中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ) 2019 年 4 月第 13 卷第 2 期 Chin J Exp Clin Infect Dis (Electronic Edition), April 2019, Vol.13, No 论著乳腺癌患者高危型人乳头状瘤病毒感染 p53 蛋白表达

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彩衩山
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1 167 论著乳腺癌患者高危型人乳头状瘤病毒感染 p53 蛋白表达及淋巴结转移分析摘要目的分析乳腺癌患者高危型人乳头状瘤病毒 (HPV) 感染 p53 蛋白表达和淋巴结转移率方法选取 2016 年 5 月至 2018 年 5 月于西北妇女儿童医院治疗的乳腺癌患者共 90 例作为观察组, 选取同期于本院治疗乳腺增生患者 90 例作为对照组对癌组织行 HPV 基因分型和 p53 蛋白检测, 增生组织行 HPV 基因分型观察入组患者高危型 HPV 感染率, 分析乳腺癌患者肿瘤大小 TNM 分期淋巴结转移率与 p53 蛋白表达等结果观察组患者中共 60 例发生高危型 HPV 感染, 对照组中共 36 例发生高危型 HPV 感染, 观察组患者中 HPV16 18 基因型感染率分别为 21.11%(19/90) 和 22.22%(20/90), 均高于对照组 [2.22%(2/90) 和 2.22%(2/90)], 差异均有统计学意义 (χ 2 = P = 0.001,χ 2 = P = 0.001) 观察组 HPV 阳性患者淋巴结转移率为 93.33%(56/60), 显著高于 HPV 阴性患者 (21/ %), 差异有统计学意义 (χ 2 = P = 0.002) 观察组患者中 p53 蛋白阳性者 39 例 (39/ %), 其中肿瘤大小 2 cm 者 27 例 (27/ %) TNM 分期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期和 Ⅳ 期分别占 15.38%(6/39) 30.77%(12/39) 35.90%(14/39) 和 17.95%(7/39), 淋巴结转移率为 82.05%(32/39);p53 蛋白阴性患者 51 例 (51/90,56.67%), 肿瘤大小 2 cm 者 35 例 (35/ %) TNM 分期 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期和 Ⅳ 期分别占 7.84%(4/51) 19.61%(10/51) 49.02% (25/51) 和 23.53%(12/51), 淋巴结转移率为 86.27%(44/51),p53 蛋白阴性组与 p53 蛋白阳性组患者肿瘤大小 TNM 分期及淋巴结转移率差异均无统计学意义 (χ 2 = P = 0.462,χ 2 = P = 0.507,χ 2 = P = 0.461) 结论检测乳腺癌患者高危型人乳头状瘤病毒感染 p53 蛋白表达及淋巴结转移率有助于对乳腺癌的诊疗 ;p53 蛋白阳性率下降可能促进 HPV 感染相关肿瘤的发生和发展关键词乳腺癌 ; 高危型人乳头状瘤病毒 ;p53 蛋白 ; 淋巴结转移 Analysis on high-risk human papillomavirus infection, p53 protein expression and lymph node metastasis of patients with breast cancer Guo Jingshu, Chen Qun. Department of Breastology, Northwest Women and Children Hospital, Xi an , China Corresponding author: Guo Jingshu, emily222@aliyun.com Abstract Objective To investigate the high risk human papillomavirus (HPV) infection, p53 protein expression and lymph node metastasis among patients with breast cancer. Methods Total of 90 patients with breast cancer treated in Northwest Women and Children Hospital from May 2016 to May 2018 were selected as observation group and 90 patients with breast hyperplasia as control group. HPV genotype and p53 protein were detected in cancer tissues, while HPV genotype was detected in hyperplastic tissues. The high-risk HPV infection rate of all patients were detected. The tumor size, TNM stage, lymph node metastasis rate and p53 protein expression in patients with breast cancer were analyzed, respectively. Results There were 60 cases and 36 cases with high-risk HPV infection in observation group and control group, respectively. The infection rates of HPV16, 18 genotype in the observation group were 21.11% (19/90) and 22.22% (20/90), respectively, which were significantly higher than those of the control group [(2.22% (2/90) and 2.22% (2/90)], with significant differences (χ 2 = 7.108, P = 0.001; χ 2 = 8.063, P = 0.001). In the observation group, the lymph node metastasis rate of HPV positive patients was 93.33% (56/60), which was significantly higher than that of HPV negative patients (21/30, 70.00%), with significant difference (χ 2 = 4.072, P = 0.002). Among the 90 cases with breast cancer, 39 cases were p53 protein positive, among whom, 27 cases (27/39, 69.23%) were DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 西安市, 西北妇女儿童医院乳腺科通信作者 : 郭静姝, emily222@aliyun.com

2 168 with tumor size 2 cm, TNM stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ accounted for 15.38% (6/39), 30.77% (12/39), 35.90% (14/39) and 17.95% (6/39), respectively; the lymph node metastasis rate was 82.05% (32/39). There were 51 cases (56.67) with p53 protein negative among the observation group, 35 cases with tumor size 2 cm (35/51, 68.63%), and TNM stage Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ accounted for 7.84% (4/51), 19.61% (10/51), 49.02% (25/51) and 23.53% (12/51), respectively; the lymph node metastasis rate was 86.27% (44/51). There was no significant difference in tumor size, TNM stage and lymph node metastasis between the p53 protein positive group and p53 protein negative group (χ 2 = 0.682, P = 0.462; χ 2 = 0.491, P = 0.507; χ 2 = 0.572, P = 0.461). Conclusions Detection of high risk HPV infection, p53 protein expression and lymph node metastasis rate of patients with breast cancer is helpful to the diagnosis and treatment, and the decrease of p53 protein positive rate may promote the occurrence and development of HPV infection related tumors. Key words Breast cancer; High-risk human papillomavirus; P53 protein; Lymph node metastasis 乳腺癌发病率在女性恶性肿瘤中位居首位, 近年来, 随着人们生活方式与饮食习惯的改变, 乳腺癌患者发病率逐年升高, 且呈年轻化趋势 [1-2] 早期研究表明, 女性宫颈癌与高危型人乳头状瘤病毒 (human papilloma virus,hpv) 密切相关, 为宫颈癌发病的独立危险因素研究显示, 乳腺癌与 [3] HPV18 16 等关联性较强, 如 Ali 等研究显示, 乳腺癌组织内高危型 HPV18 16 等表达较乳腺增生组织显著升高, 提示 HPV 感染可能与乳腺癌发病 [4] 存在关联 Yang 等研究显示,HPV 能够使抑癌因子 p53 蛋白表达量下降, 宫颈癌发病机率增高, 因此, 本研究分析乳腺癌患者高危型 HPV 感染 p53 蛋白淋巴结转移率, 为临床对该病的诊疗提供借鉴, 现报道如下资料与方法一入组患者的一般资料选取 2016 年 5 月至 2018 年 5 月于西北妇女儿童医院治疗的乳腺癌患者 90 例作为观察组, 均行乳腺癌切除手术 ; 选取同期在西北妇女儿童医院治疗乳腺增生患者 90 例作为对照组, 均行乳腺增生切除手术, 两组患者年龄血压及血糖等临床资料差异无统计学意义 (P 均 > 0.05), 具有可比性本研究经本院伦理委员会批准, 患者或家属知情并签署同意书二纳入与排除标准 1. 纳入标准 :1 经病理确诊为乳腺癌 ;2 行乳腺癌切除手术并获取乳腺癌组织标本 ;3 入选乳腺增生者行乳腺增生切术手术者 2. 排除标准 :1 合并宫颈癌等其他恶性肿瘤 ;2 复发性乳腺癌患者 ;3 未于本院进行乳腺癌手术者 ;4 合并精神疾病者 ;5 入选乳腺增生者有乳腺癌既往史者三研究方法 1. p53 蛋白检测 : 患者乳腺增生及乳腺癌组织标本采用即用型 fei2 生物素免疫组织化学法, 其阳性细胞计分 : 50% 计 3 分,10%~50% 计 2 分,< 10% 计 1 分 ; 染色程度计分 : 棕黄色计 3 分, 中度黄色计 2 分, 淡黄色计 1 分, 阴性计 0 分, 患者得分 3 分判定 p53 阳性,< 3 分判定 p53 阴性 2. HPV 基因型检测 : 高危型 HPV 共 13 种基因型采用美国 Digen 公司第二代杂交捕获技术进行检测 3. 分组 : 观察组 90 例患者依据是否 HPV 感染分为 HPV 阴性组 (30 例 ) 和 HPV 阳性组 (60 例 ); 根据 p53 蛋白是否阳性分为 p53 蛋白阴性组 (51 例 ) 和 p53 蛋白阳性组 (39 例 ) 四观察指标比较对照组和观察组患者高危型 HPV 感染率 ; 比较观察组患者中 p53 蛋白阴性和阳性患者, HPV 阴性和阳性患者间肿瘤大小 TNM 分期以及淋巴结转移率等指标五统计学处理采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据分析, 患者年龄 BMI 收缩压舒张压和空腹血糖等指标采用 x ± s 表示, 均呈正态分布, 行 t 检验 ; 高危型 HPV 感染率淋巴结转移率行 Pearson χ² 检验, 患者肿瘤大小 TNM 分期行 Fisher 确切概率法检验, 以 P < 0.05 表示差异有统计学意义结果一观察组与对照组高危型 HPV 感染率观察组共 60 例 (66.67%) 发生高危型 HPV 感染, 对照组共 36 例 (40.00%) 发生高危型 HPV 感

3 169 染 ; 观察组 HPV16 18 基因型感染率高于对照组, 差异有统计学意义 (P 均 < 0.05); 而其他 HPV 基因型感染率两组间差异无统计学意义 (P 均 > 0.05), 见表 2 二观察组 HPV 阴性和 HPV 阳性患者肿瘤大小 TNM 分期和淋巴结转移率观察组 HPV 阳性患者淋巴结转移率高于 HPV 阴性者, 差异有统计学意义 (P < 0.05), 而肿瘤大小和 TNM 分期差异无统计学意义 (P 均 > 0.05), 详见表 3 三观察组 p53 蛋白阴性和阳性患者肿瘤大小 TNM 分期淋巴结转移观察组 p53 蛋白阴性和 p53 蛋白阳性患者肿瘤大小 TNM 分期及淋巴结转移差异无统计学意义 (P 均 > 0.05), 详见表 4 四 p53 蛋白阴性和 p53 蛋白阳性乳腺癌患者 HPV 感染 p53 蛋白阳性组患者 HPV 阳性率低于 p53 蛋白阴性组差异有统计学意义 (P < 0.05), 详见表 5 组别例数平均年龄表 1 观察组和对照组患者的基本资料 ( x ± s) 平均 BMI (kg/m²) 平均收缩压 (mmhg) 平均舒张压 (mmhg) 平均空腹血糖 (mmol/l) 观察组 ± ± ± ± ± 1.21 对照组 ± ± ± ± ± 1.16 t 值 P 值表 2 观察组与对照组高危型 HPV 感染基因型分布 [ 例 (%)] HPV 基因型观察组 (90 例 ) 对照组 (90 例 ) χ 2 值 P 值 16 19(21.11) 2(2.22) (2.22) 3(3.33) (22.22) 2(2.22) (2.22) 3(3.33) (1.11) 3(3.33) (5.56) 4(4.44) (1.11) 2(2.22) (1.11) 2(2.22) (1.11) 2(2.22) (3.11) 4(4.44) (2.22) 3(3.33) (2.22) 3(3.33) (1.11) 3(3.33) 合计 60(66.67) 36(40.00) > > 表 3 观察组 HPV 阴性和 HPV 阳性患者肿瘤大小 TNM 分期以及淋巴结转移率 [ 例 (%)] 组别例数肿瘤大小 (cm) TNM 分期 ( 期 ) 2 > 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 淋巴结转移 HPV 阴性组 30 9(30.00) 21(70.00) 5(16.67) 5(16.67) 13(43.33) 7(23.33) 21(70.00) HPV 阳性组 60 21(35.00) 39(65.00) 3(5.00) 16(26.67) 27(45.00) 14(23.33) 56(93.33) χ 2 值 P 值

4 170 表 4 观察组 p53 蛋白阴性和 p53 蛋白阳性患者肿瘤大小 TNM 分期以及淋巴结转移率 [ 例 (%)] 组别例数肿瘤大小 (cm) TNM 分期 ( 期 ) 2 > 2 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 淋巴结转移 p53 蛋白阴性组 51 35(68.63) 16(31.37) 4(7.84) 10(19.61) 25(49.02) 12(23.53) 44(86.27) p53 蛋白阳性组 39 27(69.23) 12(30.77) 6(15.38) 12(30.77) 14(35.90) 7(17.95) 32(82.05) χ 2 值 P 值表 5 p53 蛋白阴性和 p53 蛋白阳性乳腺癌患者的 HPV 感染情况 [ 例 (%)] 组别例数 HPV 阴性 HPV 阳性 χ² 值 P 值 p53 蛋白阴性组 51 7(13.7) 44(86.3) p53 蛋白阳性组 39 21(53.8) 18(46.2) 注 : 行 Pearson χ 2 检验讨论乳腺癌为发生于乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤, 虽然乳腺并非维持人体生命活动的重要器官, 原位乳腺癌也并不致命 ; 但因乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性, 细胞间连接松散易脱落 [5-7] 癌细胞一旦脱落, 游离癌细胞可随血液或淋巴液播散全身, 形成转移, 进而危及生命目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤 [8-9] HPV 为小体积双链 DNA 病毒, 主要感染人上皮细胞, 依据致癌性可分成高危型与低危型 HPV, 低危型 HPV 可导致机体发生尖锐湿疣等良性病变, 而高危型 HPV 则可引发多种恶性肿瘤 [10-13] 病毒作为乳腺癌的诱发因素在病因学中逐渐受到关注, 目前已有大量研究显示乳腺癌与 HPV 感染密切相关, 其可能机制为 HPV 感染乳腺上皮细胞,DNA 在宿主细胞基因组内进行整合,E7 及 E6 等蛋白结合 p53 等抑癌基因, 对抑癌基因功能发挥起到抑制作用, 细胞异常增殖, 最终导致癌症发生 [14-17] 国内外专家及学者相继探究乳腺癌与高危型 [18] HPV 感染间的关联 Ngan 等报道部分乳腺癌患者 [19] 癌组织中存在 HPV,Bae 等研究显示高危型 HPV [20] 感染者乳腺癌发生机率增高,Mousavi 等对例乳腺癌者的荟萃分析显示高危型 HPV 感染比例为 [21] 23.6%, 显著高于正常组织 (5.70%) 王佩等对 74 例乳腺癌及 70 例乳腺纤维瘤者分析, 乳腺癌患者感染 HPV 概率更高, 且与 p16 蛋白含量呈负相关 p16 蛋白为抑癌基因, 其含量下降与患者不良预后有一定相关性, 提示 HPV 感染有可能导致乳腺癌患者预后不良, 但目前尚无相关权威资料乳腺癌组织中 HPV 感染率高可能与不同人群感染 HPV 概率不 [22] 一致有关同时,Fu 等研究显示,HPV58 感染与乳腺癌发生存在一定相关性, 乳腺癌患者 HPV 感染率为 14.79%, 乳腺增生患者为 1.20% 而本研究显示, 观察组 HPV16 18 基因型感染率均高于对照组, 差异有统计学意义, 但其两组间他各基因型感染率差异无统计学意义, 提示尽管大多数研究均支持乳腺癌发病和高危型 HPV 感染有一定相关性, 但仍待进一步研究证实另外, 本研究显示高危型 HPV 阳性患者的 p53 蛋白阳性比例降低, 差异有统计学意义,p53 和 p16 相似, 为一种抑癌基因,p53 基因在细胞生长周期内主要起负调节作用, 与细胞凋亡细胞周期调控细胞分化及 DNA 修复等生物学功能联系紧密,p53 过量表达与肿瘤复发转移及不良预后有关, 其含量下降在乳腺癌患者发病和进展中起到关键作用 [23-25] 乳腺癌患者高危型 HPV 感染可能导致 p53 蛋白阳性率下降, 从而导致乳腺癌的发生综上, 检测乳腺癌患者高危型人乳头状瘤病毒感染 p53 蛋白表达及淋巴结转移率有助于对该病的诊疗 ;p53 蛋白阳性率下降可能促进 HPV 感染相关肿瘤的发生和发展参考文献 [1] 郑文, 郑建云, 刘冰, 等. 乳腺癌组织中人乳头状瘤病毒与 Rb, P53 蛋白表达预后的相关性分析 [J]. 山西医科大学学报,2016,47(11): [2] 刘现义, 李中, 王晓春, 等. 人乳头状瘤病毒感染与乳腺癌的关系及 P16 蛋白表达的相关性 [J]. 中华医院感染学杂志,2016,26(9): [3] Ali SH, Al-Alwan NA, Al-Alwany SH. Detection and genotyping of human papillomavirus in breast cancer tissues from Iraqi patients[j].

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