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1 1006 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2020, 40(4) doi: /j.issn View this article at: 肥胖相关高血压的研究进展 李婧雯, 张晓卉综述尹新华审校 ( 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科, 哈尔滨 ) [ 摘要 ] 近年来越来越多的研究证实肥胖与血压升高密切相关 鉴于世界范围内肥胖与肥胖相关疾病的患病率上升, 明确两者之间发生发展的病理生理机制对于肥胖人群高血压的诊断 预防及治疗意义重大 然而不同地域肥胖的诊断标准不同, 肥胖相关高血压的病理生理机制与交感神经系统激活 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system,raas) 激活 瘦素抵抗 食欲素过表达等神经体液因素复杂影响相关 肥胖相关高血压患者群体心血管系统损害不容忽视 互联网健康干预, 外科手术治疗及合理降压药选择也为肥胖相关高血压防治提供了新思路 [ 关键词 ] 肥胖 ; 高血压 ; 靶器官损害 Progress in obesity-related hypertension LI Jingwen, ZHANG Xiaohui, YIN Xinhua (Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin , China) Abstract Keywords In recent years, more and more studies have shown that obesity is closely related to the increase in blood pressure. In view of the increase in the prevalence of obesity and obesity-related diseases worldwaid, the pathophysiological mechanism of the development between the two is of great significance for the diagnosis, prevention and treatment of hypertension in the obese people. However, there are different diagnostic criteria for obesity in different regions. The pathophysiological mechanism of obesity related hypertension is related to the complex influence of neurohumoral factors such as sympathetic nervous system activation, renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) activation, leptin resistance, orexin overexpression, and so on. Cardiovascular system damage in obesity related hypertension patients should not be overlooked. Internet health intervention, surgical treatment and reasonable choice of antihypertensive drugs also provide new ideas for prevention and treatment of obesity related hypertension. obesity; hypertension; target organ damage 世界卫生组织调查显示在全世界范围内, 肥胖及肥胖相关疾病的患病率正在上升, 而来 自美国国家健康与营养调查 (National Health and [1] Nutrition Examination Survey,NHANES) 的数据 表明 : 体重指数 (body mass index,bmi)>30 kg/m 2 的肥胖个体的高血压患病率为 42.5%, 而 BMI< 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 尹新华, yinxinhua5063@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家重点研发计划 (2017YFB ) This work was supported by the National Key Research and Development Program, China (2017YFB ).

2 肥胖相关高血压的研究进展李婧雯, 等 kg/m 2 个体的患病率为 15.3%; 且肥胖人群受 不良机体代谢影响, 其患心脏病 脑血管疾病 外周血管疾病 肾脏疾病 2 型糖尿病等高血压 相关疾病的风险也较正常人群大大增加 肥胖患 者的血压监测与高血压诊断往往因此类患者难以 准确测量血压而复杂化 此外, 肥胖与高血压相 关的复杂病理生理机制也成为此类患者治疗的挑 战 [2-3] 目前肥胖相关高血压的机制尚在研究阶 段, 尚未有指南明确肥胖合并高血压患者的具体 诊治 本文就肥胖的诊断及分类 肥胖相关高血 压发生的病理生理学机制和肥胖相关高血压的治 疗的研究进展作一综述 1 肥胖的定义 肥胖已成为影响全球健康问题的一大隐患, 但不同国家及地区 不同种族衡量肥胖的标准也 有所不同 现国际上通用的简易衡量肥胖的指标 包括 BMI 腰围 臀围及腰臀比等 其中 BMI 是国 际上最常用来量度体重与身高比例的工具, 具有 简便可行的优点, 目前作为超重或肥胖的衡量标 [4] 准常用于临床中 Amiri 等的最新研究证实 : 无 论男女,BMI 25 kg/m 2 是影响人群内个体健康及 患病的危险因素 2016 年美国内分泌医师学会肥 [5] 胖临床指南将 BMI 25~29.9 kg/m 2 定义为超重, 30~34.9 kg/m 2 为 I 级肥胖,35~39.9 kg/m 2 定义为 II 级肥胖, 40 kg/m 2 定义为 III 级肥胖 腰围及腰臀 比是用来反映中心型肥胖的指标 根据 2016 中国 超重 / 肥胖医学营养治疗专家共识 [6], 男性腰围 > 94 cm, 女性 >80 cm 为肥胖 ; 腰臀比男性 >1.0, 女 性 >0.85 为腹部脂肪蓄积 其余肥胖测量法 ( 如标准 体重测量法 皮下脂肪测量法 超声波法 生物 电阻抗分析法 断层摄像测量法等 ) 作为检查手段 用于分析肥胖和肥胖相关疾病的相关文献报道较 [7] 少, 故不赘述 Janghorbani 等发现 : 与其他肥胖 指数相比,BMI 腰臀比更能预测高血压的发生 2 肥胖的分类 根据肥胖的病因, 可将肥胖分为病理性肥 胖和单纯性肥胖 病理性肥胖病因有很多, 其中 Cushing 综合征为临床最常见导致病理性肥胖的病 因, 同时也是继发性高血压的重要病因 [6] 而在其 他病因导致的肥胖患者中, 如多囊卵巢综合征 药物性肥胖 下丘脑性肥胖 染色体异常等, 也 会导致血压升高, 故肥胖与高血压的关系密不可 分 而单纯性肥胖多与生活饮食习惯相关, 目前 只有排除病理性肥胖才可诊断为单纯性肥胖 [6] 3 肥胖相关高血压的病理生理机制 肥胖患者高血压的发展会造成终末器官损害 肥胖与高血压发生发展高度相关的机制包括胰岛 素抵抗 炎症 氧化 活动性应激, 脂肪因子 ( 如 脂联素和瘦素 ), 以及交感神经系统和肾素 - 血管 紧张素 - 醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system,raas) 的过度激活 其中许多因素在双向 途径中相互作用, 并因肥胖程度的增加而加剧 它 们的活动可引起内皮功能障碍, 改变全身的血流动 力学, 导致肥胖患者血压升高 [8-9], 故肥胖与肥胖相 关高血压的病理生理机制十分复杂, 两者共通的发 生 发展机制目前尚未完全阐明 3.1 交感神经系统激活 交感神经活性增高表现为去甲肾上腺素释 放的增多, 去甲肾上腺素可兴奋血管平滑肌 α 1 受 体, 引起血管收缩, 压力负荷增加, 从而升高血 压 [10] 交感神经激活还会导致肾素 - 血管紧张素系 统激活, 导致血管收缩 钠水储留, 进一步升高 血压 相较于普通高血压患者, 部分同时患有肥 胖的患者, 尤其是女性, 由于肥胖导致的外貌及 身材问题可能导致焦虑及抑郁等精神心理问题 [11] 流行病学研究显示 : 肥胖与焦虑 抑郁等情 绪调节异常的发病率存在互相促进的现象 而这 种精神心理问题可能影响饮食睡眠, 从而扰乱代 谢及内分泌系统, 表现为迷走神经控制效果的减 弱, 而交感神经亢进, 昼夜节律破坏, 睡眠质量 下降, 会加剧紧张 焦虑等心理问题, 炎症系统 激活, 血管阻力增加, 进一步导致血压升高 [12-13] 3.2 RAAS 激活 肥胖人群的脂肪组织较正常人群丰富, 而脂 [14] 肪细胞可合成及分泌多种物质 现有研究在动 物和人类脂肪组织中均发现了与合成肾素 血管 紧张素原和血管紧张 II(angiotensin II,Ang II) 相 关的 mrna 和蛋白质, 表明脂肪组织可单独合成 RAAS 的所有成分, 并进入血液循环增加 RAAS 的 活性 Ang II 可引起全身微动脉收缩, 导致心脏后 负荷增加, 并刺激醛固酮分泌引起水钠潴留, 使 血容量增加, 从而升高血压

3 1008 临床与病理杂志, 2020, 40(4) 瘦素抵抗 瘦素是一种由脂肪细胞合成和分泌的激素, 其主要生理作用是参与免疫 炎症反应, 调节脂 肪代谢 肥胖者可出现 瘦素抵抗 现象, 即瘦 素分泌增加, 但机体对其敏感性降低, 因而瘦素 无法正常发挥其生理功能 瘦素分泌不足及瘦素 [15] 抵抗可导致肥胖的发生 发展 而 Schwotzer 等 的研究表明 : 瘦素具有利钠作用, 这可能与肥胖 患者血压升高机制有关 3.4 食欲素的过度表达 有些中枢分泌的激素如食欲素 (Orexin), 本 身就具有导致肥胖及血压升高的作用 Orexin 是 一种由少量下丘脑背外侧的 Orexinergic 神经元表 达的肽, 它是一个大脑供养和自主的 战斗或 逃跑 调节中心 由于它广泛地投射到大脑中与 食欲和心血管反应有关的区域, 所以其信号的持 续上调可导致高吞噬 肥胖和高血压状态 [16] [17] Janghorbani 等在兔模型中发现侧脑室 Orexin-A 在中枢系统中起作用, 可导致清醒兔动脉压和 [18] 血糖水平升高 Cristino 等在小鼠模型中发现 Orexinergic 神经元的过度活动是肥胖和原发性高血 压发病的一个因素 Orexin 水平增高会引起交感 神经介导的心血管反应, 从而导致心率加快, 血 糖 高血压水平上升 相反, 阻断 Orexin 受体会降 低心血管对急性应激源的反应, 因此,Orexin 与压 力和高血压之间存在联系, 而 Orexin 受体拮抗剂具 有降压作用, 可用于临床 4 肥胖相关高血压的心血管系统损害 肥胖相关高血压对心血管系统的损害十分 明显, 主要体现在血管病变及心室重塑两方面 [19] Mancusi 等对 BMI 增高是否与高血压血管和心脏 靶器官损害发病率的增加具有相关性进行研究, 将 例无心血管疾病的高血压患者按照 BMI 等级分 为三组, 多因素 logistic 分析结果显示 : 高血压伴发 肥胖的患者颈动脉斑块的患病率略有增加, 左室肥 [20] 厚的患病率显著增加 Cuspidi 等的系统性回顾 分析表明 : 肥胖患者出现内皮功能障碍, 交感神经 系统活动增强,RAAS 活性 炎性细胞过量状态下 的运动 脂肪因子和氧化应激脂肪组织可导致左心 室肥大, 缺血性心脏病 心肌纤维化和脑血管病疾 [21] 病 McTigue 等研究发现 : 内皮功能障碍 交感 神经激活 肾素 - 血管紧张素系统激活 炎性细胞过 量运动 脂肪因子氧化应激等效应在严重肥胖症患 者中被放大, 与正常体重的女性相比, 患 III 级肥胖 的女性患缺血性心肌病的风险增加了 3 倍, 患充血 性心力衰竭的风险也增加了 6 倍 5 肥胖相关高血压的治疗 对于由原发病导致的病理性肥胖协同继发性高 血压患者, 治疗上应注重治疗原发疾病, 治愈原发 病对体重下降及降低血压有重要意义 而对于单纯 性肥胖患者, 减重是减少容量及压力负荷从而降低 血压的首选方式 减重的基础是健康生活方式的干 预 ( 包括合理膳食摄入 运动 戒烟 戒酒等 ) 手 术减重及药物治疗 不同的减重方式虽然均对降低 血压具有积极作用, 但其在血压随时间延长的降低 幅度和持久性上各有区别 5.1 减重治疗 生活方式干预减重 良好的生活方式如戒烟限酒 适量运动 低盐低脂及多维生素饮食等, 可有效维持身体健 康状态及减轻体重 根据地域 饮食习惯及文化 不同, 健康生活方式干预呈现明显个体化 在倡 导 互联网 + 及 e 时代 的今天, 人们对生活 方式干预的途径已经不仅局限于定时就医, 更积 极地体现在通过互联网进行自我干预 Mensorio [22] 等将 106 名被诊断为超重或 I 型肥胖和高血压的 患者随机分为干预组 ( 基于互联网的干预, 采用认 知行为策略和心理教育促进健康习惯 ) 与对照组 ( 常 规医疗 ), 结果表明 : 互联网健康习惯干预相较 以往常规医疗健康习惯干预, 是一种新兴的有效 可行的替代办法, 完全自我管理的干预措施可以 [23] 产生长期的积极结果 此外,Wade 等研究发现 儿童期的问题饮食与青春期肥胖及高血压明显相 关 以上研究表明儿童期即建立起正确健康的饮 食生活习惯, 及新时代下基于互联网的生活方式 管理对肥胖及高血压的防治至关重要 手术减重 与医学减肥疗法相比, 减肥手术降低了长期病 死率 胃旁路术减重是目前重要的临床减重手术方 [24] 式,Hofsø 等采用胃旁路手术或康复中心强化生活 方式干预治疗 103 例病态肥胖患者 (19~66 岁, 平均 BMI 为 45.1 kg/m 2 ), 结果显示 : 术后 1 年平均减 肥率分别为 30% 和 8%; 手术组 2 型糖尿病和高血 压的缓解率明显高于生活方式干预组 药物减重 减肥药物在减重的同时, 也对血压有一定影

4 肥胖相关高血压的研究进展李婧雯, 等 1009 [25] 响 Sharma 等发现奥利司他治疗既能降低血 压, 又能减轻体重 ; 使用奥利司他治疗的患者体 重减轻越多, 血压下降幅度就越大 使用西布曲 明治疗的肥胖患者会产生剂量依赖性的血压和心 率增加, 这种现象在初始治疗期间尤其明显 然 [26] 而, 最近的荟萃分析表明 : 即使在高血压患者 中, 西布曲明治疗也不太可能引起血压的临界升 高 对于控制良好的高血压患者, 西布曲明不是 禁忌药物 在一项评估西布曲明 10 mg 对肥胖高血 [27] 压患者的影响的研究中, 服用安慰剂的患者和 服用西布曲明的患者血压均有所下降 5.2 降压药物的选择 降压药物的合理选择对肥胖相关高血压人 群的治疗也具有重要意义 根据 2018 中国高血 压防治指南 [28], 常用降压药物有钙通道阻滞剂 (CCB) 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 血管 紧张素受体 II 拮抗剂 (ARB) 利尿剂 β 受体阻滞 剂等 肥胖患者高血压的复杂病理生理机制给其 药物管理带来挑战, 肥胖与高血压治疗的耐药性 产生密切相关, 其机制可能与神经激素途径功能 失调, 特别是醛固酮分泌增加, 瘦素 脂联素等 脂肪因子的全身效应及肥胖患者药代动力学变化 有关 [3,29] 肥胖患者 RAAS 活性上调, 这些神经激 素途径的抑制在没有高血压抵抗的肥胖患者中产 [30] 生了放大的血流动力学反应 Werida 等对 120 例 超重或肥胖 (BMI 27 kg/m 2 ) 的高血压患者进行 了 24 周单盲 随机 平行的组间研究, 结果显 示 : 全剂量 RAAS 抑制, 尤其是培哚普利, 能有 效降低超重或肥胖高血压患者血压 改善动脉结 [31] 构 调节心血管危险因素 另一项体内研究 测量肾脏血流动力学, 发现肥胖患者应用卡托普 利对短期血管紧张素转换酶抑制的肾血管舒张反 应大于正常体重者 尽管在肥胖患者中,β 受体阻 滞剂的药代动力学处理没有可测量的变化 [32], 但 [33] 另一项研究表明肥胖患者在联合 α - 和 β - 肾上腺 素能阻滞治疗后的血压反应明显高于消瘦患者 这可能是由于肾素 - 血管紧张素系统抑制的肾内血 流动力学效应被夸大, 肥胖患者神经激素途径活 [34] 性长期升高引起的 研究表明 : 联合应用血管 紧张素受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂治疗的肥胖患 者 : 其收缩压比联合应用钙通道阻滞剂和噻嗪类 利尿剂治疗 (20.6 mmhg vs 14.5 mmhg,p=0.011; 1 mmhg=0.133 kpa) 明显下降 肥胖患者在随机接 受 aliskiren 单药治疗和噻嗪单药治疗时, 收缩压也显示出显著降低 [35] 上述研究表明肾素- 血管紧张素系统阻滞剂似乎比钙通道阻滞剂对肥胖患者的血压控制有更强的作用 6 结语肥胖与高血压密切相关, 肥胖患者的高血压发病率明显升高, 理解肥胖与高血压的共发病机制对于寻找新的治疗方式意义重大 当肥胖与高血压同时存在时, 患者的心脑血管疾病发病率及全因病死率明显增加 原发病治疗 正压通气治疗 生活方式干预 减重手术及相关减重降压药物治疗可有效延缓肥胖相关高血压病情的发生 发展 志谢诚挚感谢施慧达药业集团 ( 吉林 ) 有限公司研究院院长杨彦玲博士! 参考文献 1. Seravalle G, Grassi G. Obesity and hypertension[ J]. Pharmacol Res, 2017, 122: Fonseca-Reyes S, Alba-Garcia JG, Parra-Carrillo JZ, et al. Effect of standard cuff on blood pressure readings in patients with obese arms. How frequent are arms of a large circumference?[ J]. Blood Press Monit, 2003, 8(3): Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in humans[ J]. Clin Pharmacokinet, 2010, 49(2): Amiri S, Behnezhad S. Body mass index and risk of sick leave: a systematic review and meta-analysis[ J]. Clin Obes, 2019, 9(6): e Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for medical care of patients with obesity[ J]. Endocr Pract, 2016, 22(Suppl 3): 中国超重肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会. 中国超重 / 肥胖医学营养治疗专家共识 (2016 年版 )[ J]. 中华糖尿病杂志, 2016, 8(9): Chinese Consensus Compilation Committee of Nutrition Therapists for Overweight and Obesity. Consensus on nutrition treatment of Chinese overweight / obesity medicine (2016 revision)[ J]. Chinese

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