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1 doi.36/j.issn 临床研究 海洛因成瘾患者眶额叶皮层功能连接异常与决策能力缺失的 关系 邱迎伟 江桂华 苏欢欢 马晓芬 李黎明 田军章 张雪林 2 2 广东省第二人民医院影像科 广东 广州 537 东莞康华医院影像科 广东 东莞 5238 摘要 目的 探讨慢性海洛因成瘾者眶额叶皮层 OFC 功能连接的变化及其与慢性海洛因成瘾者冲动性决策行为的关系 方法 慢性海洛因成瘾男性患者4例 与之年龄 受教育程度和尼古丁依赖水平匹配的健康被试4例参加本研究 采用.5 T磁共振 扫描仪 6 通道神经血管线圈 对被试分别进行头颅结构和静息态功能磁共振扫描 后利用 SPM8 软件以双侧眶额叶皮层为感 兴趣区 分别进行组内和组间眶额叶皮层静息态功能网络分析 采用爱荷华赌博任务 IGT 对两组被试进行决策能力评估 结 果 与对照组比较 慢性海洛因成瘾组眶额叶皮层与右侧顶下小叶 ripl 之间功能连接显著下降 t=3.5 P<.5 多重比较校 正 IGT 的行为学结果发现 随决策次数递增 两组被试的净分数均逐渐提高 P<. 但正常对照组的净分数明显高于海 洛因成瘾组 P<. 海洛因成瘾患者 OFC-rIPL 功能连接与 IGT 评分呈明显负相关性 r=-.55 P=.4 结论 慢性海洛 因成瘾者 OFC-rIPL 脑网络存在异常 而这种异常可能是其在行为学上存在冲动性决策障碍的神经基础 也可能是其成瘾行为 的产生 维持和复吸的原因之一 关键词 海洛因 成瘾 功能磁共振 功能连接 决策能力缺失 眶额叶皮层 Alterations in orbitofrontal cortex functional connectivity and decision making deficits in heroin-dependent individuals QIU Yingwei, JIANG Guihua, SU Huanhuan, MA Xiaofen, LI Liming, TIAN Junzhang, ZHANG Xuelin2 Department of Medical Imaging, Guangdong Provincial Second People's Hospital, Guangzhou 537, China; 2Department of Medical Imaging, Kanghua Hospital, Dongguan 5238, China Abstract Objective To investigate the changes in orbitofrontal cortex (OFC) functional connectivity and its association with decision-making deficits in chronic heroin-dependent individuals (HDIs) and explore the neural mechanisms of heroin addiction and relapse. Methods Fourteen male chronic HDIs and 4 healthy subjects matched for age, education, and nicotine consumption participated in this study. Resting state functional magnetic resonance imaging (fmri) was performed using a.5 T MR scanner. Functional connectivity of the OFC and the rest of the brain were calculated using REST software. Voxel-based analysis of the functional connectivity maps between the control and HDI groups was performed with two-sample t test. The Iowa gambling task (IGT) was used to assess the participants' decision making during uncertainty. Results Compared with the control group, the HDIs showed significantly decreased functional connectivity of the OFC and the right inferior parietal lobule (ripl) (t=3.5, P<.5). A significant negative correlation was noted between the functional connectivity of the OFC-rIPL and performance level at the IGT. Conclusion The OFC-rIPL functional connectivity is significantly disrupted in HDIs, which may be the neural basis for decision-making deficits. Key words: heroin, addiction; functional MRI; functional connectivity; decision-making deficit; orbitofrontal cortex 慢性药物滥用是当前世界公共卫生和社会安全的 主要威胁之一 它以不顾后果地强迫性觅药行为为主要 特征 海洛因是我国最常见的非法成瘾药物 海洛因 2 成瘾约占我国非法药物成瘾的 8.% 近年来 一系 列神经影像学研究表明 海洛因成瘾患者眶额叶皮层灰 3-4 质体积/密度 低频振幅强度 5 及局部神经元活动的一 收稿日期 基 金 项 目 国 家 自 然 科 学 基 金 8284 广 东 省 科 技 计 划 项 目 2B3844 Supported by National Natural Science Foundation of China (8284). 作者简介 邱迎伟 博士 医师 通信作者 江桂华 博士 主任医师 电话 然而目前关于眶额叶皮层 OFC 与 致性 6 均存在异常 其他脑区的功能连接的改变情况 及其与成瘾患者决策 能力缺失的关系目前尚不清楚 本研究旨在探讨海洛 因成瘾患者OFC功能连接的异常及其与成瘾患者决策 能力缺失的关系 对象与方法. 研究对象 海洛因成瘾者4例 正常对照组4例 海洛因成瘾 者均来自广东省第二人民医院 2 年 ~2 年 2 月 自愿戒毒的患者 均为广东省内海洛因成瘾患者 符合 美国精神障碍诊断统计手册 第 4 版关于物质成瘾的

2 8 诊断标准 ; 初次使用海洛因到检查时为止两年或以上, 且检查前 周内尿检为阳性 ; 均为接受美沙酮替代治疗患者 ; 无神经, 精神方面的疾病及相关病史 ; 无其他成瘾物质使用史 ; 无磁共振检查的禁忌 对照组来自社会志愿者, 采取广东省第二人民医院及南方医科大学内公开招募的方式, 无其他药物的不良使用史 ; 无神经, 精神方面的疾病及相关病史 ; 经磁共振室医护人员检测无磁共振检查的禁忌 研究者事先告知两组被试该项研究的内容 fmri 检查注意事项以及检查过程中可能出现的不适 本试验所有被试均自愿参加本研究, 并签署知情同意书, 此试验经广东省第二人民医院医学伦理委员会审批通过.2 磁共振检查及图像处理方法.2. 磁共振检查方法采用飞利浦.5T 双梯度磁共振成像系统 (Achieva, Philips),6 通道神经血管线圈进行信号接收, 使用配套的泡沫垫固定被试的头部, 以减少被试头动 扫描过程中佩戴降噪耳塞, 静息态功能磁共振扫描前嘱被试安静仰卧, 闭上双眼, 保持清醒, 不要思考任何特定的事情 首先对被试进行常规解剖像采用轴位像 T WI SE 序列,TR/TE=5 ms/4 ms, 层厚 3.7 mm, 层间距 mm; 静息态脑功能磁共振数据采集采用 T 2 加权单次激发 - 梯度回波平面序列 (EPI), 具体扫描参数如下 :TR=2 ms,te=5 ms, 隔层扫描, 扫描层数 =22 层, 矩阵 =64 64, 层厚 =4.5 mm, 扫描范围 (FOV)= 23 cm 23 cm, 偏转角 =, 扫描时间为 8 min, 共计 24 个时间点.2.2 感兴趣区选择依据 Brodmann 功能分区, 将双侧 BA 功能区 ( 双侧眶额叶皮层,OFC) 作为一个感兴趣区, 该区在情感决策能力处理方面起着重要的作用.2.3 静息态数据预处理采用 SPM8(SPM8; l.ion.ucl.ac.uk/spm) 对静息态 EPI 数据进行预处理, 去除开始的 个时间点, 然后经过层间时间校正 采用刚体模型进行运动校正 标准化, 同时重采样至 3 mm 3 mm 3 mm; 最后以 8 mm 为半高全宽进行高斯平滑, 从而进行统计推断 ; 运用 REST 软件 ( resting-fmri.sourceforge.net) 首先对预处理以后的数据进行去除线性漂移 低频滤波 (.~.8 Hz); 然后提取全脑 脑白质和脑脊液的平均信号, 与预处理生成的头动信号合并作为计算功能连接的协变量进行简单线性回归.2.4 功能连接分析先根据之前生成感兴趣区 OFC 的 MASK 文件提供的坐标信息计算出每个被试感兴趣区 (region of interest, ROI) 的平均时间序列作为参照时间序列, 利用交叉相关分析对 ROI 的平均信号变化和全脑每个体素时间序列进行相关分析 最后利用 Fisher's r-to-z 转换将相关系数进行正态性变换.3 行为学评估所有被试均进行了爱德华赌博实验以评估其决策能力 爱德华赌博实验的测试共有 4 组牌 (A B C D), 其中 A 组和 B 组代表高风险的牌,C 组和 D 组代表低风险的牌 每组有 4 张, 受试者按照指导语, 从 4 组牌中以最大收益为目的选择 张, 最后以 (C+D)-(A+B) 的结果代表受试者的冲动性选择, 分值越低, 代表冲动性越高 爱德华赌博实验已经被认为是一种经典的评价 [7-8] 情感决策障碍的实验方法.4 统计学分析两组间计量资料比较采用两样本 t 检验, 计数资料采用卡方检验, 等级资料采用秩和检验 ;IGT 中的决策模式采用重复测量数据的方差分析, 其中两两比较采用 LSD 法 健康组与海洛因组 OFC 功能连接采用基于体素的单样本 t 检验,2 组间 OFC 功能连接差异的比较利用两样本 t 检验功能 利用高斯随机分布理论对 2 组间显著性差异进行估计, 显著水平为 P<.5( 多重比较校正 ) 采用 Spearman 关系分析评估海洛因成瘾患者功能连接的改变与 IGT 评分及海洛因成瘾时间的关系 除 fmri 统计图外所有统计均用 SPSS 3. 统计软件进行, 以 P<.5 为差异有统计学意义 2 结果 2. 人口统计学结果海洛因成瘾组的年龄为 37.86±7.7 岁, 受教育年限为.7±3.25 年, 吸烟情况.64±.5 根 /d; 正常对照组的年龄为 36.36±6. 岁, 受教育年限为.86±3. 年, 吸烟情况为 6.7±7.75 根 /d 经过相关检验, 两组被试在籍贯 ( 均为广东省 ) 民族 ( 均为汉族 ) 利手 ( 均为右利手 ) 年龄 (P=.573) 性别 ( 均为男性 ) 受教育程度 (P=.52), 以及吸烟情况 (P=.3) 中均无显著性差异 ( 表 ) 2.2 功能连接分析结果海洛因成瘾患者与正常被试组内单样本 t 检验结果 如图 所示 : 以 BA( 双侧 OFC) 为感兴趣区进行全脑功能连接分析发现, 海洛因成瘾组与正常被试组的双侧 OFC 与双侧顶下小叶间均呈显著负相关, 双侧 OFC 与前额叶皮层呈显著正相关 ( 表 2,P<.5, 多重比较校正 ) 海洛因成瘾患者与正常被试组组间两样本 t 检验比较结果 图 2 所示 : 较正常对照组比较, 海洛因成瘾患者 OFC 与右侧顶下小叶间 (Talairach 坐标 :5,-2,27; OFC-rIPL) 功能连接显著减低 (P<.5, 多重比较校正 ) 2.3 爱荷华赌博实验结果在 IGT 任务中, 被试净分数的变化曲线反映其决策

3 A B 图 根据Brodmann分区 以双侧BA区作为感兴趣区 正常对照组 A 和海洛因 成瘾患者 B 的脑功能连接图 Fig. Functional connectivity of BA (OFC) in resting state in the controls (A) and heroin-dependent indidivuals (B). Red indicates significant positive functional connectivity with OFC, and green significant negative functional connectivity with OFC (P<.5, corrected for multiple comparisons). 策略随决策次数增加而改变的模式 从图3可见 在第个模块上 HDI及对 照组对有利纸牌的平均净分数均在-4 以下 但随决策次数增加 对照组的净 分数逐渐提高 至第 2 个决策模块时被 试的净分数转向正值 转向有利选择 而慢性海洛因成瘾组的净分数均徘徊 在 上下 即始终不能转向有利选择 5 决策模块 2 被试类别 混合设计的 方差分析结果表明 决策模块主效应显 著 P<. 即净分数随决策进程发生 显著改变 被试类别主效应显著 P<. 海洛因成瘾组的净分数显著低 于控制组 2.4 关系分析结果 海洛因成瘾患者OFC-rIPL功能连 接与海洛因成瘾患者 IGT 评分呈显著 负相关 r=-.55 P=.4 图 4 海 洛因成瘾患者 OFC-rIPL 间功能连接 与海洛因成瘾时间无显著相关性 图2 以BA为种子点 海洛因成瘾患者与正常被试功能连接组间比较结果 Fig.2 Alteration of resting-state functional connectivity of OFC (BA) in heroin-dependent individuals compared with controls. The differences are shown on MR slices (left) at the given threshold (t=-2.728, P<.5, corrected for multiple comparisons). The functional connectivity between the OFC and right inferior parietal lobe (Talairach coordinate: 5-2,27) was significantly decreased in heroin-dependent individuals compared with controls. 3 讨论 OFC 是位于额叶前下方的前额皮层 接受来自背 内侧丘脑 颞叶 腹侧背盖区 嗅觉系统和杏仁核的直接 神经传入 它发送传出神经至大脑多个区域 包括扣带 回 海马 颞叶 下丘脑外侧和杏仁体 OFC是人类情绪 产生的主要神经机制 它是介于自动情绪反应的脑机制 和控制复杂行为的脑机制的界面 OFC具有对强化刺 激进行灵活评估的功能 并能根据以往的经验指导正在 进行的决策以及预见未来 - 海洛因成瘾是以强迫性觅药行为为主要特征 近年来研究表明 海洛因成瘾导致的 OFC 的改变是 药物成瘾患者强迫性觅药行为及药物复饮的神经基 础 2 采用静息态功能磁共振局部一致性的分析方法 我们的前期研究表明 海洛因成瘾患者 OFC 局部 BOLD信号活动的一致性受到破坏 而这种改变与海洛 因成瘾患者爱荷华赌博实验评分呈显著相关性 6 采 用基于体素的形态学分析方法 Tanabe等 3 研究表明以 海洛因成瘾为主的多种药物滥用患者内侧OFC体积明 显减少 同时 他们亦表明成瘾患者内侧OFC体积减少 与其决策能力缺失有关 采用任务态功能磁共振研究

4 2 Mean netscores (C+D)-(A+B) Control HDI Trial block 图 3 爱德华赌博实验测试 Fig.3 Iowa Gambling Task performance in the two groups. All the participants had increased net score over time consistent with learning. The control subjects had higher net scores than heroin-dependent individuals. Functional connectivity of OFC and ripl.4 HDI Control IGT performances 图 4 海洛因成瘾患者 OFC-rIPL 之间功能连接与 IGT 评分之间的关系 Fig.4 Correlation analysis between Iowa Gambling Task performance for all five trial blocks (x-axis) and mean z value of functional connectivity (y-axis) between the OFC and right inferior parietal lobe (x=5, y=-2, z=27) in heroin-dependent individuals and control subjects. [3] 方法,Li 等发现, 毒品线索条件下, 海洛因成瘾组较对 照组右侧 OFC 明显激活, 由此他们推测, 毒品相关线索 可以明显增高海洛因成瘾患者动机 / 驱动神经环路的活 动 采用不同的研究方法, 以上研究均表明海洛因成瘾 患者 OFC 存在异常, 而这种异常与海洛因成瘾患者的 决策能力的缺失及冲动行为有很大关系, 而这也佐证了 海洛因成瘾导致的 OFC 损伤是海洛因成瘾患者强迫性 觅药行为及药物复饮的神经基础 本研究中, 笔者以双侧 OFC 为感兴趣区对海洛因 成瘾患者和年龄 性别及受教育程度相匹配的正常被试 进行全脑基于体素的功能连接分析发现, 较正常对照组 相比, 海洛因成瘾患者双侧 OFC-rIPL 叶的功能连接明 显减低 结合以往研究, 笔者认为, 海洛因成瘾不仅能 影响成瘾者 OFC 局部脑功能 脑结构, 同时还能破坏 OFC- 顶叶之间的功能协同性 这与以往的研究相符 [4] Ma 等采用静息态功能磁共振成像功能连接方法发 现, 海洛因成瘾患者双侧 OFC 与双侧前额叶皮层及顶 叶皮层存在广泛异常的功能连接, 包括功能连接减低或 增强 另外, 本研究发现, 海洛因成瘾患者爱 IGT 评分明 显低于正常被试组, 表明海洛因成瘾患者存在明显的社 会性计划和决策的缺陷 这与以往海洛因成瘾患者的 行为学研究一致 同样采用爱荷华赌博实验, 以往研究 表明, 药物成瘾患者与前额叶皮层损伤患者具有类似的 冲动行为, 两者均明显高于正常对照被试 [5] 同时本研 究发现海洛因成瘾患者 OFC 与右侧顶下小叶之间的功 能连接与其爱荷华测试评分具有显著的负相关性, 即 OFC-rIPL 功能连接越弱, 其爱荷华评分越高, 反之亦 然 这提示 OFC-rIPL 功能连接减弱可能是海洛因成瘾 患者情感决策能力的缺失的神经基础 这与以往研究 的表明额顶控制网络在决策能力中的作用相一致 [6] 与以往研究结果不同, 本研究没发现 OFC 与其他 脑区功能连接存在显著差异 [4], 这可能与本研究中样本 量偏小, 统计能力不足有关 以后得研究需要扩大样本 量 另外本研究中的海洛因成瘾患者均为接受美沙酮 维持治疗患者, 美沙酮对决策能力的影响及对静息态脑 功能的影响目前还不清楚 然而, 我们亦将美沙酮剂量 与海洛因成瘾患者的爱荷华评分及 OFC-rIPL 之间的功 能连接做了相关性分析, 并没发现有显著相关性 因 此, 我们认为美沙酮维持治疗不是本研究所见的主要影 响因素 在将来的研究中, 需要招募未经治疗的海洛因 成瘾患者来排除美沙酮的影响 慢性海洛因成瘾者 OFC-rIPL 间功能连接明显减 弱, 而这可能是其在行为学上存在冲动性决策障碍的神 经基础 这可能是其成瘾行为的产生 维持和复吸的原 因之一 参考文献 : [] Goldstein RZ, Volkow ND. Drug addiction and its underlying neurobiological basis: neuroimaging evidence for the involvement of the frontal cortex[j]. Am J Psychiatry, 22, 5(): [2] Tang YL, Zhao D, Zhao C, et al. Opiate addiction in China: current situation and treatments[j]. Addiction, 26, (5): [3] Tanabe J, Tregellas JR, Dalwani M, et al. Medial orbitofrontal cortex gray matter is reduced in abstinent substance-dependent individuals[j]. Biol Psychiatry, 2, 65(2): 6-4. [4] Qiu YW, Jiang GH, Su HH, et al. The impulsivity behavior is correlated with prefrontal cortex gray matter volume reduction in heroin-dependent individuals[j]. Neurosci Lett, 23, 538: [5] Jiang GH, Qiu YW, Zhang XL, et al. Amplitude low-frequency oscillation abnormalities in the heroin users: a resting state fmri

5 2 表 海洛因成瘾组与正常对照组一般统计学资料的比较 Tab. Demographic and clinical characteristics of HDI and control groups (Mean±SD) Characteristic HDI group Control group Age (year) Gender (n) Education (year) Nicotine (no. of cigarettes/d) Heroin (year) Mean dosage (g/d) IGT scores 37.86±7.7 Male (4).7± ±.5 8.7±4.3.6±.4 (rang:.~.2).43±5.626 (rang: -4~6, n=4) 36.36±6. Male (4).86±3. 6.7±7.75 N/A N/A 6.2±6.63 (rang: -6~2, n=4) There was no significant difference between the groups in age (t(26) =--.57, P=.573), educational level (t(26) =.664, P=.52), nicotine consumption (t(26) =-.872, P=.3) and sex composition between heroin-dependent and control groups. There was a significant difference between the groups in IGT performance (t(26)=4., P<.). 表 2 海洛因成瘾组 正常对照组双侧眶额叶皮层 (BA) 的静息态脑功能连接 Tab.2 Functional connectivity of OFC (BA) in resting state in the control and heroin-dependent groups (P<.5, corrected for multiple comparisons) Regions BA Primary peak location(talairach coordinate) HDI group Control group IPL(R/L) Medial frontal Gyrus (R/L) Inferior frontal gyrus (R) Inferior temporal gyrus (L) Fusiform gyrus (R) Middle frontal gyrus (L) IPL(R/L) Medial Frontal Gyrus (R/L) Cingulate Gyrus (R/L) Middle Temporal Gyrus (L) 6/7/4 8/// 6/ 2/ /4 / IPL: Inferior parietal lobe; R: Right; L: Left; BA: Brodmann areas. Maximal T-peak Clusters size (voxels) study[j]. Neuroimage, 2, 57(): [6] Qiu YW, Han LJ, Lv XF, et al. Regional homogeneity changes in heroin-dependent individuals: resting-state functional MR imaging study[j]. Radiology, 2, 26(2): 55-. [7] Bechara A, Damasio H, Tranel D, et al. Deciding advantageously before knowing the advantageous strategy[j]. Science, 7, 275 (534): [8] Bechara A, Damasio H, Tranel D, et al. Dissociation of working memory from decision making within the human prefrontal cortex [J]. J Neurosci, 8, 8(): [] Ray JP, Price JL. The organization of projections from the mediodorsal nucleus of the thalamus to orbital and medial prefrontal cortex in macaque monkeys[j]. J Comp Neurol, 3, 337():. []Carmichael ST, Price JL. Limbic connections of the orbital and medial prefrontal cortex in macaque monkeys[j]. J Comp Neurol, 5, 363(4): []Kringelbach ML. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic experience[j]. Nat Rev Neurosci, 25, 6(): [2]Schoenbaum G, Shaham Y. The role of orbitofrontal cortex in drug addiction: a review of preclinical studies[j]. Biol Psychiatry, 28, 63(3): [3]Li Q, Wang Y, Zhang Y, et al. Craving correlates with mesolimbic responses to heroin-related cues in short-term abstinence from heroin: an event-related fmri study[j]. Brain Res, 22, 46: [4]Ma N, Liu Y, Li N, et al. Addiction related alteration in resting-state brain connectivity[j]. Neuroimage, 2, 4(): [5]Bechara A, Dolan S, Denburg N, et al. Decision-making deficits, linked to a dysfunctional ventromedial prefrontal cortex, revealed in alcohol and stimulant abusers[j]. Neuropsychologia, 2, 3 (4): [6]Cohen MX, Ridderinkhof KR. EEG source reconstruction reveals frontal-parietal dynamics of spatial conflict processing[j]. PLoS One, 23, 8(2): e5723. ( 编辑 : 吴锦雅 )