317 進 行, 加 上 今 年 (2014 年 ) 三 月 底 Bhatt DL, et al. 於 新 英 格 蘭 醫 學 雜 誌 期 刊 (The New England Journal of Medicine) 刊 載 指 標 性 隨 機 單 盲 對 照 研 究 SYMPLICITY HTN

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1 ,2 1 2 摘 要 (Resistant hypertension) (Renal artery sympathetic nerve denervation, RDN) (2013 ) Bhatt DL, et al. (The New England Journal of Medicine) SYMPLICITY HTN-3 RDN 關 鍵 詞 : 高 血 壓 治 療 (Hypertension treatment) 頑 固 性 高 血 壓 (Resistant hypertension) 腎 動 脈 交 感 神 經 阻 斷 術 (Renal artery sympathetic nerve denervation) 前 言 國 內 約 有 四 分 之 三 的 高 血 壓 的 患 者, 單 靠 傳 統 改 善 生 活 習 慣 及 降 血 壓 用 藥 的 治 療 方 法, 仍 未 能 有 效 控 制 血 壓 1 當 中 患 者 雖 已 接 受 包 括 利 尿 劑 在 內 的 三 種 以 上 降 血 壓 藥 物 治 療 且 達 最 大 可 忍 受 劑 量, 仍 然 無 法 達 到 血 壓 治 療 標 的, 稱 此 類 患 者 為 頑 固 性 高 血 壓 (Resistant hypertension) 患 者 國 外 研 究 估 計 這 類 患 者 約 佔 有 所 有 高 血 壓 患 者 的 5-30 % 2-5, 通 常 此 類 患 者 須 接 受 進 一 步 的 臨 床 評 估 積 極 改 善 生 活 習 慣 及 向 上 調 整 降 血 壓 藥 物 高 血 壓 患 者 普 遍 有 腎 臟 交 感 神 經 過 度 活 化 問 題 6, 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 (Renal artery sympathetic nerve denervation, RDN) 7-28 ( 以 下 簡 稱 阻 斷 術 ) 的 治 療, 可 減 低 腎 臟 交 感 神 經 活 性 及 腎 臟 分 泌 荷 爾 蒙, 進 而 使 血 壓 下 降, 或 可 保 護 心 臟 血 管 及 腎 臟 等 組 織 器 官, 免 於 受 高 血 壓 的 進 一 步 傷 害 全 球 已 有 超 過 6000 人 接 受 阻 斷 術 治 療, 國 內 2013 年 初 也 已 核 准 施 行 此 項 技 術, 目 前 台 灣 也 有 超 過 50 位 患 者 接 受 阻 斷 術 治 療, 但 針 對 此 項 新 的 降 血 壓 治 療 法, 目 前 國 內 外 許 多 研 究 仍 在

2 317 進 行, 加 上 今 年 (2014 年 ) 三 月 底 Bhatt DL, et al. 於 新 英 格 蘭 醫 學 雜 誌 期 刊 (The New England Journal of Medicine) 刊 載 指 標 性 隨 機 單 盲 對 照 研 究 SYMPLICITY HTN-3, 顯 示 阻 斷 術 組 比 對 照 組 在 六 個 月 時 收 縮 壓 並 未 如 預 期 大 幅 下 降, 此 研 究 結 果 使 我 們 必 須 更 謹 慎 檢 視 與 深 思 RDN 的 臨 床 應 用 本 組 因 此 回 顧 一 些 相 關 研 究 及 一 些 實 際 的 技 術 問 題, 歸 納 整 理 此 文 以 提 供 參 考, 也 期 望 國 內 外 能 有 更 多 研 究 和 經 驗, 或 許 可 嘉 惠 部 分 頑 固 性 高 血 壓 患 者 頑 固 性 高 血 壓 的 基 本 認 識 在 認 識 阻 斷 術 治 療 之 前, 必 須 對 其 適 應 症 有 所 了 解, 阻 斷 術 主 要 是 針 對 頑 固 性 高 血 壓 患 者 此 類 患 者 是 指 已 經 生 活 習 慣 改 善, 並 使 用 包 含 利 尿 劑 等 三 種 以 上 不 同 類 型 的 降 血 壓 藥 物 治 療 且 達 最 大 可 忍 受 劑 量, 血 壓 仍 未 能 達 到 治 療 目 標, 即 收 縮 壓 仍 高 於 140 毫 米 汞 柱 或 舒 張 壓 高 於 90 毫 米 汞 柱 29 此 類 患 者 有 較 高 的 風 險 會 產 生 心 腦 血 管 及 腎 臟 不 良 事 件 4-5 針 對 頑 固 性 高 血 壓 簡 介 如 下 : 一 頑 固 性 高 血 壓 患 者 的 盛 行 率 頑 固 性 高 血 壓 患 者 的 盛 行 率 隨 著 研 究 族 群 不 同 而 有 差 異, 估 計 約 佔 高 血 壓 族 群 的 5-30% 2-5, 粗 估 平 均 約 為 10% 頑 固 性 高 血 壓 須 與 其 他 臨 床 狀 況 做 鑑 別 診 斷, 包 括 許 多 造 成 藥 物 控 制 不 良 的 原 因, 例 如 病 患 生 活 習 慣 未 改 善 藥 物 遵 從 性 不 良 服 用 會 引 起 血 壓 高 的 藥 物 睡 眠 呼 吸 終 止 症 候 群 或 有 其 他 的 共 病 存 在 嚴 重 器 官 傷 害 影 響 懼 怕 血 壓 量 測 的 心 理 狀 態 量 測 方 法 不 當, 有 次 發 性 高 血 壓 病 因 等 等 7,8 二 臺 灣 本 土 對 頑 固 性 高 血 壓 的 研 究 相 較 於 國 外 研 究, 搜 尋 結 果 並 無 國 內 頑 固 性 高 血 壓 的 大 型 流 行 病 學 研 究, 也 沒 有 針 對 此 病 患 族 群 治 療 所 做 進 一 步 的 大 型 研 究, 阻 斷 術 治 療 的 較 大 型 研 究 更 是 缺 如, 目 前 也 僅 能 引 用 國 外 研 究 資 料 作 為 參 考 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 及 其 治 療 機 轉 及 適 應 症 針 對 特 定 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 使 用 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 治 療 已 有 數 年 之 久, 歐 盟 CE-Mark 最 早 在 2008 年 通 過 Medtronic 廠 家 的 燒 灼 術 專 用 導 管 系 統 (radiofrequency ablation catheter, Symplicity, Medtronic, Minneapolis, USA), 陸 續 也 核 准 數 家 燒 灼 器 材 ( 如 St. Jude Boston Terumo 等 ), 相 關 重 要 研 究 包 括 St. Jude Medicalʼs EnligHTN (EnligHTN-1 研 究 ), Boston Scientificʼs Vessix V2 (REDUCE-HTN 研 究 ),Covidienʼs OneShot (RHAS 研 究 ), 及 ReCorʼs Medical Paradise (REALISE 研 究 ) 但 美 國 食 品 衛 生 管 理 局 (FDA) 至 今 仍 未 核 可 任 何 燒 灼 系 統 國 內 部 份, 衛 生 福 利 部 於 去 年 (2013 年 ) 4 月 核 准 了 腎 交 感 神 經 燒 灼 術 專 用 的 導 管 及 射 頻 產 生 器, 目 前 有 Medtronic 廠 家 提 供 阻 斷 術 專 用 的 導 管 系 統, 但 目 前 病 患 仍 須 自 費, 目 前 國 內 已 有 超 過 50 位 以 上 的 患 者 接 受 阻 斷 術 治 療 ( 一 ) 治 療 機 轉 已 知 交 感 神 經 系 統 在 血 壓 調 控 上 扮 演 重 要 角 色 6, 但 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 的 治 療 機 轉 並 未 完 全 清 楚, 此 阻 斷 術 治 療 與 以 往 手 術 治 療 高 血 壓 使 用 的 非 選 擇 性 交 感 神 經 切 除 術 (nonselective surgical sympathectomy) 部 份 原 理 相 近, 都 是 以 阻 斷 過 度 活 躍 的 腎 臟 交 感 神 經, 透 過 可 能 的 治 療 機 轉 包 括 交 感 神 經 去 活 化, 鈉 離 子 及 水 份 調 控, 增 加 腎 臟 血 流 和 腎 素 系 統 抑 制 等 7,8, 來 達 到 降 低 血 壓 和 控 制 血 壓 的 目 的 但 過 去 非 選 擇 性 交 感 神 經 切 除 術, 雖 可 降 低 血 壓, 但 此 手 術 的 併 發 症 副 作 用 及 創 傷 性 都 較 明 顯, 已 被 淘 汰 相 較 之 下, 阻 斷 術 治 療 不 但 能 有 效 降 低 血 壓, 安 全 性 也 更 高 手 術 併 發 症 和 創 傷 性 更 小, 更 符 合 臨 床 上 的 需 求, 可 提 供 給 部 份 頑 固 性 高 血 壓 患 者 更 為 有 效 安 全 的 治 療 新 選 擇 ( 二 ) 適 應 症 截 至 2014 年 4 月 中 為 止, 現 有 的 重 要 文 獻 整 理 如 表 一 所 示, 研 究 依 據 的 血 壓 有 的 使 用 診 間 血 壓, 有 的 使 用 可 攜 式 活 動 血 壓 監 測

3 318 (ambulatory blood pressure monitoring); 部 份 研 究 收 入 頑 固 性 高 血 壓 的 病 患 族 群 以 診 間 收 縮 壓 160 毫 米 汞 柱 以 上 的 患 者 為 主 10-15, 部 份 研 究 針 對 頑 固 性 高 血 壓 併 有 輕 度 血 壓 高 患 者 ( 治 療 後 收 縮 壓 介 於 或 舒 張 壓 毫 米 汞 柱 ) 16,17, 另 一 些 研 究 收 錄 收 縮 壓 140 毫 米 汞 柱 以 上 的 患 者 18,22,23,25,28 ; 其 中 大 部 份 受 試 者 的 估 計 腎 絲 球 過 濾 率 (estimated glomerular filtration rate, 表 一 : 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 術 重 要 研 究 整 理 比 較 作 者 / 文 獻 / 年 份 ( 參 考 文 獻 ) Bhatt DL, et al. NEJM 2014 (15) Davis MI, et al. JACC 2013 (9) Stephan H. et al. JACC 2013 (25) Ott C, et al. JACC 2013 (16) Dani Id, et al. JACC 2013 (28) Kaltenbach B, et al. CCI 2013 (17) Fadl Elmula FE, et al. Hypertens 2013 (22) Worthley SG, et al. Eur Heart J 2013 (21) Krum H, et al. Lancet 2013 (12) Mahfoud F, et al. Circulation 2013 (20) Kiuchi MG, et al. Eur Heart J 2013 (19) Ahmed H, et al. JACC 2012 (23) Hering D, et al. JASN 2012 (18) Esler MD, et al. Circulation 2012 (14) SYMPLICITY HTN-1 investigators Hypertens 2011 (11) SYMPLICITY HTN-2 investigators Lancet 2010 (13) Krum H, et al. Lancet 2009 (10) 研 究 設 計 收 納 病 患 種 類 及 人 數 SYMPLICITY HTN-3 隨 機 單 盲 對 照 研 究 ; 收 535 例 收 縮 壓 160;eGFR 45 綜 合 分 析 收 錄 12 個 研 究, 包 括 2 個 隨 機 對 照 研 究 及 10 個 觀 察 性 研 究 66 例 收 縮 壓 140;eGFR 45 依 血 壓 或 心 率 降 幅 分 成 三 組 追 蹤 時 間 結 果 / 結 論 6 個 月 RDN 相 較 於 對 照 組 收 縮 壓 並 無 顯 著 下 降 安 全 性 兩 組 也 相 當 分 析 6 個 月 6 個 月 時 RDN 比 對 照 組 降 診 間 血 壓 28.9/11.0; 無 對 照 組 研 究 RDN 降 25.0/10.0 共 有 1 例 腎 動 脈 剝 離,4 例 股 動 脈 偽 動 脈 瘤 6 個 月 RDN 改 善 超 音 波 評 估 的 左 心 室 肥 厚 及 舒 張 功 能, 但 此 變 化 無 關 於 收 縮 壓 及 心 率 改 變 54 例 診 間 血 壓 介 於 / 個 月 RDN 下 降 診 間 血 壓 13/7 及 可 攜 式 血 壓 14/7 組 1 有 54 例 兩 側 單 一 腎 動 脈 ; 組 2 有 20 例 有 副 腎 動 脈 收 縮 壓 個 月 RDN 下 降 組 1 診 間 血 壓 16.6/6.7, 組 2 僅 降 6.2/0.2; 組 2 較 組 1 血 壓 下 降 不 明 顯 20 例 收 縮 壓 介 於 種 藥 6 個 月 RDN 下 降 診 間 血 壓 13.1/ 例 收 縮 壓 >140 並 以 目 視 服 藥 及 可 攜 式 收 縮 壓 >135 確 認 後,6 例 接 受 RDN 46 例 收 縮 壓 160 或 糖 尿 病 患 150; egfr 45 SYMPLICITY HTN-1 研 究 有 88 例 收 縮 壓 160 和 egfr 45 並 完 成 3 年 追 蹤 346 例 ( 使 用 可 攜 式 血 壓 監 測 篩 出 303 例 真 性 頑 固 型 高 血 壓,43 例 假 性 ) 24 例 收 縮 壓 160 或 糖 尿 病 患 150 併 有 慢 性 腎 病 2-4 期 6 個 月 6 位 RDN 平 均 診 間 及 可 攜 式 血 壓 無 改 變 6 個 月 RDN 下 降 診 間 血 壓 26/10;eGFR 平 均 從 87± 19 變 為 82±20 3 年 RDN 下 降 診 間 血 壓 32.0/14.4(3 年 ); 有 1 新 例 腎 動 脈 狹 窄 1 年 RDN 下 降 診 間 血 壓 27.3/11.7 及 可 攜 式 血 壓 11.7/7.4; 在 假 性 頑 固 型 高 血 壓 族 群,RDN 並 未 下 降 可 攜 式 血 壓 6 個 月 RDN 下 降 診 間 血 壓 51/20 及 可 攜 式 血 壓 19/7; 尿 白 蛋 白 肌 酸 苷 比 下 降 ; 無 併 發 症 10 例 收 縮 壓 140;eGFR 45 6 個 月 RDN 下 降 可 攜 式 血 壓 21/11 15 例 收 縮 壓 140 併 慢 性 腎 病 3-4 期 1 年 RDN 下 降 診 間 血 壓 33/19 SYMPLICITY HTN-2 研 究 ;47 例, 原 對 照 組 可 轉 RDN 治 療 SYMPLICITY HTN-1 研 究 ;153 例 收 縮 壓 160,eGFR 45, 平 均 5 種 降 壓 藥 SYMPLICITY HTN-2 研 究 ;106 例 (52 RDN 與 54 對 照 ); 收 縮 壓 160 或 糖 尿 病 患 例 收 縮 壓 160 (45 例 RDN 與 5 例 對 照 ); 平 均 用 降 壓 藥 4.7 種 1 年 RDN 下 降 診 間 收 縮 壓 28.1(1 年 ); 轉 RDN 組 降 23.7 有 1 腎 動 脈 剝 離 置 放 血 管 支 架 2 年 RDN 下 降 診 間 血 壓 32/14(2 年 ); 併 發 3 例 股 動 脈 瘤,1 例 腎 動 脈 剝 離 6 個 月 RDN 下 降 診 間 血 壓 32/12; 1 股 動 脈 血 管 瘤 ; 無 額 外 併 發 症 1 年 RDN 下 降 診 間 收 縮 壓 27/17(1 年 ), 未 RDN 組 反 上 升 26/17(9 月 );1 例 腎 動 脈 剝 離 所 有 血 壓 的 單 位 均 為 毫 米 汞 柱 (mm Hg); 可 攜 式 血 壓 (ambulatory blood pressure);rdn, renal artery sympathetic nerve denervation ; egfr, estimated glomerular filtration rate ; 其 單 位 為 ml/min/1.73 m 2

4 319 egfr) 在 45 ml/min/1.73 m 2 以 上, 但 也 有 部 份 研 究 開 始 應 用 阻 斷 術 於 慢 性 腎 臟 病 第 3 至 4 期 患 者 的 血 壓 治 療 18,19 ; 另 一 研 究 指 出, 轉 診 預 做 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 術 患 者 中, 確 認 後 仍 有 為 數 不 少 的 患 者 屬 於 假 性 頑 固 性 高 血 壓, 研 究 發 現, 轉 診 預 做 燒 灼 術 的 181 位 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 有 121 位 被 排 除 於 阻 斷 術 治 療, 探 究 原 因 並 非 因 藥 物 治 療 無 效, 而 主 要 是 白 袍 高 血 壓 效 應, 抑 或 是 次 發 性 高 血 壓 等 29 根 據 歐 洲 心 臟 學 會 (European Society of Cardiology) 專 家 建 議 應 符 合 以 下 條 件 才 可 施 行 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 :(1) 須 有 頑 固 性 高 血 壓 ;(2) 假 性 頑 固 性 高 血 壓 須 排 除 ;(3) 次 發 性 高 血 壓 須 排 除 ;(4) 腎 功 能 尚 可 (egfr 45 ml/min/1.73 m 2 );(5) 腎 動 脈 結 構 適 合 ( 沒 有 多 條 腎 動 脈 腎 動 脈 狹 窄 腎 動 脈 直 徑 小 於 4 釐 米 或 長 度 短 於 2 公 分 或 做 過 腎 動 脈 導 管 ) 7 另 外, 腎 動 脈 過 於 彎 曲 或 是 已 經 裝 過 支 架 的 病 患, 也 不 適 合 阻 斷 術 國 內 衛 生 福 利 部 核 准 阻 斷 術 適 應 症 為 年 滿 十 八 歲 門 診 量 測 收 縮 壓 三 次 都 超 過 160 毫 米 汞 柱 且 使 用 三 種 以 上 降 壓 藥 物 二 週 都 無 效, 以 及 腎 功 能 良 好 者 不 過 在 此 仍 須 強 調 : 少 數 病 例 的 前 瞻 性 研 究 並 不 足 以 支 持 阻 斷 術 在 臨 床 上 的 全 面 使 用, 仍 須 更 大 型 且 具 說 服 力 的 研 究 來 支 持 才 可 行 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 術 的 設 備 器 械 及 流 程 阻 斷 術 一 般 類 似 心 導 管 術 的 過 程, 在 心 導 管 室 內 進 行, 並 由 心 臟 內 科 介 入 性 醫 師 從 股 動 脈 橈 動 脈 或 肱 動 脈 施 做, 療 程 並 不 涉 及 開 刀 式 手 術 ; 全 程 通 常 約 需 40 至 60 分 鐘 ; 過 程 中, 醫 師 會 在 鼠 蹊 手 腕 或 手 肘 位 置 處, 進 行 消 毒 並 局 部 麻 醉, 在 動 脈 血 管 處 置 入 管 鞘 後 進 行 阻 斷 術, 專 家 建 議 細 節 分 述 如 下 7,8 : 一 確 認 病 患 符 合 適 應 症 : 分 析 病 史 檢 查 結 果 及 病 徵 後, 確 認 患 者 為 真 的 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 且 血 壓 符 合 預 設 值, 再 決 定 是 否 符 合 阻 斷 術 治 療 的 適 應 症 如 前 所 提 及 的 一 項 研 究 指 出,181 位 頑 固 性 高 血 壓 患 者 有 121 位 被 排 除 於 燒 灼 術 治 療, 並 非 是 真 性 頑 固 性 高 血 壓, 而 是 有 其 他 原 因 導 致, 屬 於 假 性 頑 固 性 高 血 壓 30 另 外 一 個 研 究 顯 示 18 位 診 斷 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 使 用 可 攜 式 血 壓 監 測 方 式, 用 藥 物 治 療 後, 實 際 只 有 6 位 是 真 的 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 再 用 阻 斷 術 有 效 降 壓 的 只 有 2 位 患 者, 由 此 可 見 謹 慎 選 擇 病 患 的 重 要 性 22 二 心 電 圖 血 壓 及 呼 吸 狀 況 監 測 : 將 患 者 適 當 就 位 後, 如 同 一 般 導 管 室 常 規 備 妥 心 電 圖 血 管 壓 力 呼 吸 狀 況 等 監 測 儀 器, 作 為 阻 斷 術 中 監 測 病 患 狀 況 之 用 三 管 鞘 置 入 : 在 動 脈 進 入 處 消 毒 和 局 部 麻 醉 後 置 入 適 當 大 小 管 鞘 (6-9-Fr.), 病 人 僅 需 局 部 麻 醉 不 需 全 身 麻 醉 此 管 鞘 做 為 阻 斷 術 治 療 系 統 相 關 器 材 等 進 出 患 者 動 脈 系 統 的 管 道, 由 此 位 置 可 導 入 至 兩 側 腎 動 脈 開 口 四 先 前 藥 物 的 準 備 ( 一 ) 抗 血 小 板 藥 物 : 雖 沒 有 臨 床 證 據, 但 預 防 急 性 血 管 血 栓 形 成, 阻 斷 術 中 建 議 使 用 毫 克 阿 斯 匹 靈 (aspirin), 並 於 術 後 服 用 4 週 以 上 ( 二 ) 抗 凝 血 藥 物 : 術 中 給 予 heparin, 使 維 持 activated clotting time 在 200 到 250 秒 左 右 ( 三 ) 抗 血 管 反 射 用 藥 : 有 時 血 管 反 射 會 引 發 心 搏 過 緩, 須 使 用 atropine ( 四 ) 抗 血 管 痙 攣 劑 : 如 導 管 常 用 的 nitroglycerin, 以 減 緩 阻 斷 術 中 腎 動 脈 痙 攣 ( 五 ) 麻 醉 與 止 痛 : 阻 斷 術 在 燒 灼 時, 腹 部 會 有 疼 痛 不 適 感, 可 從 靜 脈 給 予 止 痛 抗 焦 慮 或 鎮 靜 等 藥 物, 減 少 病 患 術 中 的 焦 慮 和 疼 痛 五 腎 動 脈 血 管 攝 影 及 定 位 一 般 須 先 做 主 動 脈 攝 影, 以 確 認 有 無 多 條 腎 動 脈 情 況, 如 有 副 腎 動 脈 (accessory renal artery) 患 者 須 排 除, 因 阻 斷 術 對 此 類 患 者 效 果 不 佳 28 接 著 使 用 導 引 導 線 將 導 引 導 管 送 達 腎 動 脈 位 置 ( 多 位 在 第 1-2 腰 椎 ), 再 以 導 引 導 管 勾 到 左 或 右 腎 動 脈 開 口, 醫 師 會 經 導 管 注 射 稀 釋 顯

5 320 影 劑 入 腎 動 脈, 用 連 續 X 光 攝 影 確 認 正 確 位 置 後, 經 由 導 管 送 入 燒 灼 管 到 腎 動 脈 遠 端 第 一 分 支 前, 並 確 認 與 管 壁 穩 定 接 觸 後, 準 備 施 行 燒 灼 阻 斷 術 六 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 施 行 阻 斷 術 治 療 系 統 由 兩 組 儀 器 組 成, 分 別 是 一 套 小 型 導 管 及 一 部 全 自 動 的 射 頻 產 生 器 導 引 導 管 勾 到 一 側 腎 動 脈 開 口 後, 經 由 送 入 專 用 燒 灼 導 管 至 遠 端 第 一 分 支 前 並 與 血 管 壁 穩 定 接 觸, 從 遠 端 到 近 端 拉 回 燒 灼 管, 選 定 約 4 到 6 個 適 合 的 治 療 位 置, 同 時 使 用 約 8 瓦 特 的 高 頻 率 電 波 通 過 腎 動 脈 壁 上, 避 開 有 動 脈 斑 塊 的 位 置, 每 個 位 置 燒 灼 約 需 時 2 分 鐘, 同 時 病 人 可 能 會 感 到 短 暫 時 間 下 腹 輕 微 不 適, 需 要 時 可 使 用 止 痛 藥 當 一 側 腎 動 脈 成 功 接 受 療 程 後, 另 一 側 腎 動 脈 也 會 重 覆 以 上 的 步 驟 施 行 燒 灼 阻 斷 術 整 個 手 術 完 成 後, 施 作 者 會 從 病 患 體 內 撤 出 所 有 治 療 導 管 器 械 總 之, 腎 臟 交 感 神 經 阻 斷 術 雖 然 仍 有 許 多 限 制, 但 此 治 療 術 有 許 多 優 點.. 臨 床 證 實 能 有 效 安 全 地 降 低 頑 抗 性 高 血 壓 患 者 的 血 壓, 整 個 療 程 安 全 傷 口 微 小 併 發 症 少 時 間 短 且 不 需 要 全 身 麻 醉, 恢 復 時 間 短 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 術 的 療 效 阻 斷 術 後 並 無 有 效 的 指 標 評 估 成 功 與 否, 阻 斷 術 也 無 法 立 即 下 降 血 壓, 可 能 須 要 數 個 月 才 會 達 到 血 壓 降 低 的 目 標 理 論 上, 血 壓 未 能 有 效 降 低, 其 原 因 包 括 (1) 阻 斷 術 本 身 失 敗 ;(2) 阻 斷 術 雖 然 成 功, 但 並 非 是 腎 交 感 神 經 過 度 活 化 因 素 導 致 血 壓 控 制 不 良 ;(3) 血 管 過 度 硬 化 對 腎 交 感 神 經 去 活 化 沒 有 反 應 截 至 2014 年 4 月 為 止, 將 刊 載 的 重 要 相 關 文 獻 整 理 如 表 一, 提 供 作 參 考, 多 數 的 研 究 已 證 實 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 能 安 全 且 有 效 降 低 血 壓, 最 長 追 蹤 達 3 年 之 久, 發 現 降 壓 效 果 仍 然 顯 著 就 其 療 效 分 述 如 下 : 一 在 降 血 壓 方 面 療 效 在 SYMPLICITY HTN-1-3 系 列 的 指 標 性 研 究 中 11-15, 收 入 頑 抗 型 高 血 壓 患 者, 其 收 縮 壓 160 毫 米 汞 柱 且 egfr 45 ml/min/1.73m 2, 其 中 SYMPLICITY HTN-1 研 究 已 追 蹤 長 達 3 年, 收 錄 了 153 例 患 者, 結 果 顯 示 不 論 半 年 一 年 兩 年 和 三 年, 阻 斷 術 降 血 壓 效 果 均 非 常 顯 著 11,12 其 中 一 篇 刊 載 在 2011 年 高 血 壓 雜 誌 的 研 究 顯 示 : 接 受 阻 斷 術 的 153 位 頑 抗 型 高 血 壓 患 者 中,64 位 追 蹤 一 年,18 位 追 蹤 兩 年, 發 現 血 壓 分 別 下 降 23/11 及 32/14 毫 米 汞 柱, 有 一 位 腎 動 脈 剝 離 使 用 動 脈 支 架 治 療 11 而 另 一 篇 Krum H, et al. 於 2013 年 發 表, 該 研 究 延 續 至 第 3 年 追 蹤 仍 顯 示 有 良 好 的 血 壓 控 制 效 果, 但 有 一 例 新 生 的 腎 動 脈 狹 窄 並 使 用 動 脈 支 架 治 療 12 另 外 在 SYMPLICITY HTN-2 的 研 究 也 顯 示, 收 入 的 106 位 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 平 均 已 使 用 包 含 利 尿 劑 的 五 種 抗 高 血 壓 藥 物, 收 縮 壓 仍 高 於 160 毫 米 汞 柱, 將 其 分 成 兩 組 治 療, 一 組 接 受 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術, 一 組 接 受 傳 統 藥 物 治 療, 結 果 六 個 月 後 發 現, 接 受 燒 灼 術 組 明 顯 降 低 門 診 血 壓 從 178/97 到 143/85 毫 米 汞 柱, 收 縮 壓 低 於 140 毫 米 汞 柱 佔 患 者 39%, 但 傳 統 藥 物 治 療 組 卻 沒 有 明 顯 再 下 降 血 壓, 收 縮 壓 低 於 140 毫 米 汞 柱 也 僅 佔 患 者 6%; 而 且 兩 組 腎 功 能 並 無 差 異 13,14 這 些 結 果 或 許 須 考 慮 接 受 阻 斷 術 組 有 較 好 的 藥 物 遵 從 率 至 於 SYMPLICITY HTN-3 的 研 究 仍 延 續 此 系 列 研 究 收 錄 病 患 的 條 件, 分 別 在 六 個 月 及 延 續 到 三 年, 追 蹤 心 血 管 和 腎 臟 事 件, 初 步 六 月 追 蹤 結 果,Bhatt DL, et al. 已 在 近 期 刊 載 於 新 英 格 蘭 醫 學 (The New England of Medicine) 期 刊, 顯 示 阻 斷 術 組 (364 位 ) 相 較 於 對 照 組 (171 位 有 進 行 手 術 步 驟 但 未 施 行 阻 斷 術 ), 並 未 如 預 期 明 顯 地 下 降 收 縮 壓 15 此 隨 機 單 盲 對 照 試 驗 納 入 535 患 者, 顯 示 兩 組 診 間 收 縮 壓 差 2.39 毫 米 汞 柱 ( 兩 組 依 序 降 與 毫 米 汞 柱 ; 差 距 的 95% 信 賴 區 間 下 限 為 5 毫 米 汞 柱 ; 6.89 to 2.12; P = 0.26), 另 外 利 用 24 小 時 移 動 式 血 壓 監 控 (ambulatory blood pressure monitoring), 收 縮 壓 差 則 為 1.96 毫 米 汞 柱 ( 兩 組 依 序 降 6.75 與 4.79 毫 米 汞 柱 ; 差 距 的 95% 信 賴 區 間 下 限 為 2 毫 米 汞 柱 ; 4.97 to 1.06; P = 0.98) 兩 組 在 臨 床 安 全 上 並 無 差 異 其 他 在 收 錄 病 患 併 有

6 321 腎 臟 疾 病 部 份, 有 一 小 型 研 究 收 錄 15 位 平 均 61 歲 患 者 (6 位 女 性 及 11 位 糖 尿 病 患 者 ), 併 有 腎 功 能 異 常 病 患,( 平 均 egfr 為 31 ml/min per 1.73 m 2 ), 平 均 使 用 5.6 種 降 壓 藥, 此 研 究 顯 示 : 在 6 個 月 時 血 壓 從 174/91 降 至 145/77 毫 米 汞 柱, 但 24 小 時 可 攜 式 動 態 血 壓 監 測 腎 絲 球 功 能 及 蛋 白 尿 等 並 無 差 異 18 另 一 研 究 收 錄 24 位 輕 度 腎 病 變 患 者, 血 壓 有 明 顯 下 降,eGFR 上 升, 蛋 白 尿 下 降 19, 似 乎 有 腎 臟 保 護 效 果 二 在 器 官 保 護 方 面 阻 斷 術 除 了 可 改 善 腎 功 能 及 蛋 白 尿 19 阻 斷 術 也 顯 示 在 心 臟 結 構 及 功 能 上 的 療 效,Stephan H, et al. 於 2013 年 發 表 在 Journal of American College and Cardiology (JACC) 文 獻 中 證 實 : 在 66 位 受 試 者 中, 阻 斷 術 不 但 有 效 下 降 血 壓 及 心 跳, 更 改 善 六 個 月 時 左 心 室 肥 大 及 心 臟 舒 張 功 能 25 至 於 其 他 器 官 保 護 效 果 仍 須 更 多 研 究 證 實 三 在 心 腦 血 管 及 腎 臟 事 件 預 後 方 面 傳 統 的 降 血 壓 藥 物 治 療 已 證 實 降 壓 效 果 會 反 應 在 心 腦 血 管 及 腎 臟 事 件 的 下 降, 但 目 前 腎 臟 交 感 神 經 阻 斷 術 對 於 心 腦 血 管 及 腎 臟 事 件 等 預 後 的 影 響, 相 關 的 大 型 研 究 仍 缺 如 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 術 併 發 症 腎 臟 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 屬 於 侵 入 性 治 療, 因 此 如 同 其 他 以 導 管 介 入 手 術 的 治 療 方 式 一 樣 有 潛 在 風 險 及 併 發 症 阻 斷 術 治 療 為 新 的 技 術, 目 前 報 導 的 併 發 症 非 常 少 9, 常 見 併 發 症 整 理 分 述 如 下 : 一 腎 動 脈 狹 窄 或 剝 離 目 前 研 究 顯 示 有 極 少 的 腎 動 脈 併 發 症, 文 獻 僅 見 術 後 新 生 腎 動 脈 狹 窄 及 術 中 腎 動 脈 剝 離 各 有 零 星 案 例 11,12, 皆 可 以 血 管 支 架 處 理 一 般 發 生 於 開 口 處 近 端, 腎 動 脈 狹 窄 可 能 伴 有 血 壓 再 次 變 高 嚴 重 併 發 症 須 緊 急 外 科 手 術 介 入 治 療, 仍 未 有 報 導 二 導 管 管 鞘 置 入 處 出 血 及 血 腫 不 論 是 手 術 的 過 程 或 是 後 續 止 血 壓 迫 不 當, 都 有 可 能 形 成 股 動 脈 處 的 血 腫 或 動 脈 瘤, 就 如 同 一 般 心 導 管 併 發 症 一 樣, 目 前 文 獻 上 報 導 數 例 股 動 脈 瘤 的 併 發 症 9,10,11,31,32 三 急 性 腎 衰 竭 雖 然 大 部 份 選 擇 腎 功 能 相 對 較 好 的 受 試 者, 也 有 針 對 慢 性 腎 病 第 3 至 4 期 患 者 18,19, 目 前 資 料 顯 示 阻 斷 術 組 並 未 有 顯 著 腎 功 能 惡 化 現 象 18,19,26, 但 慢 性 腎 病 患 者 過 程 中 使 用 顯 影 劑, 仍 須 留 意 顯 影 劑 對 腎 臟 的 影 響 討 論 綜 合 上 述, 有 以 下 幾 個 重 要 的 臨 床 問 題 須 釐 清 :(1) 如 何 篩 選 出 頑 固 性 高 血 壓 病 患, 接 受 阻 斷 術 可 有 效 降 壓? (2) 阻 斷 術 降 血 壓 的 效 果 可 維 持 多 久 時 間? (3) 除 了 血 壓 的 下 降 之 外, 阻 斷 術 能 否 保 護 標 地 器 官, 以 及 降 低 心 腦 血 管 與 腎 臟 等 事 件? (4) 阻 斷 術 更 長 遠 的 安 全 性 如 何? 例 如 阻 斷 術 後 失 去 此 種 生 理 代 償 的 長 期 效 應 及 晚 發 性 腎 動 脈 狹 窄 等 ;(5) 阻 斷 術 是 否 符 合 國 內 外 成 本 效 益 33 首 先, 根 據 2013 年 歐 洲 高 血 壓 治 療 指 引 對 頑 固 性 高 血 壓 的 建 議, 除 一 般 血 壓 治 療 原 則 外, 有 專 題 討 論 頑 固 性 高 血 壓 簡 言 之, 先 考 量 血 壓 量 測 的 準 確 性 與 可 靠 性, 再 鑑 別 診 斷 有 無 引 起 次 發 性 高 血 壓 等 共 病 或 因 素, 並 改 善 生 活 型 態 及 藥 物 治 療 部 份 改 善 生 活 型 態 方 面, 包 括 避 免 過 度 增 重 和 肥 胖 甚 至 須 減 重 避 免 過 度 飲 酒 及 高 鹽 飲 食 等 在 藥 物 治 療 方 面, 最 重 要 先 確 定 病 患 服 藥 狀 況 順 從 性 與 遵 囑 性, 再 考 量 藥 物 調 整 藥 物 調 整 則 可 考 慮 使 用 更 多 的 降 血 壓 用 藥 及 更 大 的 可 容 忍 劑 量, 包 括 再 加 入 甲 型 接 受 器 阻 斷 劑, 其 他 利 尿 劑 (loop diuretics) 或 Mineralocorticoid receptor antagonists 等 藥 物 29 一 些 文 獻 也 報 導 此 類 病 患, 縱 使 按 時 服 藥, 對 藥 物 反 應 通 常 也 並 不 理 想 13,14, 另 外 根 據 專 家 共 識 意 見, 建 議 針 對 適 當 的 此 類 患 者, 可 考 慮 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 治 療 6,7,29

7 322 另 外 針 對 阻 斷 術 研 究 部 分, 近 期 SYMPLIC- ITY HNT-3 隨 機 單 盲 對 照 組 的 研 究 結 果 顯 示 不 像 SYMPLICITY HTN-1 與 HTN-2 結 果 降 壓 效 果 顯 著 過 去 SYMPLICITY HTN-1 與 HTN-2 的 研 究, 並 無 以 類 似 手 術 步 驟 做 為 對 照 組 的 研 究 設 計, 且 降 壓 效 果 是 阻 斷 術 前 基 礎 血 壓 做 比 較, 雖 然 研 究 結 果 顯 示 大 幅 的 血 壓 下 降, 但 有 可 能 因 施 行 阻 斷 術 後 追 蹤, 改 善 了 病 患 控 制 血 壓 的 態 度, 生 活 型 態 與 服 藥 的 順 從 性, 進 而 顯 著 改 善 血 壓, 而 非 完 全 是 阻 斷 術 的 效 果 SYMPLICITY HTN-3 研 究 的 對 照 組 ( 有 進 行 手 術 步 驟 但 未 施 行 阻 斷 術 ), 與 術 前 收 縮 壓 相 比, 也 有 顯 著 地 下 降 如 上 述 所 言, 病 患 單 盲 以 為 已 接 受 阻 斷 術 ( 事 實 上 沒 有 ), 或 許 改 善 了 病 患 控 制 血 壓 的 態 度 和 動 機, 生 活 型 態 與 服 藥 的 順 從 性 也 改 善, 也 產 生 了 類 似 安 慰 劑 效 果 (placebo effect) 只 可 惜 SYMPLICITY HTN-3 研 究 中 缺 乏 服 藥 狀 況 與 生 活 型 態 變 化 的 評 估 資 料 另 一 方 面,SYMPLICITY HTN-3 以 診 間 收 縮 壓 160 毫 米 汞 柱 標 準 篩 出 頑 固 性 高 血 壓, 再 以 可 攜 式 血 壓 監 測 確 認 收 縮 壓 135 毫 米 汞 柱 就 收 錄 一 開 始 有 1441 適 合 患 者, 但 最 後 僅 收 錄 535 位, 僅 約 37% 被 收 錄, 明 顯 較 低, 是 否 仍 有 不 恰 當 患 者 收 錄 其 中 不 得 而 知 頑 固 性 高 血 壓 中 僅 有 部 分 是 真 性 頑 固 性 高 血 壓, 其 他 可 能 混 有 如 次 發 性 高 血 壓 等 病 因 引 起 的 假 性 頑 固 性 高 血 壓 就 算 是 真 性 頑 固 性 高 血 壓, 也 只 有 部 分 病 患 是 腎 交 感 神 經 過 度 活 化 的 因 素 導 致 血 壓 控 制 不 良 因 此 目 前 想 要 在 術 前 準 確 篩 選 出 反 應 或 不 反 應 族 群 (responders or nonresponders) 仍 有 困 難 再 則, 目 前 也 沒 有 任 何 檢 測, 可 以 直 接 證 實 腎 動 脈 交 感 神 經 阻 斷 的 程 度, 病 人 端 與 阻 斷 術 等 眾 多 影 響 因 素, 使 成 效 評 估 更 顯 困 難 另 外, 有 如 降 壓 藥 物 對 不 同 人 種 會 有 不 同 降 壓 效 果, 是 否 阻 斷 術 對 不 同 人 種 也 有 類 似 狀 況? 那 台 灣 本 土 的 資 料 又 是 如 何? 也 如 同 降 壓 藥 物 治 療, 減 少 器 官 傷 害 與 臨 床 不 良 事 件 發 生 才 是 治 療 的 最 終 目 標, 若 只 是 降 血 壓 卻 沒 有 改 善 臨 床 預 後, 改 善 血 壓 的 數 據 就 變 得 不 重 要 了 阻 斷 術 能 否 既 能 降 壓 也 能 改 善 預 後, 仍 需 以 後 更 多 研 究 結 果 來 回 答 當 然, SYMPLICITY HTN-3 僅 是 初 步 的 半 年 結 果, 也 只 是 一 種 阻 斷 系 統 的 資 料, 未 來 陸 續 會 有 更 多 結 果 呈 現 來 回 答 本 組 提 出 的 這 一 些 臨 床 問 題 結 論 針 對 頑 固 性 高 血 壓 患 者, 多 數 研 究 顯 示 腎 動 脈 交 感 神 經 燒 灼 阻 斷 術 是 一 種 初 步 安 全 及 有 效 的 治 療 方 式, 血 壓 下 降 的 效 應 持 續 達 3 年 之 久, 但 最 近 較 好 的 隨 機 對 照 組 試 驗 初 步 資 料 顯 示 降 壓 效 果 並 未 如 預 期, 仍 需 要 更 多 研 究 與 文 獻 資 料, 當 然 也 包 括 臺 灣 本 土 的 資 料, 來 回 答 許 多 未 解 的 臨 床 問 題, 如 阻 斷 術 是 否 能 對 病 患 有 長 期 的 好 處 等 本 組 拋 磚 引 玉 提 供 拙 見, 希 望 各 位 醫 學 先 進 同 好 們 不 吝 指 正 參 考 文 獻 1. Su TC, Bai CH, Chang HY, et al. Evidence for improved control of hypertension in Taiwan: J Hypertens 2008; 26: Persell SD. Prevalence of resistant hypertension in the United States, Hypertension 2011; 57: de la Sierra A, Segura J, Banegas JR, et al. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension 2011; 57: Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125: Pimenta E, Calhoun DA. Resistant hypertension: incidence, prevalence, and prognosis. Circulation 2012; 125: Parati G, Esler M. The human sympathetic nervous system: its relevance in hypertension and heart failure. Eur Heart J 2012; 33: Mahfoud F, Lüscher TF, Andersson B, et al. Expert consensus document from the European Society of Cardiology on catheter-based renal denervation. Eur Heart J 2013; 34: Schlaich MP, Schmieder RE, Bakris G, et al. International expert consensus statement: percutaneous transluminal renal denervation for the treatment of resistant hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: 22: Davis MI, Filion KB, Zhang D, et al. Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013; 62: Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373:

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9 324 Renal Denervation in Resistant Hypertension Chi-Cheng Lai 1, Hwong-Ru Hwang 1, Guang-Yuan Mar 1, Chuen-Wang Chiou 1, and Chun-Peng Liu 1,2 1 Cardiovascular Medical Center, 2 Department of Administration, Kaohsiung Veterans General Hospital Effective hypertension treatment decreases cardiovascular and renal events. However, a proportion of hypertensive patients who have been treated with three or more kinds of antihypertensive drugs containing diuretic regimen at maximally tolerated doses do not reach the goal of blood pressure control. They are so-called patients with resistant hypertension. For the patients, the standard management contains clinical reevaluation, aggressive lifestyle modification and adjustment of antihypertensive drugs. Renal artery sympathetic nerve denervation (RDN) considered as a new treatment strategy has been reported for safely and effectively controlling blood pressure. The technique was domestically permitted in early Bhatt DL, et al. reported the results of SYMPLICITY HTN-3, a randomized single-blinded controlled trial in the New England Journal of Medicine this March. The results revealed unpredicted similarity in systolic blood pressure between the RDN group and sham-procedure control group. This brings us to cautiously think over critical issues regarding clinical application of RDN. As the experience and evidence are increasingly documented, physicians need to update the knowledge with respect to the new modality for treating patients with resistant hypertension. Therefore, our team integrates the data and presents the review article here to show the essential studies related to the procedure. The article is expected to be helpful for readers to understand RDN and the related studies. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: )