发 现 用 转 基 因 饲 料 饲 喂 的 动 物 产 品 在 营 养 价 值 上 存 在 任 何 差 别 (Van Eenennaam and Young 2014) 这 些 事 实 也 证 明 采 用 证 据 权 重 法 来 评 价 转 基 因 作 物 的 安 全 性 是 正 确 的 和 可 行 的 参 考 文 献 翟 凤 英, 杨 晓 光 中 国 居 民 营 养 与 健 康 状 况 调 查 报 告 之 二 (2002)- 膳 食 与 营 养 素 摄 入 状 况, pp , 人 民 卫 生 出 版 社. 转 基 因 植 物 安 全 评 价 指 南 (2010), 农 业 部. Center for Environmental Risk Assessment (CERA) GMO crop database. [accessed Jun 10, 2015] Clive, J. 2014a. Global status of commercialized biotech/gm crops: ISAAA Brief No. 49. International Service for the Acquisition of Agri-Biotech Applications. Ithaca, NY. USA. Clive, J. 2014b. Executive summary. Global status of commercialized biotech/gm crops: ISAAA Brief No. 49. International Service for the Acquisition of Agri-Biotech Applications. Ithaca, NY. USA. Codex Alimentarius Foods derived from modern biotechnology. Codex Alimentarius Commission, Joint FAO/WHO Food Standards Programme, Food and Agriculture Organization of the United Nations, Rome, Italy. Delaney, B., J.D. Astwood, H. Cunny, R.E. Conn, C. Herouet-Guicheney, S. MacIntosh, L.S. Meyer, L. Privalle, Y. Gao, J. Mattsson and M. Levine XIV

20 Evaluation of protein safety in the context of agricultural biotechnology. Food and Chemical Toxicology 46:S71-S97. EFSA Scientific opinion of the scientific committee: "Existing approaches incorporating replacement, reduction and refinement of animal testing: Applicability in food and feed risk assessment". EFSA Journal 1052:1-77. Faustman, E.M. and G.S. Omenn Risk assessment. Pages in Casarett and Doull's Toxicology - The Basic Science of Poisons. Seventh Edition. C.D. Klassen (ed.). McGraw-Hill, New York, New York. Ferraro, D.J., L. Gakhar and S. Ramaswamy Rieske business: Structure-function of Rieske non-heme oxygenases. Biochemical and Biophysical Research and Communications 338: Hammond, B., J. Kough, C. Herouet-Guicheney and J.M. Jez Toxicological evaluation of proteins introduced into food crops. Crit Rev Toxicol 43: Hammond, B.G. and A. Cockburn The safety assessment of proteins introduced into crops developed through agricultural biotechnology: A consolidated approach to meet current and future needs. Pages in Food Safety of Proteins in Agricultural Biotechnology. CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida. Hammond, B.G. and R.L. Fuchs Safety evaluation for new varieties of food crops developed through biotechnology. Pages in Biotechnology and Safety Assessment. Second Edition. J.A. Thomas (ed.). Taylor & Francis, Philadelphia, Pennsylvania. Hammond, B.G. and J.M. Jez Impact of food processing on the safety assessment for proteins introduced into biotechnology-derived soybean and corn crops. Food and Chemical Toxicology 49: Kuiper, H.A., E.J. Kok and H.V. Davies New EU legislation for risk assessment of GM food: no scientific justification for mandatory animal feeding trials. Plant Biotechnology Journal 11: Liener, I.E Implications of antinutritional components in soybean foods. Critical Reviews in Food Science and Nutrition 34: OECD (2008), Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris. DOI: Pariza, M.W. and E.A. Johnson Evaluating the safety of microbial enzyme preparations used in food processing: Update for a new century. Regulatory Toxicology and Pharmacology 33: Schmidt, C.L. and L. Shaw A comprehensive phylogenetic analysis of Rieske and Rieske-type iron-sulfur proteins. Journal of Bioenergetics and Biomembranes 33:9-26. XV

21 Sjoblad, R.D., J.T. McClintock and R. Engler Toxicological considerations for protein components of biological pesticide products. Regulatory Toxicology and Pharmacology 15:3-9. Van Eenennaam, A.L. and A. E. Young Prevalence and impacts of genetically engineered feedstuffs on livestock populations. Journal of Animal Science : 10: XVI

22 三 孟 山 都 公 司 对 2015 年 1 月 农 业 部 批 复 信 函 的 回 复 说 明 问 题 1: 急 性 毒 性 试 验 剂 量 过 低, 未 按 农 业 部 2031 号 公 告 转 基 因 生 物 及 其 产 品 食 用 安 全 检 测 蛋 白 经 口 急 性 毒 性 试 验 进 行 说 明 : 蛋 白 是 维 持 生 命 所 必 需 的 膳 食 组 成 部 分, 大 多 数 蛋 白 能 够 被 迅 速 消 化 为 氨 基 酸 或 短 肽 等 营 养 物 质 被 利 用 少 数 蛋 白 具 有 哺 乳 动 物 毒 性, 对 已 知 毒 蛋 白 的 结 构 和 功 能 都 进 行 过 鉴 定 联 合 国 粮 农 组 织 和 世 界 卫 生 组 织 联 合 建 立 的 国 际 食 品 法 典 委 员 会 (Codex Alimentarius Commissionhas)2009 年 发 布 了 一 个 目 前 国 际 上 广 泛 接 受 的 指 南, 该 指 南 推 荐 应 用 证 据 权 重 方 式 评 价 转 基 因 植 物 来 源 食 品 的 安 全 性 Codex 对 现 代 生 物 技 术 来 源 食 品 的 风 险 评 估 原 则 包 括 危 害 确 认 和 暴 露 评 价 Codex 指 南 与 国 际 广 泛 接 受 的 毒 理 学 经 典 著 作 Casarett and Doull s Toxicology 第 7 版 中 描 述 的 毒 理 学 危 害 确 认 原 则 是 一 致 的 该 书 认 为 风 险 确 认 应 该 应 用 1) 结 构 活 性 分 析 ;2) 体 外 检 测 ;3) 动 物 生 物 测 定 分 析 ; 和 4) 流 行 病 学 分 析 (Faustman and Omenn, 2008) 与 Codex 指 南 和 毒 理 学 惯 例 一 致, 孟 山 都 公 司 应 用 结 构 活 性 分 析 ( 生 物 信 息 学 检 索 ) 流 行 病 学 ( 安 全 应 用 历 史 ) 体 外 检 测 ( 热 稳 定 性 和 模 拟 胃 肠 液 消 化 ) 和 动 物 生 物 测 定 分 析 ( 应 用 纯 化 活 性 蛋 白 进 行 的 急 性 毒 性 研 究 ) 为 MON DMO 的 风 险 确 认 和 暴 露 评 估 构 建 了 证 据 权 重 这 些 数 据 建 立 的 证 据 权 重 表 明 MON DMO 对 人 类 和 动 物 消 费 是 安 全 性 的, 理 由 如 下 : 1) 由 于 与 已 知 毒 素 或 抗 营 养 蛋 白 无 结 构 和 功 能 同 源 性, 对 MON DMO 没 有 确 认 任 何 危 害 该 结 论 是 基 于 生 物 信 息 学 分 析 做 出 的, 生 物 信 息 学 分 析 没 有 发 现 MON DMO 与 对 人 类 或 动 物 健 康 存 在 危 害 的 蛋 白 存 在 有 意 义 的 氨 基 酸 序 列 相 似 性 ( 详 见 本 申 请 书 部 分 ) 2) MON DMO 与 很 多 食 物 中 存 在 的 能 够 被 安 全 消 费 的 蛋 白 同 源, 进 一 步 支 持 该 蛋 白 缺 乏 危 害 的 结 论 DMO 属 于 单 加 氧 酶 家 族 (Rieske 非 血 红 素 铁 氧 化 酶 ), 该 家 族 蛋 白 在 细 菌 和 植 物 等 生 物 中 均 存 在, 已 经 被 人 类 和 动 物 广 泛 消 费 因 此, 该 氧 化 酶 家 族 蛋 白 具 有 长 期 安 全 使 用 历 史 (Ferraro et al., 2005; Schmidt and Shaw, 2001)( 详 见 本 申 请 书 部 分 ) 3) MON DMO 容 易 被 模 拟 胃 肠 消 化 液 中 的 胃 蛋 白 酶 和 胰 酶 消 化, 支 持 不 可 能 暴 露 于 结 构 和 功 能 完 整 的 MON DMO 的 结 论 分 析 结 果 表 明 MON DMO 能 够 被 胃 蛋 白 酶 在 30s 内 消 化, 胰 酶 单 独 消 化 时 的 结 果 也 相 似 ( 详 见 本 申 请 书 部 分 ) 4) MON DMO 在 大 豆 类 食 品 加 工 过 程 中 普 遍 应 用 的 热 处 理 条 件 下 不 稳 定, 也 支 持 不 可 能 通 过 膳 食 暴 露 接 触 结 构 和 功 能 完 整 的 MON DMO 的 结 论 (Hammond and Jez, 2011) 结 果 表 明 MON DMO 加 热 55 C 或 更 高 时 能 够 完 全 失 活 ( 详 见 本 申 请 书 部 分 ) 5) MON DMO 在 籽 粒 组 织 中 表 达 量 相 对 较 低 (43 µg/g FW,0.011% 总 籽 粒 蛋 白 ), 进 一 步 支 持 通 过 MON 来 源 食 品 对 蛋 白 的 暴 露 量 非 常 有 限 的 结 论 ( 详 见 本 申 请 书 部 分 ) XVII

23 由 于 植 物 来 源 蛋 白 为 两 种 形 式 DMO 蛋 白 (MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白, 见 申 请 书 部 分 ) 的 混 合 物,MON 的 经 口 急 性 毒 性 研 究 用 的 蛋 白 是 从 植 物 中 提 取 的 植 物 来 源 MON DMO 保 持 了 两 种 蛋 白 的 自 然 比 例 和 三 聚 体 活 性 形 式 MON DMO 在 籽 粒 组 织 中 表 达 量 相 对 较 低, 从 植 物 材 料 中 纯 化 蛋 白 很 困 难, 需 要 将 一 系 列 复 杂 的 技 术 和 多 步 色 谱 分 离 联 合 应 用, 仅 有 不 足 10% 的 初 始 表 达 MON DMO 蛋 白 能 够 被 回 收 本 哺 乳 动 物 毒 理 学 研 究 剂 量 选 择 的 依 据 能 够 充 分 支 持 Codex 和 其 它 国 际 公 认 的 风 险 分 析 原 则 中 推 荐 的 证 据 权 重 建 立 MON DMO 的 安 全 性 ( 中 国 法 规 指 南 没 有 最 低 剂 量 要 求 ) 剂 量 水 平 相 对 于 保 守 的 人 类 暴 露 估 计 能 够 提 供 足 够 大 的 安 全 因 子 是 被 普 遍 接 受 的 物 质 安 全 性 的 适 宜 指 标 (Faustman and Omenn, 2008 中 指 出 的 暴 露 限 值 MOE 100), 因 此 这 一 剂 量 设 置 方 式 符 合 毒 理 学 试 验 要 求 急 性 毒 性 研 究 根 据 与 OECD 测 试 指 南 425 一 致 的 EPA OPPTS 指 南 进 行 本 急 性 毒 性 研 究 中 选 择 了 一 个 在 保 守 人 类 暴 露 评 估 中 能 够 保 证 大 暴 露 限 值 (MOE 1000) 的 剂 量 水 平 进 行 测 试 根 据 NOAEL 和 MON DMO 的 低 表 达 水 平, 该 灌 胃 剂 量 相 当 于 体 重 50kg 的 成 人 单 日 消 费 >160kg 大 豆 籽 粒 所 能 暴 露 的 DMO 蛋 白 量,160kg 大 豆 籽 粒 比 体 重 的 3 倍 还 多, 单 日 摄 入 如 此 大 量 大 豆 是 不 可 能 的 进 口 到 中 国 的 MON 大 豆 的 急 性 膳 食 风 险 评 估 (DRA) 为 理 解 中 国 人 群 人 均 大 豆 来 源 食 品 平 均 消 费 水 平 的 高 度 保 守 估 计 提 供 了 背 景 资 料 DRA 估 计 日 人 均 大 豆 来 源 食 品 摄 入 量 为 0.5g/kg/day, 假 定 所 有 大 豆 来 源 食 品 均 来 源 于 MON 且 加 工 过 程 中 蛋 白 无 损 失, 相 当 于 日 消 费 21.5 µg/kg/daymon DMO 因 此, 本 急 性 毒 性 研 究 中 MON DMO 的 灌 胃 剂 量 比 高 度 保 守 的 暴 露 量 估 计 高 至 少 6500 倍 灌 胃 140 mg/kg 体 重 蛋 白 后, 对 小 鼠 的 观 察 未 发 现 任 何 与 处 理 相 关 的 不 良 影 响, 证 实 在 灌 胃 剂 量 远 高 于 人 类 可 能 暴 露 量 的 情 况 下 MON DMO 对 小 鼠 无 毒 性 效 应 这 是 证 明 通 过 消 费 MON 大 豆 来 源 食 品 而 对 MON DMO 的 膳 食 暴 露 对 人 类 健 康 无 实 质 风 险 的 有 力 证 据 本 急 性 小 鼠 毒 性 研 究 足 以 证 明 MON 人 类 暴 露 的 安 全 性 考 虑 Codex 风 险 分 析 的 证 据 权 重 原 则, 鉴 于 目 前 研 究 没 有 发 现 任 何 不 良 效 应 存 在 和 高 的 MOE, 以 更 高 的 剂 量 进 行 新 的 急 性 毒 性 试 验 不 会 提 供 任 何 新 的 有 意 义 的 MON 食 用 和 饲 用 安 全 性 信 息 在 缺 乏 可 检 测 假 设 的 前 提 下, 根 据 普 遍 接 受 的 动 物 使 用 与 福 利 指 南, 仅 应 在 有 理 由 预 期 可 能 比 现 有 安 全 性 评 价 提 供 更 好 信 息 的 前 提 下 才 进 行 动 物 测 试 不 需 要 进 行 进 一 步 动 物 毒 理 学 检 测 的 另 一 个 理 由 是 用 DMO 同 源 蛋 白 进 行 的 其 它 毒 理 学 研 究 没 有 确 认 任 何 危 害 其 中 一 个 研 究 是 为 了 研 究 长 期 暴 露 于 MON DMO 的 效 应 用 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 进 行 了 28 天 膳 食 毒 理 学 研 究 ( 详 细 结 果 见 本 申 请 书 第 部 分 和 技 术 报 告 12) 用 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 是 由 于 该 研 究 所 需 纯 化 MON DMO 量 过 大 (30 g 蛋 白 ) 转 基 因 作 物 的 蛋 白 安 全 性 评 价 一 般 用 大 肠 杆 菌 表 达 系 统 等 异 源 表 达 体 系 中 表 达 的 蛋 白 进 行 (Harrison et al., 1996, Hammond, 2013, Bushey, 2014). 28 天 研 究 中 所 需 蛋 白 量 需 要 从 超 过 10 吨 XVIII

24 的 脱 脂 豆 粕 中 提 取 纯 化 MON DMO( 大 约 17 吨 大 豆 籽 粒 ) 为 了 使 大 肠 杆 菌 表 达 蛋 白 能 够 模 拟 MON 植 物 来 源 的 蛋 白, 将 两 种 形 式 DMO 蛋 白 在 大 肠 杆 菌 中 分 别 表 达 后, 按 照 近 似 于 MON 大 豆 中 的 蛋 白 比 例 (Crowley et. al., 2012) 进 行 混 合, 用 于 试 验 28 天 小 鼠 膳 食 研 究 未 观 察 到 任 何 与 处 理 相 关 的 效 应, NOAEL 为 171 mg/kg/day ( 最 高 测 试 剂 量 ) 此 外, 还 对 抗 麦 草 畏 玉 米 MON 和 抗 麦 草 畏 棉 花 MON 中 表 达 的 同 样 来 源 于 嗜 麦 芽 寡 氧 单 胞 菌 的 两 种 DMO 蛋 白 进 行 了 急 性 毒 性 研 究 这 两 种 DMO 蛋 白 与 MON 中 蛋 白 的 DMO 编 码 序 列 一 致 性 >99%( 蛋 白 序 列 比 较 如 下 图 所 示 ) 与 MON DMO+27 蛋 白 相 同, 抗 麦 草 畏 玉 米 和 抗 麦 草 畏 大 豆 中 DMO 蛋 白 编 码 序 列 N 端 也 残 留 了 部 分 来 源 于 不 同 植 物 的 叶 绿 体 转 移 肽 序 列 (CTP) CTP 用 于 指 导 DMO 蛋 白 向 叶 绿 体 的 转 运 (Herrmann 1995; Klee et al, 1987), 不 同 物 种 中 叶 绿 体 转 移 肽 序 列 的 剪 切 形 式 不 同 (Behrens, et al., 2007; Clark and Lamppa, 1992) 由 于 叶 绿 体 转 移 肽 序 列 在 具 有 长 期 安 全 使 用 历 史 的 植 物 基 因 中 普 遍 存 在 (Hammond et al., 2013), 这 些 微 小 差 别 不 会 对 安 全 性 产 生 影 响 N- 端 CTP 序 列 剪 切 形 式 的 不 同, 和 这 些 DMO 蛋 白 编 码 序 列 >99% 的 一 致 性 对 蛋 白 的 作 用 模 式 结 构 与 表 型 相 关 的 功 能 活 性 或 底 物 特 异 性 等 无 影 响 不 同 抗 麦 草 畏 作 物 中 表 达 的 DMO 蛋 白 序 列 比 较 此 外, 抗 麦 草 畏 大 豆 玉 米 和 棉 花 中 表 达 的 DMO 都 表 现 出 了 相 同 的 麦 草 畏 抗 性 对 不 同 抗 麦 草 畏 作 物 中 表 达 DMO 蛋 白 的 全 面 生 物 化 学 特 性 分 析 证 实 其 底 物 特 异 性 也 相 同 这 与 预 期 相 符, 因 为 不 同 蛋 白 间 存 在 足 够 的 线 性 序 列 一 致 性 和 相 似 性 时, 蛋 白 也 具 有 相 似 的 三 级 结 构 以 及 相 似 的 功 能 活 性 同 源 蛋 白 具 有 相 似 的 二 级 结 构 和 三 维 折 叠 (Pearson, 2000) 因 此,MON DMO 的 毒 性 评 价 可 参 考 这 些 同 源 蛋 白 的 急 性 毒 性 研 究 数 据 抗 麦 草 畏 玉 米 中 DMO 蛋 白 小 鼠 急 性 经 口 毒 性 研 究 的 未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (NOAEL) 为 1,000mg/kg 体 重, 抗 麦 草 畏 棉 花 中 DMO 的 NOAEL 为 283mg/kg 体 重 这 些 剂 量 设 置 是 符 合 毒 理 学 规 范 的, 因 为 剂 量 水 平 相 对 于 保 守 人 类 暴 露 评 XIX

25 估 可 提 供 足 够 大 的 安 全 因 子 是 普 遍 接 受 的 物 质 安 全 性 的 适 宜 指 标 (Faustman and Omenn, 2008 中 指 出 的 暴 露 限 值 MOE 100) 对 抗 麦 草 畏 棉 花 中 DMO 蛋 白 的 膳 食 暴 露 可 忽 略 不 计, 因 为 人 类 不 食 用 棉 籽, 供 人 类 食 用 的 加 工 产 品 ( 精 炼 漂 白 和 除 臭 的 棉 籽 油 和 棉 绒 ) 含 有 的 蛋 白 量 可 忽 略 不 计 对 抗 麦 草 畏 玉 米,DMO 急 性 毒 性 研 究 中 的 剂 量 水 平 为 最 高 可 能 测 试 剂 量 (1000 mg/kg bw), 该 剂 量 可 以 避 免 灌 胃 溶 液 中 共 同 存 在 的 铁 浓 度 过 高 的 影 响 (DMO 含 有 Rieske 结 构 域 和 一 个 含 铁 的 非 血 红 素 铁 中 心 ), 高 浓 度 铁 可 能 干 扰 对 DMO 蛋 白 潜 在 毒 性 进 行 评 价 的 能 力 抗 麦 草 畏 玉 米 DMO 急 性 毒 性 研 究 的 剂 量 也 可 得 到 大 的 MOE 综 上 所 述, 根 据 Codex 证 据 权 重 风 险 分 析 没 有 发 现 MON 中 表 达 的 DMO 存 在 任 何 危 害 足 够 大 的 膳 食 消 费 暴 露 限 值 和 对 同 源 DMO 蛋 白 进 行 的 急 性 毒 性 研 究 无 任 何 不 良 发 现, 均 支 持 MON DMO 的 证 据 权 重 安 全 性 评 价 根 据 Codex 证 据 权 重 风 险 分 析,MON DMO 在 籽 粒 中 表 达 量 相 对 较 低, 易 受 热 处 理 以 及 胃 蛋 白 酶 和 胰 酶 消 化 的 影 响, 对 结 构 和 功 能 完 整 的 DMO 蛋 白 的 膳 食 暴 露 可 忽 略 不 计 因 此, 综 合 考 虑 无 可 见 危 害 和 无 有 意 义 的 暴 露 支 持 含 有 MON DMO 的 食 品 对 人 类 消 费 无 风 险 的 结 论 欧 州 食 品 安 全 委 员 会 的 科 学 评 议 也 得 到 了 相 同 的 结 论, 认 为 在 小 鼠 28 天 和 急 性 毒 性 研 究 中 未 观 察 到 DMO 蛋 白 存 在 毒 性 和 安 全 性 评 价 没 有 发 现 MON 大 豆 或 其 表 达 的 DMO 蛋 白 存 在 任 何 毒 性 和 致 敏 性 风 险 此 外,MON 及 其 表 达 的 DMO 蛋 白 已 经 在 包 括 澳 大 利 亚 / 新 西 兰 加 拿 大 日 本 韩 国 墨 西 哥 菲 律 宾 中 国 台 湾 和 美 国 在 内 的 国 家 或 地 区 获 得 了 食 用 饲 用 或 种 植 批 准, 欧 盟 的 科 学 审 查 意 见 也 对 安 全 性 给 予 了 肯 定 以 上 法 规 监 管 机 构 都 得 出 了 MON DMO 对 人 类 和 动 物 消 费 是 安 全 的,MON 大 豆 与 常 规 品 种 安 全 性 与 营 养 价 值 相 当 的 结 论 参 考 文 献 : Behrens, M.R., N. Mutlu, S. Chakraborty, R. Dumitru, W.Z. Jiang, B.J. Lavallee, P.L. Herman, T.E. Clemente and D.P. Weeks Dicamba resistance: Enlarging and preserving biotechnology-based weed management strategies. Science 316: Clark, S.E. and G.K. Lamppa Processing of the precursors for the light-harvesting chlorophyll-binding proteins of photosystem II and photosystem I during import and in an organelle-free assay. Plant Physiology 98: Codex Alimentarius Foods derived from modern biotechnology. Second Edition, World Health Organization, Food and Agriculture Organization of the United Nations, Rome, Italy Crowley, KS, TC Lee and E Bell Comparison of the Ecoli produced MON DMO used in MSL to MON DMO produced from MON Monsanto Technical Report RAR Monsanto Company. St. Louis, Missouri. USA Faustman, E.M., & Omenn, G.S. (2008). Risk Assessment. In C.D. Klaassen (ed.), Casarett and Doull s Toxicology (pp ). New York: McGraw Hill Medical. XX

26 Ferraro, D.J., L. Gakhar and S. Ramaswamy Rieske business: Structure-function of Rieske non-heme oxygenases. Biochemical and Biophysical Research and Communications 338: Hammond, B.G. and Jez, J. M Impact of food processing on the safety assessment for proteins introduced into biotechnology-derived soybean and corn crops. Food and Chemical Toxicology 49: Hammond, B., Kough, J., Herouet-Guicheney, C., Jez, J.M.ILSI International Food Biotechnology Committee Task Force on Use of Mammalian Toxicology Studies in Safety Assessment of GM Foods, Toxicological evaluation of proteins introduced into food crops. Crit. Rev. Toxicol. 43, Herrmann, K.M The shikimate pathway: Early steps in the biosynthesis of aromatic compounds. Plant Cell 7: Pearson, W. R. (2000). "Flexible sequence similarity searching with the FASTA3 program package." Methods in Molecular Biology 132: Klee, H.J., Y.M. Muskopf and C.S. Gasser Cloning of an Arabidopsis thaliana gene encoding 5-enolpyruvylshikimate-3-phosphate synthase: Sequence analysis and manipulation to obtain glyphosate-tolerant plants. Molecular and General Genetics 210: Schmidt, C.L. and L. Shaw A comprehensive phylogenetic analysis of Rieske and Rieske-type iron-sulfur proteins. Journal of Bioenergetics and Biomembranes 33: 问 题 2: 未 提 供 大 豆 种 子 大 豆 豆 粕 大 豆 油 豆 粉 等 相 关 产 品 中 除 草 剂 麦 草 畏 的 残 留 量 数 据 说 明 : 麦 草 畏 学 名 3,6- 二 氯 -2- 甲 氧 基 苯 甲 酸 (3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid), 是 一 种 内 吸 性 选 择 除 草 剂, 其 除 草 机 理 与 2,4-D 类 相 似, 通 过 破 坏 阔 叶 杂 草 的 天 然 激 素 平 衡, 干 扰 敏 感 植 物 的 正 常 生 长, 达 到 除 草 目 的 MON 大 豆 中 表 达 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 能 迅 速 使 麦 草 畏 去 甲 基 化, 形 成 二 氯 水 杨 酸 (DCSA) 和 甲 醛, 从 而 使 麦 草 畏 失 去 除 草 活 性, 使 得 MON 大 豆 植 株 耐 受 麦 草 畏 除 草 剂 DCSA 可 以 进 一 步 代 谢 成 2,5- 二 氯 -3,6- 二 羟 基 苯 甲 酸 (DCGA) 在 无 DMO 蛋 白 存 在 的 情 况 下, 麦 草 畏 除 草 剂 本 身 能 通 过 自 然 代 谢 过 程 产 生 DCSA DCGA 和 5- 羟 基 麦 草 畏 在 新 的 抗 除 草 剂 性 状 商 业 化 种 植 之 前, 会 按 照 良 好 农 业 规 范 (Good Agricultural Practices,GAP) 标 准 进 行 田 间 试 验, 按 照 推 荐 剂 量 和 方 法 喷 施 除 草 剂, 分 析 确 定 直 接 收 获 的 农 产 品 及 其 加 工 组 分 中 的 除 草 剂 残 留 水 平 除 草 剂 在 籽 粒 不 同 组 分 中 残 留 水 平 可 能 存 在 差 异, 在 某 些 组 分 中 相 对 富 集, 而 在 其 他 组 分 中 相 对 较 少 加 工 组 分 中 的 相 对 残 留 浓 缩 水 平 用 浓 缩 系 数 (concentration factors, CF) 表 示, 计 算 公 式 如 下 :CF= 加 工 组 分 残 留 水 平 / 未 加 工 籽 粒 残 留 水 平 MON87708 为 全 球 首 个 研 发 的 抗 麦 草 畏 大 豆 产 品,2008 年 在 美 国 进 行 了 抗 麦 草 畏 大 豆 MON 的 田 间 残 留 试 验 ( 技 术 报 告 16) 按 照 推 荐 剂 量 和 方 法 在 出 苗 前 和 生 长 季 节 喷 施 麦 草 畏 除 草 剂, 收 获 后 测 定 大 豆 麦 草 畏 残 留 量 按 照 美 XXI

27 国 环 保 署 关 于 作 物 产 品 和 加 工 组 分 中 残 留 研 究 指 南 (EPA, 1996a; b), 如 果 加 工 组 分 中 残 留 水 平 预 期 会 低 于 加 工 之 前 的 残 留 水 平, 甚 至 低 于 残 留 分 析 检 测 极 限, 指 南 建 议 田 间 试 验 时 适 当 提 高 除 草 剂 的 喷 施 剂 量 因 此 在 MON 田 间 残 留 试 验 22 个 试 验 点 中 的 2 个 试 验 点, 按 照 标 签 推 荐 总 剂 量 的 1.5 倍 喷 施 麦 草 畏, 用 于 测 定 大 豆 籽 粒 加 工 组 分 的 残 留 量, 目 的 是 能 够 最 大 限 度 的 对 可 能 存 在 的 除 草 剂 残 留 进 行 测 定, 并 确 定 加 工 组 分 残 留 量 浓 缩 系 数 (CF) 对 收 获 的 MON 大 豆 籽 粒, 及 按 照 特 定 的 大 豆 加 工 程 序 对 籽 粒 进 行 加 工 后 得 到 的 豆 粕 和 大 豆 油 中 的 麦 草 畏 及 麦 草 畏 代 谢 物 DCSA 5- 羟 基 麦 草 畏 和 DCGA 水 平 进 行 测 定, 将 麦 草 畏 及 上 述 代 谢 产 物 含 量 水 平 加 合 后 作 为 残 留 量 数 据, 在 除 草 剂 使 用 标 签 不 变 的 前 提 下,MON 大 豆 的 残 留 量 数 据 将 被 作 为 该 类 作 物 的 基 础 数 据, 用 于 支 持 所 有 其 他 应 用 相 同 作 用 机 制 ( 如 通 过 引 入 DMO 蛋 白 ) 的 麦 草 畏 抗 性 大 豆 的 残 留 数 据 MON 大 豆 籽 粒 豆 粕 粗 炼 大 豆 油 和 精 炼 大 豆 油 中 的 麦 草 畏 残 留 量 如 下 表 所 示 表 中 大 豆 油 和 豆 粕 残 留 量 的 中 位 数 和 最 大 值 是 根 据 未 加 工 大 豆 籽 粒 中 的 最 大 残 留 量 和 加 工 组 分 中 的 浓 缩 因 子 (CF) 计 算 得 到 的 粗 炼 及 精 炼 大 豆 的 CF<0.1, 豆 粕 的 CF 为 1.3 目 前, 国 际 食 品 法 典 委 员 (Codex) 设 定 的 麦 草 畏 在 大 豆 籽 粒 上 的 最 大 残 留 限 量 水 平 为 10ppm 该 最 大 残 留 限 量 水 平 是 基 于 在 常 规 大 豆 收 获 前 直 接 喷 施 麦 草 畏 设 定 的 2008 年 的 残 留 试 验 结 果 表 明, 在 抗 麦 草 畏 大 豆 上 直 接 喷 施 麦 草 畏, 所 收 获 大 豆 的 残 留 量 最 高 检 测 值 为 0.6ppm, 远 远 低 于 Codex 最 大 残 留 限 量 因 此, 现 有 的 Codex MRL 既 适 用 于 常 规 大 豆, 也 适 用 于 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 如 果 大 豆 加 工 组 分 检 测 到 的 残 留 量 水 平 明 显 高 于 大 豆 籽 粒 上 设 定 的 MRL 值,Codex 或 许 会 针 对 加 工 组 分 设 定 专 门 的 MRL 值 但 由 于 豆 粕 大 豆 油 等 组 分 中 检 测 到 的 麦 草 畏 的 残 留 量 远 低 于 籽 粒 上 的 MRL 值 (10ppm), 因 此 没 有 专 门 设 立 加 工 组 分 的 MRL 值 抗 麦 草 畏 大 豆 残 留 试 验 总 结 及 Codex 最 大 残 留 限 量 水 平 (MRL) 1 麦 草 畏 残 留 水 平 麦 草 畏 中 位 数 组 织 类 型 Codex MRL ( 范 围 ) ppm ppm <0.09 大 豆 籽 粒 10 (< ) 2 <0.01 粗 炼 大 豆 油 (< ) 5 未 设 定 3 <0.01 精 炼 大 豆 油 (< ) 5 未 设 定 豆 粕 4 <0.12 (< ) 5 未 设 定 1. 残 留 试 验 和 加 工 组 分 残 留 分 析 结 果 用 于 支 持 麦 草 畏 除 草 剂 用 于 抗 麦 草 畏 大 豆 上 的 农 药 标 签 审 批 残 留 水 平 为 麦 草 畏 和 麦 草 畏 代 谢 物 DCSA DCGA 和 5- 羟 基 麦 草 畏 含 量 之 和 2. 又 名 脱 胶 大 豆 油 XXII

28 3. 又 名 精 炼 脱 色 脱 臭 大 豆 油 4. 又 名 脱 脂 烘 焙 豆 粕 5. 加 工 组 分 中 的 残 留 水 平 中 位 数 和 范 围 依 据 籽 粒 残 留 水 平 和 相 应 组 分 浓 缩 因 子 (CF) 计 算 得 到, 其 中 粗 炼 油 和 精 炼 油 CF<0.1, 豆 粕 CF=1.3 农 药 最 大 残 留 限 量 (MRL) 是 指 食 品 或 农 产 品 内 部 或 表 面 法 定 允 许 的 农 药 最 大 浓 度, 以 每 千 克 食 品 或 农 产 品 中 农 药 残 留 的 毫 克 数 表 示 (mg/kg 或 ppm) 农 药 最 大 残 留 限 量 (MRL) 是 通 过 对 农 药 进 行 广 泛 的 毒 理 学 试 验 和 相 对 于 曝 露 量 的 膳 食 风 险 评 估, 确 定 的 可 接 受 的 农 药 残 留 水 平, 以 保 证 不 会 对 人 类 健 康 产 生 不 良 影 响 农 药 最 大 残 留 限 量 实 际 上 是 农 药 合 理 使 用 和 农 产 品 贸 易 所 需 要 遵 从 的 标 准 有 些 国 家 依 据 法 律 法 规 的 要 求, 会 制 定 本 国 农 产 品 最 大 残 留 限 量 标 准, 而 Codex MRL 作 为 国 际 食 品 法 典 委 员 会 食 品 标 准 的 一 部 分, 由 Codex 农 药 残 留 委 员 会 依 据 FAO/WHO 农 药 残 留 联 席 会 议 (JMPR) 的 建 议 制 定 的 JMPR 是 由 联 合 国 粮 农 组 织 和 世 界 卫 生 组 织 专 家 共 同 组 成 的 科 学 顾 问 组 织,JMPR 通 过 对 农 药 毒 理 学 数 据 和 残 留 数 据 进 行 评 价, 依 据 评 价 结 论, 向 国 际 食 品 法 典 委 员 会 (Codex) 建 议 最 大 残 留 限 量 标 准 (MRL) 总 之, 通 过 残 留 试 验, 分 析 检 测 了 抗 麦 草 畏 大 豆 籽 粒 和 籽 粒 加 工 组 分 ( 豆 粕 豆 油 ) 中 麦 草 畏 的 残 留 水 平 在 籽 粒 中 检 测 到 的 最 高 残 留 量 远 低 于 Codex 在 常 规 大 豆 上 设 立 的 最 大 残 留 限 量 水 平 相 对 于 大 豆 籽 粒, 大 豆 油 中 的 麦 草 畏 残 留 水 平 降 低, 而 豆 粕 相 比 大 豆 籽 粒, 麦 草 畏 残 留 水 平 稍 微 浓 缩, 但 无 论 是 豆 粕 还 是 大 豆 油, 麦 草 畏 残 留 量 都 远 低 于 Codex 在 大 豆 籽 粒 上 设 定 的 MRL 值 目 前, 中 国 进 口 的 大 豆 产 品 主 要 为 大 豆 籽 粒 豆 粕 粗 炼 大 豆 油 和 精 炼 大 豆 油 大 豆 籽 粒 和 大 豆 种 子 是 两 种 可 以 互 换 的 说 法, 只 是 大 豆 种 子 主 要 用 于 种 植, 因 此, 大 豆 种 子 中 的 残 留 水 平 与 大 豆 籽 粒 中 相 同 大 豆 粉 可 由 籽 粒 直 接 加 工 而 来, 也 可 榨 油 后 磨 碎 得 到, 无 论 哪 种 形 式 的 大 豆 粉, 其 除 草 剂 的 残 留 量 分 别 与 大 豆 籽 粒 或 豆 粕 相 类 似, 均 低 于 Codex 在 大 豆 籽 粒 上 设 定 的 MRL 值 参 考 文 献 : U.S. EPA (1996a). Residue chemistry test guidelines. OPPTS , Crop Field Trials. Washington, D.C., U.S. Environmental Protection Agency. U.S. EPA (1996b). Residue chemistry test guidelines. OPPTS , Processed Food/Feed. Washington, D.C., U.S. Environmental Protection Agency. XXIII

29 四 孟 山 都 公 司 对 2013 年 6 月 农 业 部 批 复 信 函 的 回 复 说 明 问 题 : 未 提 供 农 业 部 委 托 检 测 机 构 出 具 的 转 基 因 大 豆 的 环 境 和 食 用 安 全 检 测 报 告 说 明 : 按 照 农 业 部 科 技 发 展 中 心 关 于 抗 麦 草 畏 大 豆 MON 的 环 境 安 全 和 食 用 安 全 检 测 任 务 下 达 通 知, 由 农 业 部 转 基 因 植 物 环 境 安 全 监 督 检 验 测 试 中 心 ( 长 春 ) 暨 吉 林 省 农 科 院 和 农 业 部 转 基 因 生 物 食 用 安 全 监 督 检 验 测 试 中 心 ( 北 京 ) 暨 中 国 农 业 大 学 分 别 完 成 了 MON 大 豆 的 环 境 安 全 和 食 用 安 全 检 测 任 务, 相 关 检 测 报 告 分 别 见 申 请 书 下 册 技 术 报 告 14 和 技 术 报 告 15 环 境 安 全 检 测 结 果 表 明 : 除 草 剂 耐 受 性 鉴 定 :MON87708 大 豆 对 麦 草 畏 除 草 剂 具 有 良 好 的 耐 受 性 喷 施 推 荐 剂 量 2 倍 推 荐 剂 量 和 4 倍 推 荐 量 的 麦 草 畏 除 草 剂, 对 转 基 因 大 豆 MON87708 植 株 的 生 长 发 育 无 明 显 影 响 生 存 竞 争 能 力 检 测 :(1) 在 荒 地 试 验 条 件 下, 转 基 因 大 豆 MON87708 虽 然 可 以 生 长 结 实, 但 繁 育 系 数 很 低, 不 具 备 杂 草 化 趋 势 ;(2) 在 栽 培 地 试 验 条 件 下, 转 基 因 大 豆 MON87708 可 正 常 生 长, 株 高 覆 盖 度 都 与 其 对 应 的 非 转 基 因 大 豆 无 显 著 差 异, 繁 育 系 数 略 高 于 其 对 应 的 非 转 基 因 大 豆 及 当 地 常 规 大 豆 对 照, 差 异 不 显 著 对 生 物 多 样 性 影 响 检 测 : 转 基 因 大 豆 MON87708 对 田 间 节 肢 动 物 群 落 组 成 群 落 结 构 田 间 主 要 节 肢 动 物 种 群 的 发 生 规 律 对 大 豆 主 要 病 害 的 影 响 对 大 豆 根 瘤 菌 的 影 响 等 方 面, 较 之 对 应 的 非 转 基 因 大 豆 没 有 显 著 差 异 食 用 安 全 检 测 结 果 表 明 : 大 鼠 90 天 喂 养 试 验 中, 各 组 大 鼠 均 未 发 现 明 显 中 毒 症 状, 无 中 毒 死 亡 情 况 发 生 检 测 结 果 表 明, 转 基 因 大 豆 组 与 同 等 剂 量 的 非 转 基 因 大 豆 组 相 比, 大 鼠 的 体 重 增 量 总 进 食 量 脏 体 比 无 统 计 学 差 异, 食 物 利 用 率 血 清 生 化 血 常 规 等 部 分 指 标 有 统 计 学 差 异, 但 结 合 组 间 分 析 和 组 织 病 理 学 检 查 证 实 该 差 异 不 具 有 生 理 学 意 义, 与 长 期 食 用 受 试 物 转 基 因 大 豆 无 关 未 观 察 到 该 转 基 因 大 豆 MON87708 在 实 验 期 内 对 大 鼠 产 生 营 养 和 毒 性 方 面 的 不 良 作 用, 且 未 发 现 非 预 期 的 不 良 影 响 对 MON 和 常 规 对 照 A3525 籽 粒 中 抗 营 养 因 子 的 检 测 结 果 也 表 明, MON 和 常 规 对 照 的 抗 营 养 因 子 含 量 相 当 XXIV

30 一 申 请 表 农 业 转 基 因 生 物 安 全 证 书 申 请 表 流 水 号 : 项 目 名 称 转 dmo 基 因 抗 麦 草 畏 除 草 剂 大 豆 MON 进 口 用 作 加 工 原 料 的 安 全 证 书 项 目 来 源 孟 山 都 公 司 类 别 动 物 植 物 微 生 物 转 基 因 生 物 名 称 MON Glycine max 受 体 中 文 名 大 豆 学 名 L. Merr 生 物 分 类 学 豆 科 大 豆 属 品 种 ( 品 系 ) 名 称 A3525 安 全 等 级 1 地 位 大 豆 种 目 的 名 称 dmo 供 体 生 物 嗜 麦 芽 寡 养 单 孢 菌 转 基 因 生 物 学 功 能 表 达 麦 草 畏 单 加 氧 酶 前 体 蛋 白, 可 使 大 豆 植 株 耐 受 麦 草 畏 除 草 剂 基 目 的 名 称 供 体 生 物 因 生 物 概 基 因 生 物 学 功 能 基 因 生 物 学 功 能 目 的 名 称 功 能 供 体 生 物 基 因 目 的 生 物 学 名 称 供 体 生 物 况 载 体 PV-GMHT4355 供 体 生 物 大 肠 杆 菌 标 记 基 因 cp4 epsps( 已 去 除 ) 供 体 生 物 农 杆 菌 CP4 菌 株 报 告 基 因 无 供 体 生 物 无 转 基 因 方 法 农 杆 菌 介 导 转 化 基 因 操 作 类 型 2 转 基 因 生 物 安 全 等 级 1 转 基 因 生 物 产 品 安 全 等 级 1 试 验 中 间 试 验 情 况 转 基 因 生 物 名 称 及 编 号 试 验 的 时 间 地 点 和 规 模 1

31 概 况 环 境 释 放 情 况 转 基 因 生 物 名 称 及 编 号 批 准 文 号 批 准 时 间 地 点 和 规 模 转 基 因 生 物 生 产 性 试 验 名 称 及 编 号 批 准 文 号 情 况 批 准 时 间 地 点 和 规 模 拟 申 请 使 用 范 围 ( 省 自 治 区 直 辖 市 ) 全 国 拟 申 请 使 用 年 限 5 单 位 名 称 孟 山 都 远 东 有 限 公 司 法 人 代 表 申 请 单 位 概 况 研 制 单 位 概 单 位 性 质 境 外 企 业 单 位 单 位 地 址 北 京 市 朝 阳 区 曙 光 西 里 甲 5 号 院 凤 凰 置 地 广 场 8 层 邮 编 申 请 人 姓 名 电 话 传 真 电 子 邮 箱 联 系 人 姓 名 电 话 传 真 电 子 邮 箱 单 位 名 称 孟 山 都 公 司 法 人 代 表 联 系 人 姓 名 电 话 传 真 电 子 邮 箱 主 要 完 成 人 姓 名 性 别 出 生 年 月 学 历 专 业 技 术 职 务 何 时 何 地 曾 从 事 何 种 基 因 工 程 工 作 参 与 完 成 人 姓 名 年 龄 学 历 职 称 单 位 在 本 项 目 中 的 分 工 况 2

32 二 项 目 内 容 摘 要 麦 草 畏 学 名 3,6- 二 氯 -2- 甲 氧 基 苯 甲 酸 (3,6-dichloro-2-methoxybenzoic acid), 是 一 种 内 吸 性 选 择 除 草 剂, 其 除 草 机 理 与 2,4-D 类 相 似, 通 过 破 坏 阔 叶 杂 草 的 天 然 激 素 平 衡, 干 扰 敏 感 植 物 的 正 常 生 长, 达 到 除 草 目 的 麦 草 畏 对 一 年 生 和 多 年 生 阔 叶 杂 草 有 显 著 除 草 效 果, 通 常 用 于 防 除 小 麦 田 杂 草, 双 子 叶 植 物 大 豆 棉 花 等 对 麦 草 畏 比 较 敏 感, 植 物 接 触 后 容 易 产 生 药 害 孟 山 都 公 司 开 发 的 MON 大 豆 (OECD 唯 一 识 别 编 号 MON-877Ø8-9) 含 有 一 个 来 自 嗜 麦 芽 寡 养 单 孢 菌 (Stenotrophomonas maltophilia) 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 基 因 (dmo), 该 基 因 表 达 的 麦 草 畏 单 加 氧 酶 (DMO) 能 迅 速 使 麦 草 畏 去 甲 基 化, 形 成 二 氯 水 杨 酸 和 甲 醛, 从 而 使 麦 草 畏 失 去 除 草 活 性, 使 得 MON 大 豆 植 株 耐 受 麦 草 畏 除 草 剂 由 于 麦 草 畏 可 以 有 效 地 控 制 对 草 甘 膦 除 草 剂 产 生 抗 性 的 阔 叶 类 杂 草 或 木 本 植 物, 因 此 将 抗 麦 草 畏 与 抗 草 甘 膦 性 状 结 合 应 用 可 以 更 有 效 地 控 制 阔 叶 类 和 禾 本 科 杂 草 产 生 对 除 草 剂 的 抗 性 MON 是 利 用 含 双 T-DNA 的 质 粒 载 体 PV-GMHT4355, 通 过 农 杆 菌 介 导 法 转 化 A3525 常 规 大 豆 分 生 组 织 获 得 的 PV-GMHT4355 质 粒 载 体 含 有 两 个 T-DNA,T-DNA I 含 有 dmo 基 因 表 达 盒 ;T-DNA II 含 有 cp4 epsps 基 因 表 达 盒 这 两 个 T-DNA 分 别 由 独 立 的 左 右 边 界 区 分 开 转 化 过 程 中, 两 个 T-DNA 都 被 插 入 大 豆 基 因 组 cp4 epsps 基 因 表 达 盒 作 为 转 化 过 程 中 的 选 择 标 记, 用 来 筛 选 转 化 细 胞 和 转 化 植 株 然 后 通 过 常 规 育 种 过 程, 使 两 个 T-DNA 分 离, 选 择 仅 含 有 dmo 基 因 表 达 盒 (T-DNA I) 的 植 株, 从 而 得 到 不 含 cp4 epsps 基 因 表 达 盒 (T-DNA II) 的 MON 抗 麦 草 畏 大 豆 Southern 杂 交 结 果 表 明 MON 基 因 组 的 一 个 基 因 座 上 存 在 单 一 拷 贝 的 T-DNA I 插 入, 且 可 以 在 多 个 育 种 世 代 稳 定 遗 传 Southern 杂 交 同 时 证 明 MON 不 含 有 T-DNA II (cp4 epsps 表 达 盒 ) 的 遗 传 元 件, 也 不 含 有 任 何 质 粒 骨 架 序 列 PCR 结 合 DNA 序 列 分 析 的 结 果 表 明,MON 的 插 入 序 列 来 自 转 化 载 体 PV-GMHT4355, 大 小 为 3003 bp, 各 遗 传 元 件 的 排 列 顺 序 与 质 粒 载 体 相 同,MON 的 插 入 序 列 包 括 完 整 的 dmo 基 因 表 达 盒, 即 包 括 花 生 黄 化 条 纹 花 叶 病 毒 启 动 子 (PC1SV) 烟 草 蚀 纹 病 毒 (TEV) 前 导 Rubisco 小 亚 基 (RbcS) 转 移 肽 序 列 dmo 基 因 编 码 序 列 以 及 豌 豆 (Pisum sativum)e9 3 非 翻 译 区 其 中 目 的 基 因 dmo 的 编 码 序 列 大 小 为 1023 bp DNA 序 列 分 析 也 表 明 与 插 入 序 列 相 连 的 基 因 组 侧 翼 序 列 为 大 豆 基 因 组 序 列 对 插 入 位 点 的 生 物 信 息 学 分 析 表 明,MON 中 外 源 片 段 的 插 入 未 影 响 大 豆 内 源 基 因 的 表 达, 也 不 可 能 产 生 新 的 致 敏 或 毒 性 蛋 白 在 检 测 的 MON 的 多 个 育 种 世 代 中, 实 际 观 察 分 离 比 例 与 预 期 分 离 比 例 间 的 卡 方 值 不 存 在 显 著 性 差 异, 表 明 MON 中 的 dmo 基 因 表 达 盒 插 入 到 大 豆 基 因 组 的 单 一 位 点 上, 并 且 按 照 孟 德 尔 遗 传 定 律 遗 传 MON 的 dmo 表 达 盒 编 码 MON DMO 前 体 蛋 白, 前 体 蛋 白 在 质 体 中 可 被 加 工 成 两 种 形 式 :MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白 其 中 MON DMO 蛋 白 表 观 分 子 量 为 39.8 kda, 是 一 个 含 有 339 个 氨 基 酸 的 单 链 多 肽 ; 而 MON DMO+27 蛋 白 分 子 量 比 较 高, 大 约 42 kda, 是 一 个 含 3

33 有 367 个 氨 基 酸 的 单 链 多 肽 不 论 是 MON DMO 还 是 MON DMO+27, 都 必 须 是 由 三 个 DMO 单 体 组 成 三 聚 体 ( MON DMO 或 MON DMO+27 单 独 形 成 的 三 聚 体, 或 两 种 蛋 白 共 同 参 与 形 成 的 三 聚 体 ), 才 能 发 挥 催 化 作 用 本 申 请 书 中 所 提 到 的 MON DMO 蛋 白 包 括 MON DMO 蛋 白 MON DMO+27 蛋 白 以 及 所 有 形 式 的 三 聚 体 对 MON 大 豆 表 达 的 DMO 的 特 性 分 析 结 果 表 明,MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白 的 表 观 分 子 量 分 别 为 39.8 kda 和 42.0 kda, 且 都 能 被 抗 DMO 抗 体 所 识 别 N- 末 端 序 列 分 析 和 MALDI-TOF 质 谱 肽 段 指 纹 图 谱 分 析 也 证 实 MON DMO 蛋 白 和 MON DMO+27 蛋 白 的 序 列 与 推 导 氨 基 酸 序 列 相 符 MON DMO 没 有 发 生 糖 基 化 此 外, 利 用 与 麦 草 畏 结 构 相 似 的 DMO 大 豆 内 源 底 物 进 行 测 试, 发 现 MON DMO 对 麦 草 畏 具 有 催 化 专 一 性 MON DMO 供 体 生 物 嗜 麦 芽 寡 养 单 胞 菌 (S. maltophilia) 是 一 种 喜 氧 型 革 兰 氏 阴 性 菌, 在 人 类 生 活 环 境 中 无 处 不 在, 也 存 在 于 健 康 人 群 体 内, 但 目 前 还 没 有 其 发 生 致 病 性 或 过 敏 性 的 报 道 MON DMO 与 广 泛 分 布 在 环 境 中 的 细 菌 和 植 物 体 内 多 种 类 型 的 氧 化 酶 在 不 同 水 平 上 ( 如 : 一 级 结 构 二 级 或 三 级 结 构 ) 具 有 蛋 白 同 源 性, 人 类 和 动 物 经 常 接 触 这 些 结 构 相 似 性 的 蛋 白, 也 没 有 任 何 产 生 不 良 影 响 的 报 道 因 此 可 以 说 MON DMO 具 有 安 全 应 用 历 史 生 物 信 息 学 分 析 结 果 表 明 :MON DMO 与 任 何 已 知 对 人 类 和 动 物 有 害 的 毒 素 蛋 白 过 敏 源 蛋 白 及 麦 谷 蛋 白 和 醇 溶 蛋 白 不 存 在 结 构 上 的 相 似 性 利 用 MON 大 豆 籽 粒 中 提 取 并 纯 化 的 MON DMO 进 行 小 鼠 急 性 经 口 毒 性 试 验, 结 果 在 灌 喂 剂 量 为 每 公 斤 体 重 140 mg 水 平 ( 实 验 所 能 达 到 的 最 大 灌 喂 剂 量 ) 下 小 鼠 存 活 率 临 床 观 察 表 现 体 重 体 重 增 加 量 食 物 消 耗 量 和 解 剖 结 果 都 没 有 观 察 到 与 处 理 相 关 的 不 利 影 响 因 此,MON DMO 未 观 察 到 损 害 作 用 的 剂 量 (NOAEL) 确 定 为 至 少 140mg/kg bwt 根 据 农 业 部 批 复 意 见, 2015 年 又 对 MON DMO 进 行 了 两 次 小 鼠 经 口 急 性 毒 性 研 究, 也 未 观 察 到 任 何 与 处 理 相 关 的 不 良 影 响, 研 究 得 到 的 NOAEL 为 2000mg/kg bw 和 5000mg/kg bw MON DMO 在 模 拟 胃 液 中 孵 育 30 s, 就 能 被 迅 速 消 化 至 SDS-PAGE 或 Western 免 疫 检 出 限 (LOD) 以 下 利 用 55 C 或 更 高 温 度 处 理 MON DMO 15 分 钟 或 更 长 时 间 后, 蛋 白 的 活 性 降 低 到 定 量 分 析 检 测 限 (LOQ) 以 下, 表 明 该 蛋 白 对 热 处 理 不 稳 定 MON DMO 在 籽 粒 全 蛋 白 中 所 占 的 比 例 很 小 ( 大 约 0.011%), 因 此 致 敏 的 可 能 性 极 小 膳 食 曝 露 风 险 评 估 结 果 表 明, 中 国 一 般 人 群 通 过 消 费 MON 大 豆 及 其 衍 生 产 品 而 接 触 MON DMO 的 曝 露 限 值 (MOE) 至 少 为 6500( 根 据 2010 年 小 鼠 急 性 毒 性 试 验 结 果 ) 上 述 这 些 食 用 安 全 性 评 价 结 果 表 明,MON 大 豆 所 表 达 的 MON DMO 不 会 对 人 类 和 动 物 产 生 毒 性 或 致 敏 性 风 险 2008 年 孟 山 都 公 司 在 美 国 田 间 试 验 期 间, 自 5 个 不 同 的 试 验 地 点 采 集 MON 和 对 照 A3525 组 织, 利 用 经 过 验 证 的 酶 联 免 疫 方 法 (ELISA) 对 MON 不 同 大 豆 组 织 中 的 MON DMO 含 量 水 平 进 行 了 分 析 分 析 结 果 表 明,MON DMO 几 乎 在 大 豆 全 株 表 达, 全 部 试 验 点 所 有 组 织 中 蛋 白 表 达 含 量 测 定 范 围 较 大, 为 µg/g dwt( 干 重 ) 就 平 均 数 而 言,OSL-4(V14-V16) 叶 片 中 的 平 均 含 量 最 高, 为 69 µg/g dwt; 其 次 是 秸 秆, 平 均 值 为 53 µg/g dwt; 4

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