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耄宪冒
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1 林丽, 哈佛医学院博士后, 教授, 博士生导师, 现担任中美神经保护实验室中方主任主要从事生长因子神经药理研究, 主持国家自然科学基金等科研项目 10 余项, 以第一作者或通讯作者在 Neuron(IF=14.318) 等杂志上发表 SCI 论文 40 余篇, 以第一发明人授权发明专利 2 项, 获得 2007 年度浙江省高等学校科研成果奖三等奖 1 项和 2016 年度浙江省医药卫生科技二等奖 1 项 linliwz@163.com 成纤维细胞生长因子在缺血性脑卒中的研究进展王雪, 陈珺, 林丽温州医科大学药学院, 温州摘要 : 脑卒中是由于梗死导致血液不能流入大脑而引起的脑组织损伤的一类疾病, 严重威胁人类的健康溶栓治疗是目前治疗脑卒中最有效的方法, 静脉溶栓常用的是组织型纤溶酶原激活剂, 但是其治疗时间窗狭窄并且可能诱发严重的出血等副作用, 因此, 开发较好疗效的脑卒中药物成为研究热点成纤维细胞生长因子是一类多功能的多肽信号分子, 与 FGF 受体结合后可以诱发多种生物学功能, 包括神经再生血管再生组织修复和代谢调控等目前, 有许多研究报道成纤维细胞生长因子可以改善缺血性脑卒中血流量, 提高神经功能修复关键词 : 成纤维细胞生长因子 ; 缺血性脑卒中 ; 神经功能修复 DOI: /j.issn 成纤维细胞生长因子是一类多功能的多肽分子, 以内分泌或是旁分泌的形式参与多种生理功能, 包括创面修复血管生成器官发育及代谢调控等目前共发现 23 种成纤维细胞生长因子, 其中, 碱性成纤维细胞生长因子和酸性成纤维细胞生长因子是最早被发现的, 也是目前研究应用最多的成纤维细胞生长因子脑卒中是目前严重影响人类生命健康的疾病之一, 成纤维细胞生长因子可以增加脑中风缺血半暗带血流, 促进血管发生和神经功能恢复, 其应用可能为脑卒中治疗开辟新的途径本文就成基金项目 : 国家自然科学基金面上项目 ( ), 浙江省公益性技术应用研究计划项目 (2017C33080) 纤维细胞生长因子在脑卒中方面的应用以及潜在的作用机理进行综述 1 缺血性脑卒中的危害及治疗背景脑卒中是由于脑部血液循环障碍导致的以局部神经功能缺失为特征的脑部疾病, 具有高发病率高致残率和高死亡率的特点, 严重威胁人类的生命健康据 2014 年 5 月世界卫生组织全球疾病状况评估报告显示, 脑卒中是继缺血性心脏病后, 全球第二大死亡病因, 占所有死亡病例的 11.9% [1] 2015 年中国脑卒中防治报告显示, 脑卒中成为中国第 39

2 专题一大致死原因脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中, 临床上以缺血性脑卒中最为常见, 约占卒中病人总数的 75% ~ 85% [2] 针对急性缺血性卒中, 静脉溶栓采用成人凝血酶溶解的重组组织型纤溶酶原激活剂 (rt-pa) 治疗是目前局灶性脑缺血或全脑缺血性卒中患者的有效治疗方法至此, 其治疗时间窗延长到 4.5h, 然而,rt-PA 在脑缺血中的应用仍然受狭窄的治疗时间窗的限制, 且可能出现出血等严重副作用因此, 改善脑血循环和神经保护成为缺血损伤病理干预的研究热点 [3] 2 成纤维细胞生长因子概述成纤维细胞生长因子 (fibroblast growth factors, FGFs) 是一种功能性的多肽类物质, 由 150 ~ 200 个氨基酸组成, 分子量为 17kDa ~ 34kDa, 是多肽类生长因子家族中最大的一种, 到目前为止共发现 23 种成纤维细胞生长因子, 即 FGF1 ~ 3, 各成员具有一定的结构相似性和序列同源性, 其中 FGF15 在人体内不表达, 鼠中未检测到 FGF19,FGF15 是人源 FGF19 的鼠源基因不同物种间的 FGF 具有很高同源性, 特别是中心区域, 大约有 120 个氨基酸序列具有高度同源性 (50% ~ 70%) FGFs 作为细胞间信号分子与存在表面的 FGFs 受体 (FGFRs) 结合, 并通过依赖硫酸乙酰肝素或 Klotho 的协助介导信号传导, 在胚胎发育和细胞分化中发挥多种生理功能, 能够促进神经生成血管生成及组织修复, 并且可以调节代谢目前, 成纤维细胞生长因子的 23 个成员根据其基因位点和作用模式可以分为 7 个亚家族 [4] 分别是 FGF1(FGF1 和 ),FGF4(FGF4,FGF5 和 FGF6), FGF7(FGF3,FGF7, 和 2),FGF8 (FGF8,FGF17 和 FGF18),FGF9(FGF9,FGF16 和 0),FGF11(FGF11,FGF12,FGF13 和 FGF14) 和 FGF15/19(FGF15/19,1 和 3) [5] FGF 的五个亚家族成员中以旁分泌方式发挥作用的是 FGF1 FGF4 FGF7 FGF8 和 FGF9 所有旁分泌 FGF 通过与肝素 / 硫酸乙酰肝素作为辅因子结合并活化细胞表面酪氨酸激酶 FGFR 介导细胞外蛋白的生物反应 FGF11 亚家族由于不在细胞外分泌被称为细胞内 FGF 它们以 FGFR 非依赖性方式充当细胞内分子, 与细胞内结构域相互作用, 调节神经元和可能的其他细胞类型的电兴奋性 [6] FGF15/19 亚家族被称为内分泌 FGF, 由于肝素结合位点拓扑结构发生变化, 导致它们与肝素结合能力减弱, 不能以肝素依赖方式激活受体, 而是需要结合 α/β-klotho 以激活受体 [7] 3 FGFs 对脑卒中的作用 3.1 在脑卒中的作用碱性成纤维细胞生长因子 (basic fibroblast growth [8] factor,/bfgf) 是由 Gospodarowicz 等于 1974 年首次从牛脑垂体中纯化出来的, 是第一个被分离纯化的成纤维细胞生长因子, 广泛分布在垂体下丘脑肾脏心脏肾上腺视网膜胸腺等多种组织和器官中, 在肿瘤组织中也有发现, 内皮细胞是的主要来源有 5 个亚型, 目前研究最多的含有 146 个氨基酸, 分子量为 18kDa 据报道, 具有促血管生成作用, 可以趋化血管内膜的各种细胞, 促进细胞增殖和迁移, 修复损伤组织外源性给予可以明显促进创伤组织的修复和再生,1998 年重组牛碱性成纤维细胞生长因子作为首次上市的 FGF 用于烧伤创面慢性创面和新鲜创面的治疗 [9] 此外, 敲除实验证实, 在心血管骨骼和神经元的形成中起重要作用 [10] 与神经生长因子的联合使用, 通过调控 ERK AKT 信号通路促进牙髓干细胞分化为神经元 [11] 有助于神经元存活和突触生长, 减少受损神经细胞的凋亡, 增强细胞 DNA 合成, 促进细胞分裂和增殖在体内的过表达可以防止博来霉素诱导的肺纤维化 [12] 总之, 具有多种生物学效应, 并参与各种生理和病理过程, 促进细胞增殖分化和迁移, 血管重塑, 骨形成, 肺纤维化, 神经发育和肿瘤代谢等 ( 表 1) 多项研究表明, 缺血性卒中后 mrna 和蛋白的表达显著上调, 水平升高 [13-15] 静脉注射给予 111 In 标记的后, 可以在血脑屏障破坏的缺血脑半球检测到, 然而在非缺血脑半球未检测到 [16], 这表明可以通过受损的血脑屏障 [17] 2004 年,Kiprianova 等第一次提出了内源性是脑缺血治疗中的关键靶基因的假说, 证实了内源性在脑缺血损伤中的作用, 结果显示基因敲除的小鼠 MCAO 模型的脑梗死面积比野生型小 40

3 表 1 目前发现与脑卒中有关的 FGFs 的表达部位及其主要功能 FGFs 表达部位主要生理功能 FGF1 脑脑垂体神经组织视网膜心脏骨骼肾上腺广泛分布在来源中中胚层和神经外胚层的多种组织器官中首次在胚胎肢芽中发现, 肺间质细胞成纤维细胞脂肪前体细胞促进有丝分裂伤口愈合血管再生神经再生造血功能肿瘤发生促进有丝分裂血管再造, 骨骼发育神经发育肺纤维化肿瘤代谢基因敲除小鼠由于肺发育缺陷而死亡, 与牙齿发育有关, 促进乳腺发育, 减少细胞凋亡, 对溃疡无作用 FGF13 广泛表达在发育中的脑和心脏中促进神经系统分化调控骨骼肌的增殖与分化 FGF18 皮肤和皮层神经元促进软骨形成皮层神经元和皮肤修复神经保护作用 1 肝脏肌肉胰腺及胸腺脂肪组织中的 β 细胞在糖脂代谢中起非常重要作用, 心脏心血管的保护剂 3 在多种组织中表达, 比如肺脑心脏脾脏及肌肉中, 在骨骼中大量表达调节胆汁酸胆固醇葡萄糖维生素 D 及血浆中磷酸盐的浓度鼠的增加了 75% 可以显著减少由于糖氧剥夺导致的人脑微血管内皮细胞通透性增加, 上调紧密连接蛋白及黏附蛋白的表达, 修复血脑屏障 [18] 最近研究表明, 年龄影响脑缺血后的免疫反应, 当年老的脑缺血小鼠被给予年轻小鼠的骨髓后, 表达量上调, 运动神经功能恢复增强 [19] 给药方式与给药时间影响的治疗效果, 有研究发现, 脑缺血之前心室给药以及缺血后静脉给药都可以减少脑梗死面积, 提高动物的运动神经功能 [16,20], 然而缺血前 1 天脑池给予并没有使梗死面积减小, 但肢体感觉运动功能的恢复增强 [21] 3.2 FGF1 在脑卒中的应用酸性成纤维细胞生长因子 (acidic fibroblast growth [22] factor,fgf1/afgf) 是由 Thomas 等于 1984 年从牛脑中分离纯化得到的, 是第二个被分离纯化的成纤维细胞生长因子它是 23 种成纤维细胞生长因子中最常见成员之一, 主要分布在脑肾脏等组织器官中, 在运动和感觉神经元中广泛分布人源 FGF1 由 154 个氨基酸残基组成, 分子量为 16kDa [23] 据报道, FGF1 对中枢神经系统中的多种神经元有良好的神经营养功能, 在神经系统的发育过程中起非常重要的作用 [24-25] ( 表 1) 研究表明,FGF1 对糖氧剥夺 / 复氧诱导的脑微血管内皮细胞具有保护作用, 上调紧密连接蛋白及黏附蛋白的表达, 通过 PI3K-Akt-Rac1 信号通路, 下调 RhoA 表达, 保护血脑屏障的完整性 [26] 大脑中动脉闭塞 1h 后, 静脉注射修饰后的 FGF1 显著改善了大鼠的脑水肿情况, 改善了运动神经功能, 具有良好的神经保护作用 [27] 中动脉闭塞大鼠模型中, 鼻腔给予 FGF1 14 天后, 脑室下区及纹状体部位出现了神经元再生, 缺血性病变和血管周围的 BrdU 阳性内皮细胞百分比以及血管数量显着增加, 显著促进了局灶性脑缺血后的神经发生和血管生成, 但是没有显著减少脑梗死面积, 对血管的长度及直径也没有影响 [28] FGF1 对糖氧剥夺诱导的皮层神经元 - 胶质细胞损伤具有修复作用, 并且可以促进皮层神经元突触的延伸, 硬膜外给予 FGF1 与纤维蛋白胶的混合物可以减少由于局灶性缺血引起的大鼠脑梗死面积, 保护海马和皮质细胞损失, 减少小胶质细胞的渗透, 促进神经功能恢复 [24] 在脑卒中的应用 [29] Nishimura 等于 2000 年首次对鼠科动物肝脏中 1 cdna 进行了鉴定和表征 1 是一种参与代谢调控的多肽类物质, 主要在肝脏肌肉胰腺及胸腺脂肪组织 β 细胞中表达, 近年来研究表明 1 也分布于其他组织中成熟 1 由 181 个氨基酸组成, 分子量约为 23kDa, 与鼠科动物有 79% 的序列同源性 1 在糖脂代谢中具有重要 [30] 调控作用, 可以作为糖尿病和肥胖的治疗靶标 ( 表 1) 临床研究发现, 在 2 型糖尿病脂肪肝和冠状动脉疾病等代谢紊乱患者中发现了较高血清水平的 1 [31] 1 是目前发现 FGFs 家族中唯一没有促有丝分裂作用的成员, 并且与其他 FGFs 家族成员不同的是 1 与肝素具有非常低的结合力, 因此, 其可以通过血脑屏障 [32] 最新研究发现,1 在脑神经元原代细胞中表 41

4 专题达, 对谷氨酸诱导的兴奋毒性具有神经保护作用 [31] 大鼠 MCAO 后, 腹腔注射外源性 1 明显减少了脑梗死面积, 改善了运动神经功能, 该保护作用主要通过降低氧化应激来实现 [33] 并且, 小鼠脑外伤手术后, 腹腔注射 1 可以通过上调紧密连接蛋白的表达, 修复血脑屏障, 改善脑水肿情况, 减少神经元死亡, 提高运动神经功能 [32] 亚临床心脏病和新的心力衰竭和冠状动脉疾病有关, 但与颈动脉 IMT 或中风无关,3 在一般人群中可以作为一种新的心血管疾病危险因素 [42] 原因可能是 [43] 3 的水平与中风的亚型有关, 比如 Panwar 等报告, 在社区居住成人中, 较高 3 浓度的人群心脏栓塞有较高风险, 但高浓度的 3 与其他卒中亚型无关 3.4 其他 FGFs 在脑卒中的应用首次在胚胎肢芽中被发现, 影响器官发生, 敲除小鼠中, 胚胎肢芽形成正常但是肢芽的生长被抑制 ( 表 1) 体外研究发现主要在神经元中表达, 而在体外星形胶质细胞中不表达, 相对于星形胶质细胞培养基, 神经元培养基中检测到高含量的, 且对糖氧剥夺的神经元具有保护作用 ; 在体内, 中动脉闭塞小鼠脑组织中内源性表达增多, 脑脊液中含量增多, 并且外源性给予显著减少了脑梗死体积, 增强了动物运动神经功能恢复, 降低了细胞凋亡及 caspases 活性 [34] 经动物实验发现, 负责促进乳腺上皮细胞的增殖和减少细胞凋亡 [35] FGF13 分子量为 22kDa, 与 FGF8 具有高同源性 (70% 同源性 ), 广泛存在于发育中的脑及心脏中, 促进神经系统分化调控骨骼肌的增殖与分化功能 ( 表 1) 研究表明, 静脉注射 FGF13 可减少大鼠局灶性脑缺血后的梗死体积脑肿胀和改善神经功能缺损 [36] [37] FGF18 是由 Ohbayashi 等于 1998 年从大鼠胚胎中分离纯化得到的, 其由 207 个氨基酸组成, 分子量为 23kDa FGF18 作为关节软骨细胞的营养因子通过成纤维细胞生长因子受体信号促进软骨形成皮质神经元和皮肤修复, 此外, 在形态发生血管形成中也发挥重要作用研究表明大鼠大脑中动脉短暂闭塞后, 静脉注射 FGF18 减少了脑梗死体积, 降低了行为缺陷, 提高了记忆能力 [38] ( 表 1) 3 是一种骨源性激素, 在多种组织中表达, 比如肺脑心脏脾脏及肌肉中, 在骨骼中大量表达, 主要功能为调节胆汁酸胆固醇葡萄糖维生素 D 及血浆中磷酸盐的浓度, 保持磷酸盐稳态, 有助于缓解肾脏疾病患者的高磷血症 [39-40] 当其含量升高时, 可增加心血管疾病和中风风险 [41] ( 表 1) 但是, 也有研究数据显示, 较高的血清 3 浓度与 4 FGF 改善脑卒中的作用机制 FGF 主要通过以下六个方面对缺血性脑中风起保护作用 :1 抗凋亡 ;2 促进神经再生 ;3 促进血管再生 ;4 减轻神经炎症 ;5 修复血脑屏障 ;6 调节代谢 ( 图 1) 在糖氧剥夺诱导损伤的皮层神经元 - 胶质细胞培养物中,FGF1 通过激活 AMPK 及 AKT 信号通路起到神经保护和神经再生的功能 [24] 在糖氧剥夺诱导损伤的人脑微血管内皮细胞中, 通过激活 FGFR1 受体, 下调鞘氨醇 -1- 磷酸受体 (sphingosine- 1-phosphate receptor 1,S1PR1) 蛋白, 上调紧密连接蛋白黏附蛋白的表达, 修复受损血脑屏障 [18] 脑池给予, 上调生长相关蛋白 43(GAP-43), 刺激未受损区域的神经元发芽, 从而增强脑缺血后功能恢复 [21] 敲除小鼠中梗死体积增加与局灶性脑缺血后海马脑源性神经营养因子 (BDNF) 和核转录因子 (NF-kB)mRNA 表达的诱导丧失有关 [17] 动物缺血模型中缺血半球诱导和 FGFR1, 上调周细胞中血小板衍生生长因子受体 β(pdgfrβ) 的表达, 通过与血小板衍生生长因子 BB(PDGF-BB) 的相互作用激活周细胞功能, 起神经保护和血管生成作用 [14] 通过抑制 NF-kB 依赖性神经元炎症, 激活 PI3K/Akt 信号传导途径改善脑缺血损伤 [34] 在 PC-12 细胞中,FGF18 提高细胞活性, 促进了突触增长, 具有神经保护作用 [37] 在缺血后再灌注大鼠模型中, 1 通过激活 ERK1/2 及 PI3K/Akt 信号通路, 降低氧化应激, 保护和修复缺血再灌注后受损神经元 [33] 5 临床应用前景展望脑卒中后缺血半暗带血流的恢复对迟发性细胞 42

5 caspases D PDGFRβ PI3K/Akt ERK JNK GAP FGF1 FGF13 FGF18 FGF1 1 BDNF NFκB PDGF BB PI3K/Akt RhoA / PPARy S1PR1 PDGFRβ 图 1 FGFs 对脑卒中的药理作用及可能的作用机制死亡神经功能恢复以及延长治疗时间窗具有非常重要的意义溶栓治疗是目前脑卒中最有效的治疗方法但是有严格的治疗时间窗, 静脉溶栓限定在 4.5h 内动脉溶栓可以适当延长改善脑血液循环和神经保护药物的开发成为对缺血损伤病理干预的研究热点, 研究报道可用于治疗脑卒中的 FGFs 有 FGF1 FGF13 FGF18 1 及 3 其中 FGF1 及研究最热截至目前,FGFs 的神经保护作用尚未被临床应用, 但是动物实验结果表明 FGF 的给药方式给药剂量及时间与治疗效果密切相关, 因此, 需要根据 FGFs 自身特点选择适当的给药方式, 确定合适的给药剂量及治疗时间窗 FGFs 改善脑血液循环及神经保护的特点有望使其成为缺血性脑卒中新的治疗方法参考文献 [1] FEIGIN V L,KRISHNAMURTHI R V,PARMAR P,et al. Update on the global burden of ischemic and hemorrhagic stroke in : the GBD 2013 study[j]. Neuroepidemiology,2015,45(3): [2] 王陇德, 王金环, 彭斌, 等. 中国脑卒中防治报告 2016 概要 [J]. 中国脑血管病杂志,2017,14(4): [3] 孟文婷, 李东翔, 佟玲. 缺血性脑卒中的治疗研究进展 [J]. 中国新药杂志,2016,25(10): [4]BENHARROCH D,BIRNBAUM D. Biology of the fibroblast growth factor gene family[j]. Isr J Med Sci,1990,26(4): [5] KREJCI P,PROCHAZKOVA J,BRYJA V,et al. Molecular pathology of the fibroblast growth factor family[j]. Human Mutation,2009,30 (9): [6] GOLDFARB M,SCHOORLEMMER J,WILLIAMS A,et al. Fibroblast growth factor homologous factors control neuronal excitability through modulation of voltage-gated sodium channels[j]. Neuron,2007,55(3): [7] GOLDFARB M. Fibroblast growth factor homologous factors: evolution,structure,and function[j]. Cytokine & Growth Factor Reviews,2005,16(2): [8] GOSPODAROWICZ D,JONES K L,SATO G. Purification of a growth factor for ovarian cells from bovine pituitary glands[j]. Proceedings of the National Academy of Sciences,1974,71(6): [9] 惠琦, 李校堃, 王晓杰. 成纤维细胞生长因子的生理病理作用及应用进展 [J].,2016,1: [10] CHAROENLARP P,RAJENDRAN A K,ISEKI S. Role of fibroblast growth factors in bone regeneration[j]. Inflammation and Regeneration,2017,37(1):1-7. [11] ZHANG J,LIAN M,CAO P,et al. Effects of nerve growth factor and basic fibroblast growth factor promote human dental pulp stem 43

6 专题 cells to neural differentiation[j]. Neurochemical Research,2016, 42(4):1-11. [12] KOO H Y,EL-BAZ L M F,HOUSE S L,et al. Fibroblast growth factor 2 decreases bleomycin-induced pulmonary fibrosis and inhibits fibroblast collagen production and myofibroblast differentiation[j]. Journal of Pathology,2018. DOI: /path [13]ALVAREZ-SABÍN J,PENALBA A,QUINTANA M,et al. Triflusal and aspirin have different effects on inflammatory biomarkers measured in patients with acute ischemic stroke[j]. Cerebrovascular Diseases,2009,28(4): [14] NAKAMURA K,ARIMURA K,NISHIMURA A,et al. Possible involvement of basic FGF in the upregulation of PDGFRβ in pericytes after ischemic stroke[j]. Brain Research,2015,1630: [15] FEI X,ZHANG X,WANG Q,et al. Xijiao dihuang decoction alleviates ischemic brain injury in MCAO rats by regulating inflammation,neurogenesis,and angiogenesis[j]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine Volume,2018. DOI: /2018/ [16] FISHER M,MEADOWS M E,DO T,et al. Delayed treatment with intravenous basic fibroblast growth factor reduces infarct size following permanent focal cerebral ischemia in rats[j]. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism,1995,15: [17] KIPRIANOVA I,SCHINDOWSKI K,VON BOHLEN UND HALBACH O,et al. Enlarged infarct volume and loss of BDNF mrna induction following brain ischemia in mice lacking FGF-2[J]. Experimental Neurology,2004,189(2): [18] LIN L,WANG Q,QIAN K et al. bfgf protects against oxygen glucose deprivation/reoxygenation-induced endothelial monolayer permeability via S1PR1-dependent mechanisms[j]. Molecular Neurobiology,2018,55(4): [19] RITZEL R M,LAI Y J,CRAPSER J D,et al. Aging alters the immunological response to ischemic stroke[j]. Acta Neuropathologica,2018,136(1): [20] SUGIMORI H,SPELLER H,FINKLESTEIN S P,et al. Intravenous basic fibroblast growth factor produces a persistent reduction in infarct volume following permanent focal ischemia in rats[j]. Neuroscience Letters,2001,300: [21] KAWAMATA T,DIETRICH W D,SCHALLERT T,et al. Intracisternal basic fibroblast growth factor enhances functional recovery and up-regulates the expression of a molecular marker of neuronal sprouting following focal cerebral infarction[j]. Proceedings of the National Academy of Sciences,1997,94(15): [22] THOMAS K A,RIOS-CANDELORE M,FITZPATRICK S. Purification and characterization of acidic fibroblast growth factor from bovine brain[j]. Proceedings of the National Academy of Sciences,1984,81: [23] 谭亚清, 刘德虎. 人酸性成纤维细胞生长因子的研究进展 [J]. 生物技术通报,2013,1(5): [24] TSAI M J,TSAI S K,HUANG M C,et al. Acidic FGF promotes neurite outgrowth of cortical neurons and improves neuroprotective effect in a cerebral ischemic rat model[j]. Neuroscience,2015,305: [25] WALICKE P A. Basic and acidic fibroblast growth factors have trophic effects on neurons from multiple CNS regions[j]. Journal of Neuroscience,1998,8: [26] WU F,CHEN Z,TANG C,et al. Acid fibroblast growth factor preserves blood-brain barrier integrity by activating the PI3K- Akt-Rac1 pathway and inhibiting RhoA following traumatic brain injury[j]. American Journal of Translational Research,2017,9(3): [27] XU H,LI X K,ZHENG Q,et al. Protective effects of mutant of acidic fibroblast growth factor against cerebral ischaemia-reperfusion injury in rats[j]. Injury,2009,40(9): [28]CHENG X,WANG Z,YANG J,et al. Acidic fibroblast growth factor delivered intranasally induces neurogenesis and angiogenesis in rats after ischemic stroke[j]. Neurological Research,2011,33(7): [29] NISHIMURA T,NAKATAKE Y,KONISHI M,et al. Identification of a novel FGF,FGF-21,preferentially expressed in the liver[j]. Biochimica Biophysica Acta,2000,1492(1): [30] STAIGER H,KEUPER M,BERTI L,et al. Fibroblast growth factor 21-metabolic role in mice and men[j]. Endocrine Reviews,2017, 38(5): [31] LENG Y,WANG Z,TSAI L K,et al. FGF-21,a novel metabolic regulator,has a robust neuroprotective role and is markedly elevated in neurons by mood stabilizers[j]. Molecular Psychiatry,2015,20(2): [32] CHEN J,HU J,LIU H,et al. 1 protects the blood-brain barrier by upregulating PPARγ via FGFR1/β-klotho after traumatic brain injury[j]. Journal of Neurotrauma,2018,35(17): [33]YANG X,HUI Q,YU B,et al. Design and evaluation of lyophilized fibroblast growth factor 21 and its protection against ischemia cerebral injury[j]. Bioconjugate Chemistry,2018,29(2):

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< F63756D656E D2D796E2DB9A4D7F72D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA31C6DA2D30302DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A D31A3A92E6D6469>

< F63756D656E D2D796E2DB9A4D7F72D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA31C6DA2D30302DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A D31A3A92E6D6469> 绎阴元元 / 100102 MCAT MCAO 84~333 mg kg -1 167 333 mg kg -1 MCAT 84 167 mg kg -1 MCAT 27% 37% 84~333 mg kg -1 MCAT 21%~ 32% MCAO LDH 10%~ 12% MDA 28%~38% SOD 15%~36% GSH 14%~36% doi: 10.3969/j.issn.1674-3849.2013.01.016