最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 神经系统毒副作用 最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 神经系统毒副作用 本次教育活动由来自 AstraZeneca Pharmaceuticals LP 的独立教育基金支持

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1 最大程度降低免疫介导不良反应的影响并最大程度提高疗效 : 神经系统毒副作用 本次教育活动由来自 AstraZeneca Pharmaceuticals LP 的独立教育基金支持 1

2 如需获得此项活动的学分, 请访问 本活动的目标听众是神经科医生 血液科医生 / 肿瘤科医生 急诊科医生以及护士 目标声明本次活动的目标是提高与神经系统的免疫介导不良事件 (imaes) 的管理相关的知识和能力 学习目标完成本次活动后, 参与者将 : 增加以下相关知识 : 累及神经系统的免疫介导不良反应的相关临床试验数据 抗生素和类固醇对癌症患者免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的疗效所产生的影响的真实世界证据提高以下方面的能力 : 为接受免疫检查点抑制剂的患者确定治疗策略, 以最大限度地改善临床结局 管理与免疫检查点抑制剂相关的 不同严重程度的累及神经系统的免疫介导不良反应 如果患者疑似发生累及神经系统的免疫介导不良反应, 建议患者应如何与临床医生进行沟通 认证声明供医生了解 Medscape, LLC 是得到美国继续医学教育认证委员会 (ACCME) 认可的 机构, 为医生提供继续医学教育 Medscape, LLC 指定使用此永久性材料, 可授予最高达 1.0 分的 AMA PRA ( 美国医学会医师认可与学分授予系统 )1 类学分 医师应只申请与其所 参加活动内容相对应的那部分学分 成功完成 CME 活动, 其中包括参与评估部分, 参与者可在美国内科学会 (ABIM) 维护认证 (MOC) 计划中获得高达 1.0 分的 MOC 积分 参与者将获得等同于该活动声明的 CME 学分的 MOC 积分 为授予 ABIM MOC 学分,CME 活动 提供者有责任将参与者的完整信息提交给 ACCME 参与者汇总数据将与此活动的商业支持者共享 2

3 专家组成员与披露信息作为 ACCME( 继续医学教育认证委员会 ) 的认证机构,Medscape, LLC 要求每一位掌控教育活动内容的人员公开所有与 任何商业利益相关的财务关系 ACCME 将 相关财务关系 定义为过去 12 个月内发生的任意金额的财务关系, 包括可能产 生利益冲突的配偶或者生活伴侣的财务关系 Medscape, LLC 鼓励作者在文中首次提及和在文中适当的地方指出试验性药物或美国食品和药物管理局所监管药物的超说 明书使用 披露 :Bianca D, Santomasso, 医学博士 科研博士, 已披露以下相关财务关系 : 曾任下列公司的顾问或咨询顾问 : Gilead Sciences, Inc.; Kite Elaine Hamarstrom, 科研博士 Medscape, LLC 医学教育主任披露 :Elaine Hamarstrom, 科研博士, 已披露没有相关财务关系 Christina Loguidice 医学作家,Medscape, LLC 披露 :Christina Loguidice, 已披露没有相关财务关系 继续医学教育审查人 / 护士规划师 Hazel Dennison, 护理博士 注册护士 家庭执业护师 医疗质量认证专家 认证护士教育家认证与合规部副主管,Medscape, LLC 披露 :Hazel Dennison, 护理博士 注册护士 家庭执业护师 医疗质量认证专家 认证护士教育家, 已披露没有相关 财务关系 CME 评阅人 Esther Nyarko 药学博士认证与合规部副主管,Medscape, LLC 披露 :Esther Nyarko, 药学博士, 已披露没有相关财务关系 同行评议员本次活动已经得到同行评审, 审查人员已披露没有相关财务关系 3

4 应用靶向程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4(CTLA-4) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 的免疫疗法已经改变了多种类型肿瘤的治疗, 包括黑素瘤 非小细胞肺癌 (NSCLC) 乳腺癌和肾细胞癌 (RCC) 目前, 美国约有 60 万名患者符合条件接受免疫检查点抑制剂治疗, 随着这些药物被批准用于更多的肿瘤类型 更多适应症以及伴有更严重并发症的患者, 预计这些药物的使用将会增加 [1] ; 因此, 越来越多出现免疫介导不良反应 (imaes) 的患者可能会到各种临床诊所和医院就诊, 包括某些较少报道的免疫介导不良反应, 例如累及周围神经系统 (PNS) 和中枢神经系统 (CNS) 的免疫介导不良反应 由于神经系统毒副作用与显著的致残率相关, 并且可能致命, 因此患者和医护人员 (HCP) 需要在开始免疫检查点抑制剂治疗后对各种神经系统免疫介导不良反应保持警惕 病例 1 Rachel 是一名 48 岁的女性, 她因持续咳嗽和最近出现呼吸困难, 到初级保健医生处进行检查, 医生注意到她的胸部存在 异常的皮肤病变, 她因此到皮肤科医生处就诊 她的病史中具有重要意义的是焦虑症和便秘型肠易激综合征 她没有神经 功能障碍, 很少发生头痛 ; 即便发生头痛, 也通常不会持续很长时间, 并且应用布洛芬 (ibuprofen) 后通常会缓解 她没有吸烟史, 也很少喝酒 她的家族史中具有重要意义的是, 她的父亲患有前列腺癌, 她的姨妈患有乳腺癌 对切除的活组 织进行组织学检查, 确认她患有黑素瘤 前哨淋巴结活检表明, 肿瘤已扩散到淋巴结 影像学检查显示,Rachel 的肺部 和肝脏存在几处转移灶 突变检测显示, 她存在 BRAF V600K 基因突变 决定开始为她联合应用伊匹单抗 (ipilimumab) 和纳武单抗 (nivolumab) 进行免疫检查点抑制剂治疗 神经毒副作用概述和患者咨询 已有文献记载, 在开始免疫检查点抑制剂治疗后, 可发生多种神经系统毒副作用, 包括累及周围神经系统的毒副作用 ( 如纯感觉性和混合性感觉运动性多发性神经病 自主神经病 格林巴利样综合征 重症肌无力 (MG) 和肌炎 ), 以及累及中枢神经系统的毒副作用 ( 如无菌性脑膜炎和脑病 / 脑炎 ) 根据回顾性文献综述, 开始治疗后发生神经系统免疫介导不良反应中位时间为 8 周 ( 范围为 5 天至 19 周 ) [2] 联合应用抗 -CTLA-4 和抗 -PD-1 时发生神经系统免疫介导不良反应的风 险最高, 总发生率为 12%, 其次是单独应用抗 PD-1 抗体 (6%) 和单独应用抗 -CTLA-4 抗体 (< 4%) [3] 在不同的免疫检 查点抑制剂治疗类型中, 大多数患者发生 1 级或 2 级不良反应, 3 级的不良反应发生于 < 1% 的患者中 [3] 虽然如免疫介 导的脑炎 重症肌无力和急性免疫性脱髓鞘性多发性神经病等严重的神经系统疾病很少见, 但它们可导致死亡 [4] 即使是 轻度至中度的神经系统不良反应也可能导致严重的长期致残 因此, 应鼓励患者在发生任何神经系统症状时尽快向肿瘤科 医生报告 在患者开始免疫治疗之前, 医疗服务人员可以采取几个重要步骤以降低免疫介导不良反应的风险, 并确保可早期发现任何的免疫介导不良反应 这包括持续进行医疗记录, 保持更新及完整性, 在开始免疫检查点抑制剂治疗之前进行全面的病史和体格检查, 并就免疫介导不良反应教育患者及其家人 ( 表 1) [4,5] 患者及其家属应该认识到, 他们是患者治疗 ( 包括及时诊断免疫介导不良反应 ) 的重要合作伙伴, 如果他们有任何疑问或者怀疑患者发生了免疫介导不良反应, 他们应该毫不犹豫地坦诚地与肿瘤科沟通 一些患者可能害怕报告免疫介导不良反应, 因为他们担心他们必须停止治疗, 这种情况尤其容易发生在后续的治疗线数中当患者的治疗选择已用尽或有限时 在许多情况下, 患者可以停止治疗而不会影响治疗结局, 向患者做出解释可以让患者安心 4

5 表 1. 在免疫检查点抑制剂治疗前采取的可降低神经系统和其他免疫介导不良反应发生风险的重要步骤 病历 对患者的医疗 社会和家族史进行全面的审查, 并将发现的情况仔细记录在患者的病历中 o 特别注意 : 疾病 / 症状 : 自身免疫性疾病 合并症 传染病史 睡眠障碍 既往神经系统症状 ( 如头痛, 运动或感 觉神经病变体征 ) 药物 / 补充剂的使用 : 处方药 非处方药 维生素 矿物质 草药补充剂 生活方式因素 : 吸烟史 饮酒 非法毒品的使用 患者的全面健康检查 根据癌症指南 ( 如 NCCN ASCO SITC ESMO) 进行全面的基线检查 患者教育 为患者提供列有他们所应用的免疫检查点抑制剂 潜在的免疫介导不良反应和肿瘤科团队联系电话的钱包卡 o 可建议他们在手机上保留一张钱包卡照片 就免疫介导不良反应为患者提供咨询, 确保他们了解以下内容 : o 免疫介导不良反应可累及任何器官或组织, 包括神经系统 o 免疫介导不良反应可在治疗期间和治疗后 1 年发生, 因此即使在完成治疗后也需要保持警惕 o 免疫介导不良反应可包括无症状性不良反应到危及生命的不良反应, 甚至看似轻微的症状或体征 ( 如头痛 肌肉痛 ) 也可能非常重要, 不应该被忽视 o 出现以下症状或体征时应立即报告 : 头痛 视力变化 眼痛 严重疲劳 情绪变化或其他眼部或神经症状 呼吸短促 咳嗽 胸痛或其他呼吸或心血管症状 肌肉无力或疼痛 关节疼痛或其他神经肌肉症状 腹胀 排便模式变化 体重减轻或其他胃肠道症状 皮疹或其他皮肤变化 o 需要对免疫介导不良反应保持高度警惕的自身免疫性疾病和合并症病史 o 应尽快向肿瘤科报告住院 其他临床医生提供的治疗以及药物或补充剂的变化 o 在接受任何免疫接种或疫苗接种之前, 必须获得肿瘤科的同意 ASCO = 美国临床肿瘤学会 ;ESMO = 欧洲肿瘤内科学会 ;GI = 胃肠道 ;NCCN = 美国国家综合癌症网络 ;OTC = 非处方药 ;SITC = 癌症 免疫疗法协会 病例 1( 续 ) Rachel 开始应用 3 mg/kg 的纳武单抗 (nivolumab) 进行治疗, 然后每 3 周在同一天应用伊匹单抗 (ipilimumab), 剂量为 1mg/kg, 共应用 4 剂, 然后每 2 周应用 240 mg 的纳武单抗 (nivolumab) 她很好地耐受了第一剂药物 ; 然而, 她在第二 次给药后 2 天报告发生了腹泻 对病情的检查发现, 她发生了 2 级腹泻, 她开始每天口服 1 mg/kg 的甲基强的松龙 (methylprednisolone), 她的症状迅速缓解 对类固醇进行剂量递减, 在她每天服用强的松当量剂量 10 mg 时, 接受第 三剂免疫检查点抑制剂治疗 五天后, 她打电话给肿瘤科办公室, 报告前一天下午开始出现中度至重度头痛, 尽管使用了布 洛芬, 但症状仍持续存在 她还报告说, 醒来时对光线有些敏感并且存在颈部僵硬 她报告说, 之前没有头痛病史, 也没有 发烧 恶心 呕吐或其他症状 当天晚些时候她来到肿瘤科进行检查 检查中发现, 她的生命体征稳定, 精神状态无障碍, 但她看起来很不舒服 5

6 对疑似发生神经系统免疫介导不良反应的患者进行的诊断性检查 对神经系统免疫介导不良反应做出诊断可能具有挑战性, 原因是其症状为非特异性 临床表现可能不典型 常规检测结 果可能无明显异常 可能与其他免疫介导不良反应重叠, 并且在鉴别诊断中必须考虑广泛的病症, 包括自身免疫性 / 炎性 传染性和恶性肿瘤病程以及环境和药物暴露 [4,6] 因此, 全面的诊断检查应包括仔细审查患者的病史 社会史和家族史, 进行体检和完整的神经系统检查, 并安排患者尽早进行神经科会诊以更好地指导检查 [7] 虽然应根据患者的临床表现调整 诊断性检查, 但脑或脊柱成像和腰椎穿刺可作为诊断大多数神经系统免疫介导不良反应的初步工具 ( 用于排除诊断 ) ( 表 2) [8] 必须排除癌症新近扩散到中枢神经系统的可能性 根据不同的疑似神经系统免疫介导不良反应, 其他有用的 诊断方法可能包括电生理测试 自身免疫抗体检测和副肿瘤全项检测 NCCN 和 ASCO 诊断性检查建议总结见表 2 [4,5] 表 2. 常见临床表现和 NCCN/ASCO 推荐的神经系统免疫介导不良反应的诊断性检查 [4,5] 可能的临床表现 推荐的诊断性检查 中枢神经系统 无菌性脑膜炎 头痛 精神状态正常 畏光 颈强直 可能发生恶心 / 呕吐 通常无发热, 但患者也可能发热 脑病 / 脑炎 行为改变 性格改变 意识混乱 意识水平下降 头痛 局部无力感 癫痫发作 短期记忆丧失 言语异常 应用或不应用显影剂的脑部磁共振成像 (MRI) + 垂体成像检查 腰椎穿刺检查脑脊液 (CSF) 细胞学 细胞计数 蛋白质 葡萄糖 革兰氏染色 细菌培养以及单 纯疱疹病毒 (HSV) 及其他病毒的 PCR 实验室检查 : 清晨皮质醇 促肾上腺皮质 激素 (ACTH) 应用或不应用显影剂的脑部磁共振成像 腰椎穿刺检查脑脊液 (CSF) 细胞学 细胞计数 蛋白质 葡萄糖 革兰氏染色 细菌培养以及单纯 疱疹病毒 (HSV) 及其他病毒的 PCR 寡克隆区带 脑电图 (EEG) 实验室检查 : 代谢 CBC 皮质醇 ACTH ESR CRP ANCA( 如果怀疑血管炎性疾病 ) 甲状腺 全项 ( 含 TPO 和甲状腺球蛋白 ) 自身免疫性脑病和副肿瘤全项检测 ( 脑脊液和血清 ) 周围神经系统 自主神经病变 基于自主神经系统损伤 程度 / 类型, 临床表现存 在差异, 例如 : 胃肠道和排尿问题 直立性高血压 性功能障碍 瞳孔反应迟钝 出汗异常 体位性生命体征 电诊断检查 副肿瘤自身免疫性自主神经抗体检测 评估导致自主神经功能障碍的其他病因 ( 如肾上腺皮质功能不全 ) 6

7 格林巴利样综合征 渐进性肌无力 ( 通常为对称性 ) 肌腱反射消失或降低 o 可累及四肢和 面部 呼吸 延髓和动眼神经 可发生自主神经系统失调 可发生下背部和大腿部疼痛 含或不含显影剂的脊柱 MRI 腰椎穿刺 格林巴利综合征 (GBS) 及其亚型的血清抗神经节 苷脂抗体检测 (GQ1b 针对与共济失调和眼肌麻痹 相关的 Miller Fisher 变异 ) 电诊断检查 :EMG/NCS 肺功能评估 :NIF 和 VC 重症肌无力 疲劳或波动性肌肉 无力 ( 通常近端比 远端更为严重 ) 频繁的眼部或延髓 受累 ( 复视 吞咽 困难 ), 或两者皆有 可能发生颈部或呼吸肌无力, 或两者皆有 可能发生肌炎 心肌炎和肺炎 脑部或脊柱 MRI, 或两者均进行 ( 根据症状 ) 血液中的 AChR 和抗横纹肌抗体 o 如果为阴性 : 肌肉特异性激酶和脂蛋白相关的 4 种抗体 肺功能评估 : 负压吸气 (NIF) 和肺活量 (VC) 实验室检查 :CPK 醛缩酶 ESR CRP 如果呼吸功能不全或 CPK 升高 : 心脏检查, 包括心 电图 TTE 和肌钙蛋白 电诊断检查 : 重复神经刺激和 颤抖 检测来测试神经肌肉接头功能 NCV 针肌电图 周围神经病变 不对称或对称性 感觉 运动或感觉 运动缺陷 麻木和感觉异常 ( 可能出现或不 出现疼痛 ) 可出现低反射 无反射或感觉共济失调 可发生局灶性单神 经病, 包括颅神经病 ( 例如, 贝尔麻痹 ) 含或不含显影剂的脊柱 MRI 评估神经病变的其他病因 ( 如糖尿病 药物 / 补充剂 [ 如,B12 叶酸 ] TSH 血管炎和自身免疫性疾病 环境暴露 ) 脑部 MRI( 如果怀疑累及颅神经 ) EMG/NCS 横贯性脊髓炎 双侧急性或亚急性无力或感觉改变, 通常伴有深腱反射增强 脑部或脊柱 MRI 腰椎穿刺 实验室检查 :B12 HIV RPR ANA 抗 Ro/La 抗体 TSH 水通道蛋白 -4 IgG 副肿瘤全项 ( 抗 Hu 和抗 CRMP5/CV2 抗体 ) 评估尿潴留和便秘 7

8 AChR = 乙酰胆碱受体 ;ACTH = 促肾上腺皮质激素 ;ANA = 抗核抗体 ;ANCA = 抗中性粒细胞胞浆抗体 ;CBC = 全血细胞计数 ; CPK = 肌酸磷酸激酶 ;CRP = C- 反应蛋白 ;CSF = 脑脊液 ;ECG = 心电图 ;EEG = 脑电图 ;GBS = 格林 - 巴利综合征 ;HIV = 人类免疫 缺陷病毒 ;HSV = 单纯疱疹病毒 ;IgG = 免疫球蛋白 G;NCV = 神经传导速度 ;NIF = 负压吸气 ;PCR = 聚合酶链反应 ;RPR = 快速血 浆反应素 ;TPO = 甲状腺过氧化物酶 ;TSH = 促甲状腺激素 ;TTE = 经胸超声心动图 ;VC = 肺活量 病例 1( 续 ) 进行了脑 MRI 检查, 未见异常 腰椎穿刺显示开放压力正常, 白细胞 (WBC) 计数为 98/µL( 正常 5/μL), 淋巴细 胞为主型, 蛋白质轻度升高 (52 mg/dl) 且葡萄糖水平正常 脑脊液革兰氏染色和培养 感染测定和细胞学检查尚未有 结果 Rachel 报告说, 最近没有旅行, 也没有与病人接触 根据对她的病史 症状 脑 MRI 和当前脑脊液检查结果的 回顾, 得出了 2 级无菌性脑膜炎的初步诊断 当 Rachel 听到 脑膜炎 这个词时, 她非常担心, 并询问她是否需要服用抗 生素 无菌性脑膜炎 抗生素和免疫检查点抑制剂反应细菌培养物结果为阴性时, 无菌性脑膜炎的特征是脑膜炎症, 通常伴有单核细胞增多症 [9] MRI 可显示脑膜增强 大多 数情况下, 特发性无菌性脑膜炎由病毒引起, 但也可由其他病原体 ( 如分枝杆菌 真菌 螺旋体 ) 药物 ( 如非甾体类抗 炎药 甲氧苄啶 / 磺胺甲恶唑 ) 疾病 / 病症 ( 如系统性红斑狼疮 ) 和恶性肿瘤 ( 如软脑膜癌病 ) 引起 [10] 表 3 概述了接 受免疫治疗患者的无菌性脑膜炎和脑炎的分级标准 根据她的症状特征和检查结果, 将该患者的脑膜炎定为 2 级 表 3. 无菌性脑膜炎和脑炎的分级标准 [5] 分级 描述 1 级轻度, 不干扰功能, 症状不影响患者 注意 : 任何颅神经问题应 按中度治疗 2 级中度, 对日常生活活动有一定程度的干扰, 症状对患者造成影响 ( 即疼痛, 但不伴无力或步态受限 ) 3/4 级重度, 自理能力受限并且需要帮助 由于细菌性脑膜炎危及生命, 其症状可能类似于免疫检查点抑制剂相关的无菌性脑膜炎, 特别是发生更高级别毒副作用的 情况下,ASCO 指南因此建议, 在得到脑脊液结果之前, 对出现脑膜炎症状患者进行经验性抗菌治疗 [5] 但回顾性数据 表明, 抗生素可能是一类令人担忧的药物, 因为已知这些药物会改变参与免疫治疗反应的肠道微生物组 [11] 虽然细菌性脑 膜炎的患者通常比无菌性脑膜炎患者严重, 但需要脑脊液细菌抗原 PCR 或培养结果做出明确诊断 [10] 除头痛 畏光和颈 部僵硬的常见症状外, 这些患者可能发热并表现出精神状态改变 转移至软脑膜的黑色素瘤也可能产生类似于无菌性脑膜 炎的症状 ; 因此, 进行脑脊液细胞学评估非常重要 如果不怀疑细菌性脑膜炎, 接受免疫治疗患者可以避免使用抗生素 然而, 对于出现细菌性脑膜炎症状的任何患者, 尤其是老年人或免疫功能低下的患者, 明确排除细菌性脑膜炎需要时间, 强烈建议考虑在此时间段内短暂使用经验性抗生素 在健康肠道内, 拟杆菌门细菌占微生物组的大部分, 并且已经观察到, 使用抗生素导致拟杆菌门细菌数量降低并且与慢性炎症和色氨酸分解代谢增加相关联 [12] 已经观察到色氨酸分解代谢酶可促进癌细胞的免疫逃避 [13] 尽管还没有进行前瞻性研究来确定抗生素对免疫检查点抑制剂疗效的影响 ; 然而, 最近的几项回顾性研究表明, 在免疫检查点抑制剂治疗前不久或治疗早期应用抗生素会对临床结局产生负面影响 ( 表 4) [11,14-16] 还有证据还表明, 增加抗生素的使用, 包括更长的治疗时间和更多的疗程, 可能会对临床结局产生更大的负面影响 [11] 8

9 表 4. 调查抗生素使用与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系的回顾性研究 Pinato 2019 研究 癌症 免疫检查点抑制剂 (ICI) 和抗生素 (ATB) 非小细胞肺癌 黑素瘤和其他组 织分型 大多数应用抗 PD-1/ PD-L1 青霉素 应用抗生素 (ATB) 的时间 ( 相对于开始使用免疫检查点抑制剂 (ICI) 的时间 ) 和患者队列 应用 ICI 前 30 天应用过 ATB 相比于应用 ICI 前 7 天应用过 ATB ( 同时应用 ) 结论和发现 开始 ICI 之前应用 ATB 具有较差的总生存期 ( 但同时应用 ATB 则不影响 ) 非小细胞肺癌 (n = 119) 黑素瘤 (n = 38) 其他组织分型 (n = 39) 应用 ICI 前进行 ATB 治疗的患者总数 (n = 28) 同时应用 ATB 的患者总数 (n = 68) 之前应用 ATB 相比于 不应用 ATB 非小细胞肺癌 : 总生 存期 2.5 个月相比于 26 个月 (P <0.001) 黑素瘤 : 总生存期 3.9 个月相比于 14 个月 (P <0.001) 其他组织分型 : 总生 存期 1.1 个月相比于 11 个月 (P <0.001) Derosa 2018 非小细胞肺癌和 肾细胞癌 抗 PD-1/PD-L1 单药 治疗或联合治疗 主要是 β- 内酰胺或 喹诺酮 开始 ICI 治疗后 30 天内应用 ATB 总患者 (N = 360) ATB 治疗的肾细胞癌患者 (n = 16) 无 ATB 治疗的肾细胞癌患者 (n= 105) ATB 治疗的非小细胞肺癌患者 (n = 48) 无 ATB 治疗的非小细胞肺癌患者 (n = 191) 应用 ATB 治疗的患者 的总生存期差于无 ATB 治疗的患者 非小细胞肺癌 : 总生存期 7.9 个月相比于 24.6 个月 (HR, 4.4; 95% CI: ; P <0.01) 肾细胞癌 : 总生存期 17.3 个月相比于 30.6 个月 (HR, 3.5; 95% CI: ; P = 0.03) 9

10 Huemer 2018 非小细胞肺癌 抗 PD-1/PD-L1( 纳武单 抗或派姆单抗 ) 大多为青霉素 氟喹诺酮和碳青霉烯类抗生素 开始应用 ICI 1 个月内应用 ATB 或开始应用 ICI 1 个月后应用 ATB 非小细胞肺癌总患者 (N = 30) ATB 治疗的患者 (n = 11) 应用 ATB 治疗的患者的总生存期差于无 ATB 治疗的患者 ATB 组总生存期为 7.5 个月相比于无 ATB 组的 15.1 个月 (HR, 0.31; 95%CI: ; P =0.026) Tinsley 2018 非小细胞肺癌 肾细 胞癌 黑素瘤 免疫检查点抑制剂 未报道 多数为 β- 内酰胺和大环内酯类抗生素 开始 ICI 治疗前 2 个星期应用 ATB 或开始 ICI 治疗后 6 个星期应用 ATB 总患者 (N = 303) 黑素瘤患者 (n = 201) 非小细胞肺癌 (n = 56) 肾细胞癌 (n = 46) 不同肿瘤类型的 ATB 治疗患者 (N = 94) 使用 ATB 是较差的无进展生存期和总生存期的独立预测因子 ATB 累积使用 ( 使用 >10 天, 多个并行或连续疗程 ) 与较差的无进展生存期和总生存期相 关联, 其独立于临床因素 ABT 治疗相比于无 ATB 治疗无进展生存期 97 天相比于 178 天 (P = 0.049) 总生存期 317 天相比于 651 天 (P = 0.001) 累积 ATB 使用无进展生存期为 87 天 (95% CI: ; P = ) 总生存期为 193 天 (95% CI: ; P = ) ATB = 抗生素 ;OS = 总生存期 ;PFS = 无进展生存期 10

11 在免疫检查点抑制剂治疗中对抗生素使用的研究具有许多局限性, 包括局限于某些癌症类型和免疫检查点抑制剂治疗 目前还不清楚, 某些种类的抗生素是否会比其他种类的抗生素对临床结局产生更大的影响 需要进行前瞻性研究, 以更好地确定免疫检查点抑制剂治疗中与抗生素相关的风险, 并确定如何改善需要这些药物的患者的治疗结局 ; 然而, 在获得此类研究 之前, 医疗服务人员应继续在每个独立病例中使用其最佳临床判断 病例 1( 续 ) 肿瘤科医生向 Rachel 解释了无菌性脑膜炎和细菌性脑膜炎的区别, 以及不怀疑她患有细菌性脑膜炎的原因 她还解释说, 抗生素可能会影响免疫检查点抑制剂的治疗反应, 这是她更愿意避免使用抗生素的另一个原因, 除非明确需要使用 它们 Rachel 询问, 她将如何接受治疗以及是否需要住院治疗 管理中枢神经系统免疫介导不良反应 : 以无菌性脑膜炎和脑炎为例累及中枢神经系统的免疫检查点抑制剂相关性毒副作用不如累及周围神经系统的毒副作用常见 [6] 对病例报告和前瞻性 试验的回顾发现, 脑膜炎和脑炎分别占神经系统免疫介导不良反应的约 15% 和 19%, 这两种病症分别占所有接受免疫检 查点抑制剂治疗患者的约 0.1% 至 0.2% [3,17] 无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎通常在开始免疫检查点抑制剂治疗后 1 至 7 周出现 [17] 尽管特发性无菌性脑膜炎通常发生在病毒感染之后, 但在免疫检查点抑制剂治疗中似乎并非如此, 因为大多数发生免疫介导不良反应的患者的感染性测试结果为阴性 软脑 膜转移可能表现为类似脑膜炎或脑炎的症状, 因此出现这些临床表现时应进行脑部 MRI 和脑脊液细胞学检查 NCCN 和 ASCO 指南建议, 暂停所有无菌性脑膜炎患者的免疫检查点抑制剂治疗, 并为症状较严重的患者提供住院治疗 (3/4 级 ) [4,5] 发生轻度或中度无菌性脑膜炎的患者可以在门诊治疗的基础上进行密切监测, 并在获得脑脊液结果之前进行支持治疗 一旦排除了感染性病因, 可以继续监测轻度无菌性脑膜炎患者, 如果症状持续, 则开始每天应用 0.5 至 1.0 mg/ kg 的皮质类固醇进行治疗 对于 3 级或 4 级无菌性脑膜炎患者, 应每天为患者静脉用 1.0 至 2.0 mg/kg 的甲基强的 松龙 一旦症状消失,1 级或 2 级无菌性脑膜炎患者可以恢复免疫检查点抑制剂治疗 对于 3 级的无菌性脑膜炎患者, 建议停止免疫检查点抑制剂治疗 脑炎脑炎是另一种潜在的与免疫检查点抑制剂相关的免疫介导不良反应 据报道, 该病症在治疗开始后数天至数周内发生 [17] 与无菌性脑膜炎类似,MRI 和脑脊液评估是脑炎诊断性检查的重要部分, 并且传染性检测结果可能为阴性 可能涉及脑炎 的诊断结果包括白细胞计数升高伴淋巴细胞增多 脑脊液蛋白升高, 或两者均升高 [5] 另外, 脑脊液特异性寡克隆带的检 测结果也可能提示发生该免疫介导不良反应 脑成像检查应该为正常, 或者不存在可能会造成患者精神状态损害的任何 疾病, 例如急性卒中 血肿或中枢神经系统转移灶 NCCN 和 ASCO 指南建议对脑炎患者经验性经静脉使用阿昔洛韦 (acyclovir), 因为 HSV 脑炎是一种排除性诊断 [4,5] 应进行病毒 PCR 检测, 如果 PCR 为阴性且患者应用皮质类固醇后症状改善, 则可以停用阿昔洛韦 该指南还建议, 发生任何级别脑炎的患者应暂停免疫检查点抑制剂治疗, 并为患者经静脉应用甲基强的松龙, 剂量为每天 1.0 至 2.0 mg/kg 脑炎患者在激素治疗 24 小时后症状仍然严重或发生恶化, 或检测发现存在寡克隆带, 这时应为患者进行脉冲糖皮质激素治疗, 每天静脉用 1 g 的甲基强的松龙, 治疗 3 至 5 天, 同时静脉用免疫球蛋白 (IVIG)5 天, 剂量为 2 g/kg 对于症状改善程度有限或没有改善的患者以及对自身免疫性脑病或副肿瘤抗体呈阳性的患者, 可以在会诊神经科医生的情况下考虑使用其他的治疗方法, 包括利妥昔单抗 (rituximab) 和血浆置换 一旦症状消失,1 级脑炎患者可以恢复免疫检查点抑制剂治疗 对于 2 级的脑炎患者, 建议停止免疫检查点抑制剂治疗 11

12 病例 1 总结由于 Rachel 在发生无菌性脑膜炎时正在对皮质类固醇治疗进行剂量递减, 因此她每天以 0.5 mg/kg 的剂量重新开始使用 强的松 第二天, 她报告说她的症状已经缓解, 因此在 3 周内对类固醇进行剂量递减直至停用 同时, 她的革兰氏染色 培养和细胞学检查结果均为阴性, 证实了无菌性脑膜炎的诊断 她重新开始免疫治疗, 并且没有发生其他的免疫介导不良 反应 病例 2 Nate 是一名 68 岁的男性, 患 IV 期肾透明细胞癌, 已扩散至肝脏, 之前应用舒尼替尼 (sunitinib) 治疗 他的病史中具有重要意义的是高血压和良性前列腺增生, 他正在服用血管紧张素转换酶抑制剂和 α 阻滞剂进行治疗 他有 25 年的吸烟史, 在 10 年前戒烟, 每周喝 2 到 3 杯啤酒 他的家族史中没有具有重要意义的记录 在舒尼替尼治疗失败后, 决定开始为 他每 4 周应用一次 480 mg 的纳武单抗 (nivolumab) 基线检查未间异常, 不存在认知 运动或感觉缺陷 在应用第二剂 纳武单抗后三周, 他到急诊室就诊, 他的下肢发生了快速进展的上行性肌无力, 深腱反射消失, 使他难以行走 ; 双腿感觉 异常, 范围从下背部延伸到大腿 ; 背部疼痛 ; 疲劳 ; 以及累及面神经的单神经炎 他最初的症状是 6 天前开始的下肢 无力 他起初认为, 这是由前一天的长时间步行造成的, 但无力症状很快加重, 其他症状也出现了 他的脊柱造影增强 MRI 显示, 软脊膜增强, 没有脊髓压迫的证据 ( 图 1). 脑部 MRI 未见异常 为患者实施了腰椎穿刺 检查结果发现, 他的脑脊液蛋白升高至 234 mg/dl( 正常范围为 18 至 58 mg/dl), 他的白细胞计数也升高至 54/μL, 淋巴细胞为主, 葡萄糖水平在正常范围内 电生理检测显示脱髓鞘和轴突感觉运动多发性神经病 CPK 正常 12

13 图 1. 脊柱 MRI 矢状 (A) 和轴向 (B) 图像显示累及马尾神经多个神经根的平面增强, 如箭头所示 诊断周围神经系统疾病 : 以格林巴利样综合征和重症肌无力为例 格林巴利样综合征约 0.1% 至 0.2% 的免疫检查点抑制剂治疗的患者发生类似于格林巴利综合征的急性脱髓鞘性多发性神经病 [9] 患者通 常表现出可能与自主神经功能障碍和颅神经受累相关的急性或亚急性感觉运动症状 格林巴利综合征的分级系统基于患者 症状 :1 级定义为轻度或无症状,2 级涉及影响患者的中度症状或对日常生活活动有一定的干扰,3/4 级涉及严重或快速 进展的症状 ( 例如, 自理能力受限 无力并且行走受限 吞咽困难 面部无力 呼吸肌无力 ) [5] 与格林巴利综合征 一样, 格林巴利样综合征可能危及生命, 需要尽快进行神经科会诊, 以确保及时诊断和治疗 由于病情可以迅速进展, 因此建议住院治疗, 并快速转入能提供重症监护病房 (ICU) 级别监测的病房 [5] 脊柱 MRI 通常是出现肌肉或感觉症状的患者的首个诊断性检查 在患有格林巴利样综合征的患者中,MRI 可显示正常或 软脑膜增强, 这提示可能存在炎症或癌症进展 随后, 重要的是要进行腰椎穿刺以排除恶性肿瘤, 特别是恶性软脑膜病 在脑脊液分析中, 格林巴利样综合征的典型结果是白蛋白细胞分离 ( 即脑脊液蛋白升高而白细胞计数未升高 ), 这也是格 林巴利综合征的特征 [9] 然而, 格林巴利综合征不伴有脑脊液淋巴细胞增多, 与之不同的是, [18] 与免疫检查点抑制剂相关 的格林巴利样综合征可能表现为淋巴细胞增多 ( 尽管通常为轻度增多 ) [9] 在某些病例中报道可出现寡克隆带 电生理测 试可能显示脱髓鞘特征 [9] 针对格林巴利综合征及其亚型的血清抗神经节苷脂抗体测试有助于确定患者患有哪一种格林巴 利综合征亚型, 例如 Miller Fisher 综合征, 其特征在于眼肌麻痹 共济失调和反射消失, 尽管此类抗体测试通常为阴性并 且诊断不需要此类检测 肺功能检查不是诊断性测试, 但对于确定患者的呼吸状态很重要, 因为格林巴利综合征可导致 进行性呼吸肌无力, 因此可能需要机械通气 在一项小型研究中, 发现即使在格林巴利综合征的亚急性期, 肺功能障碍 也很常见 [19] 13

14 重症肌无力累及周围神经系统的另一个严重且可能危及生命的神经系统免疫介导不良反应是重症肌无力, 该疾病的症状可能与格林巴利综合征的亚型 Miller Fisher 综合征和眼球肌炎的症状存在交叠 [5,20] 重症肌无力患者通常出现累及眼球和延髓肌的急性运动 症状, 如上睑下垂 复视 颈部和下颌的无力和疲劳以及呼吸困难 患者还可能发生疲劳或波动性肌肉无力, 通常近端比 远端更为严重 [5] 可能涉及重症肌无力的检测结果包括 AChR 测试或抗横纹肌肌肉抗体测试阳性以及电生理测试中的神经 肌肉接头功能障碍 CPK 和醛缩酶阳性可提示并发肌炎 肌钙蛋白阳性或心电图异常可提示并发心肌炎 在一个病例报 告中, 一名患有转移性黑色素瘤的老年患者在接受第一剂纳武单抗治疗 2 周后出现肌无力危象 肌炎和心肌炎 [21,22] 根据 患者在治疗开始前后的 AChR 抗体检测, 怀疑他患有亚临床重症肌无力, 在纳武单抗引发严重的自身免疫反应后进展为肌 无力危象 [22] 正如本病例所示, 在评估患有神经系统疾病的患者时, 医疗服务人员应牢记可能存在并发症, 并且免疫检查 点抑制剂治疗不仅可能导致新发的毒副作用, 还会加剧原有的病症 病例 2( 续 ) Nate 进行了肺功能测试, 显示吸气肌或呼气肌均未出现无力 脑脊液细胞学检查结果为阴性 血清抗神经节苷脂抗体试 验阴性 ; 然而, 根据 Nate 的症状和其他脑脊液和电诊断检查, 诊断为 3 级格林巴利样综合征 管理格林巴利样综合征和重症肌无力 格林巴利样综合征 NCCN 和 ASCO 推荐的 3 级或 4 级格林巴利样综合征的治疗是脉冲剂量的类固醇 ( 甲基强的松龙每日 1 g, 连用 5 天 ) 联合应用 IVIG 或联合应用血浆置换 [4,5] NCCN 指南还推荐该治疗方案用于 2 级格林巴利样综合征, 而 ASCO 指南推 荐快速免疫调节治疗 ( 即 IVIG 血浆置换 ), 并建议可选用每日 2 至 4 mg/kg 的甲基强的松龙 原因可能是, 目前还没有发现类固醇会对特发性格林巴利综合征病例起到帮助 但是, 据认为格林巴利样综合征的病因存在差异, 这可能表明在该 病例中使用类固醇是合理的, 特别是脑脊液细胞增多的患者, 因为该检测结果表明, 免疫检查点抑制剂治疗是可能的致病 原因 [9] 患有格林巴利样综合征的患者可能会出现快速的临床恶化, 因此需要进行密切的持续观察, 包括频繁的神经系统评估 肺功能监测以及并发自主神经功能障碍的评估 此外, 对于患有神经性疼痛的患者, 应考虑应用非阿片类药物管理 疼痛 [4] 对于特发性病例, 在格林巴利综合征急性期发生疼痛相当普遍, 在一项研究中近三分之一的患者报告发生 疼痛 [23] 在该研究中, 急性期疼痛与诊断延迟 住院时间延长和恢复期延长相关, 但对功能恶化不造成影响 重症肌无力与 3 级或 4 级格林巴利样综合征患者一样,3 级或 4 级的重症肌无力患者也需要在具有重症监护病房级别的监测能力的 设施内进行住院治疗, 并进行频繁的肺功能评估和神经系统评估 [4] 治疗包括血浆置换或 IVIG, 以及皮质类固醇 ( 每日 1 至 1.5 mg/kg) 和吡啶斯的明 应避免使用可能使重症肌无力恶化的药物, 包括 β 阻断剂 环丙沙星和静脉用镁剂 2 级重症肌无力患者通常不需要住院治疗, 治疗主要是使用吡啶斯的明控制症状, 吡啶斯的明是一种拟副交感神经药和可逆的胆碱酯酶抑制剂, 可有助于提高肌肉力量 [4] 根据症状控制程度和耐受性, 可以以每天 3 次 30mg/ 次的起始剂量应用吡啶斯的明, 并将口服剂量逐渐增加, 最大应用剂量为 120 mg, 每天 4 次 可同时口服低剂量强的松 ( 可选 ), 但在某些情况下可能是必要的, 因为吡啶斯的明单药治疗主要对轻度和非进展症状显示出治疗获益 [9] 可以开始每天应用 20 mg 的低剂量口服强的松, 每 3 至 5 天增加 5 mg 以达到每天 1 mg/kg 的目标剂量, 但每日剂量不应超过 100 mg [4] 剂量升 高至 1 mg/kg 的患者可能需要住院治疗, 因为在高达 50% 的患者中观察到, 类固醇可加剧肌无力, 这可能会迅速发展为 需要短暂机械通气的短暂性呼吸衰竭 [9] 此外, 有人建议在使用皮质类固醇之前应谨慎考虑自身抗体消耗治疗, 如血浆 置换或 IVIG 14

15 病例 2( 续 ) 与 Nate 和他的孙子 Josh 讨论了免疫检查点抑制剂治疗方法,Josh 是一名护理学学生, 利用大学假期到医院探望他 Josh 担心 Nate 将接受的高剂量脉冲皮质类固醇治疗, 因为这些药物具有免疫抑制作用 他询问, 这些药物对他祖父的 免疫疗法的疗效会产生怎样的影响 皮质类固醇对免疫检查点抑制剂治疗反应的影响患者发生免疫介导不良反应时, 应使用皮质类固醇来抑制免疫检查点抑制剂对淋巴细胞的激活 ; 因此, 有人担心皮质类 固醇的使用可能会影响免疫治疗的疗效 有限的证据表明, 类固醇使用与开始免疫检查点抑制剂治疗的时间可能具有相 关性 [24] 一些研究表明, 在应用第一剂免疫检查点抑制剂之前或之后不久使用皮质类固醇可抑制患者对免疫疗法的反应, 而其他研究表明, 在疗程后期使用皮质类固醇 ( 通常用于治疗免疫介导不良反应 ) 不太可能影响治疗反应 ( 表 5) [24-29] 由于缺乏有关皮质类固醇使用类型和剂量的信息, 从这些配伍使用皮质类固醇和免疫检查点抑制剂的研究中得出的结论有 局限性 [30] 此外, 这些研究中的患者患有非小细胞肺癌或黑素瘤 ; 因此, 结果可能不适用于所有癌症类型或甚至不适用于治疗某特定癌症类型的所有免疫检查点抑制剂 无论如何, 在获得更多数据之前, 在开始抗 -PD-1 或抗 -PD-L1 阻断治疗时避免使用皮质类固醇可能是明智的选择 表 5. 调查皮质类固醇使用与免疫检查点抑制剂疗效之间的关系的回顾性研究 研究 ( 数据 ) 癌症 免疫检查点抑制剂 免疫抑制治疗的时间 ( 相对于开始使用免疫检查点抑制剂的时间 ) Arbour 2018 ( 真实世界研究 ) Fucà 2019 ( 真实世界研究 ) Horvat 2015 ( 真实世界研究 ) Leighl 2015 ( 临床试验 ) 非小细胞肺癌 PD-1/PD-L1 基线免疫抑制治疗 (n = 90) 无 / 低剂量免疫抑制 治疗 (n =550) 非小细胞肺癌 大多数应用 PD-1/PD-L1 早期免疫抑制治疗 (n = 35)* 对照 (n = 116) 黑色素瘤 伊匹单抗 (CTLA-4) 使用免疫抑制疗法治疗免疫相关不良反应 (n = 103) 无免疫抑制治疗 (n = 195) 非小细胞肺癌 派姆单抗 (Pembrolizumab) (PD-1) 使用免疫抑制疗法治疗免疫相关不良反应 (n = 30) 结论 与无 / 低剂量免疫抑制治疗组相比, 基线免 疫抑制治疗具有较差 的无进展生存期 (P = 0.03) 和总生 存期 (P < 0.001) 早期应用免疫抑制治疗的队列具有较差的疾病控制率 (P = 0.006) 无进展生存期 (P = 0.003) 和总 生存期 (P < 0.001) 免疫抑制治疗对客观缓解率 (ORR) 或肿瘤治疗失败时间 (TTF) 无影响 免疫抑制治疗对客观缓解率 疾病控制率 (DCR) 无进展生存期或总生存期无影响 15

16 Scott 2018 ( 真实世界研究 ) Weber 2017 ( 临床试验 ) 非小细胞肺癌 纳武单抗 (PD-1) 早期应用免疫抑制治疗 ( 30 天 ;n = 25) 无免疫抑制治疗 (n = 144) 黑色素瘤 纳武单抗 (PD-1) 使用免疫抑制疗法治 疗免疫相关不良反应 (n = 114) 无免疫抑制治疗 (n = 462) 与无免疫抑制治疗队列相比, 早期应用免疫抑制治疗的队列的总生存期较短 (P = 0.006) 并且免疫检查点抑制剂的使用疗程较少 (P =0.002) 免疫抑制治疗对客观 缓解率无影响 DCR = 疾病控制率 ;irae = 免疫相关不良反应 ;IST = 免疫抑制疗法 ;NA = 不适用 ;NR = 未报道 ;ORR = 客观反应率 ;TTF = 治疗失 败时间 * 早期进行免疫抑制治疗的队列包括 19 名在基线时使用免疫抑制治疗的患者和 16 名在开始免疫检查点抑制剂治疗后 28 天内使用免疫 抑制治疗的患者 (16 人中有 4 人用来治疗免疫相关不良反应 ) [24] 对照队列中包括 48 例在开始应用免疫检查点抑制剂 > 28 天后才使用皮质类固醇的患者和 68 例未使用类固醇的患者 [24] 病例 2( 续 ) Nate 应用 2g/kg 的 IVIG( 应用 5 天 ) 进行治疗, 同时静脉用甲基强的松龙 ( 剂量为 1 g, 连用 5 天 ), 随后应用 1 mg/kg 的强的松, 之后在 6 周内对强的松进行剂量递减直至停药 他需要上调加巴喷丁的剂量来管理疼痛 他在出院 时处于急性康复期, 症状在 2 周内稳定改善, 因此出院回家 他在室外使用拐杖, 但他的力量显著提高 在开始纳武 单抗治疗后 3 个月进行的成像检查显示, 他有良好的治疗反应, 他的肾细胞癌比基线减少了 > 50%, 并且他的肝脏病 症已无法检测到 Nate 询问, 他是否可以再次应用纳武单抗 再次应用免疫检查点抑制剂对于患有神经系统免疫介导不良反应的患者,NCCN 指南建议对 2 级重症肌无力 1 级或 2 级外周神经病变 轻度或中度 无菌性脑膜炎和轻度脑炎患者再次进行免疫检查点抑制剂治疗, 而对于 3 级或 4 级重症肌无力 任何级别的格林巴利综 合征 3 级或 4 级外周神经病变 严重的无菌性脑膜炎 2 至 4 级脑炎和任何级别的横贯性脊髓炎患者,NCCN 指南建议 应永久停用免疫检查点抑制剂治疗 [4] 但指南也指出, 在某些情况下, 在严重的免疫介导不良反应缓解至 1 级之后, 可以考虑再次用药 理想情况下, 这一决定将由包括神经科医生在内的多学科团队做出 如果决定再次治疗, 患者应了解神经 毒副作用复发或发生另一种严重的免疫介导不良反应的风险可能会增加, 需要更仔细的临床监测并对异常体征或症状保持 高度警惕 如果毒副作用复发, 应永久停止导致免疫介导不良反应的免疫疗法 由于抗 -CTLA-4 药物比抗 -PD-1 和抗 -PD-L1 药物更易于诱发严重的免疫介导不良反应, 因此通常建议在出现严重或甚至是某些中度的免疫介导不良反应后, 永久停用免疫检查点抑制剂联合用药方案中的抗 -CTLA-4 成分 [4] 如果患者在接受这些药物作为单药治疗时发生如格林巴利样综合征的严重免疫介导不良反应, 再次应用抗 -PD-1 或抗 -PD-L1 治疗的风险还不是非 常明确 在考虑再次应用任何的免疫检查点抑制剂时, 必须仔细权衡每个患者的获益和风险, 包括考虑其他可用的治疗, 是否存在潜在的自身免疫性疾病或神经疾病可使再次用药处于高风险, [31] 以及患者接受了多少疗程的治疗, 治疗反应如何 目前的数据表明, 对治疗表现出良好初始反应的患者可能不需要再次治疗, 因为他们的治疗反应似乎是持久性的 [32] 然而, 由于神经毒副作用通常于治疗开始后的早期阶段, 通常在患者仅接受了 1 或 2 剂药物, 许多发生免疫介导不良反 应的患者可能没有接受足够的治疗以显示治疗反应或实现最佳和持久的治疗反应 因此, 患者可能需要应用更多剂的药物, 特别是在患者没有其他治疗方法的情况下 16

17 严重免疫介导不良反应后再次应用免疫检查点抑制剂的安全性数据很少, 因为试验方案通常要求在发生此类事件后永久停 用免疫检查点抑制剂治疗 [33] 一项回顾性研究检查了伊匹单抗相关的不良反应, 表明在发生需要免疫抑制治疗的严重 免疫介导不良反应后, 许多患者可以安全地实施抗 -PD-1 治疗 但是, 这些患者存在更高的复发或新发免疫介导不良反应 的风险 [34] 在该研究中,51% 的再次治疗患者没有发生新的免疫介导不良反应,26% 的患者最初的不良反应复发,23% 的患者发生了新的不良反应 与疗程晚期 ( 3 个月 ) 发生首次免疫介导不良反应的患者相比, 在疗程早期 (< 3 个月 ) 发生首次免疫介导不良反应的患者在再次用药时更可能发生复发或新发免疫介导不良反应 ( 分别为 7% 对比 20%; P = ) 因为许多发生神经系统免疫介导不良反应的患者在疗程早期出现毒副作用, 通常在最初的几剂免疫检查点 抑制剂之后发生, 这些数据提示, 该群体具有特别高的随后发生免疫介导不良反应的风险 ; 但是, 再次用药的患者都没有 发生神经毒副作用 因此, 相比于其他的严重免疫介导不良反应患者, 该患者群体的再次用药风险尚未明确 病例 2 总结 Nate 和他的肿瘤科医生和神经科医生认为, 停药是最好的选择 Nate 继续受到密切监测, 其未显示出疾病进展 无神经症状复发或发生任何新症状的迹象 17

18 缩写 AChR = 乙酰胆碱受体 ACTH = 促肾上腺皮质激素 ANA = 抗核抗体 ANCA = 抗中性粒细胞胞浆抗体 ASCO = 美国临床肿瘤学会 ATB = 抗生素 CBC = 全血细胞计数 CNS = 中枢神经系统 CPK = 肌酸磷酸激酶 CRP = C- 反应蛋白 CSF = 脑脊液 CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 DCR = 疾病控制率 ECG = 心电图 EEG = 脑电图 EMG = 肌电图 ESMO = 欧洲临床肿瘤协会 ESR = 红细胞沉降率 GBS = 格林巴利综合征 GI = 胃肠 HCP = 医疗服务人员 HR = 风险比 HSV = 单纯疱疹病毒 ICI = 免疫检查点抑制剂 ICU = 重症监护病房 imae = 免疫介导的不良反应 irae = 免疫相关不良反应 IST = 免疫抑制治疗 IVIG = 静脉用免疫球蛋白 MG = 重症肌无力 MRI = 磁共振成像 NA = 不适用 NCCN = 美国国家综合癌症网络 NCS = 神经传导检查 NCV = 神经传导速度 NIF = 负压吸气 NR = 未报道 NSCLC = 非小细胞肺癌 ORR = 客观缓解率 OS= 总生存期 OTC = 非处方 PCR = 聚合酶链式反应 PD-1 = 程序性细胞死亡蛋白 -1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 1 18

19 PFS = 无进展生存期 PNS = 周围神经系统 RCC = 肾细胞癌 RPR = 快速血浆反应素 SITC = 美国癌症免疫治疗协会 TPO = 甲状腺过氧化物酶 TSH = 促甲状腺激素 TTE = 经胸超声心动图 TTF = 肿瘤治疗失败时间 VC = 肺活量 WBC = 白血细胞 参考文献 1. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, et al. Myocarditis in patients treated with immune checkpoint inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2018;71: Fellner A, Makranz C, Lotem M, et al. Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors. J Neurooncol. 2018;137: Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: review of the literature. Eur J Cancer. 2017;73: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ). Management of immunotherapy-related toxicities. V Accessed April 25, Brahmer JR, Lacchetti C, Thompson JA. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline summary. J Clin Oncol. 2018;14: Reynolds KL, Guidon AC. Diagnosis and management of immune checkpoint inhibitor-associated neurologic toxicity: illustrative case and review of the literature. Oncologist. 2019;24: Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al; Society for Immunotherapy of Cancer Toxicity Management Working Group. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5: Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, et al; ESMO Guidelines Committee. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv Astaras C, de Micheli R, Moura B, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: diagnosis and management. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18: Mount HR, Boyle SD. Aseptic and bacterial meningitis: evaluation, treatment, and prevention. Am Fam Physician. 2017;96: Tinsley N, Zhou C, Villa S, et al. Cumulative antibiotic use and efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer. J Clin Oncol. 2018;36: Pedro MN, Rocha GZ, Guadagnini D, et al. Insulin resistance in HIV-patients: causes and consequences. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9: Mbongue JC, Nicholas DA, Torrez TW, et al. The role of indoleamine 2, 3-dioxygenase in immune suppression and autoimmunity. Vaccines (Basel). 2015;3: Pinato DJ, Howlett S, Ottaviani D, et al. Antibiotic treatment prior to immune checkpoint inhibitor therapy as a tumor-agnostic predictive correlate of response in routine clinical practice. J Clin Oncol. 2019;37(suppl 8): Derosa L, Hellmann MD, Spaziano M, et al. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018;29:

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