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1 证券研究报告 创新药学术前沿信息专题报告 (1) 多家国内企业公布重磅新药关键临床数据 ASCO 2019 摘要速递 ( 国内部分 ) 证券分析师 : 谢长雁 xiecy@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 证券分析师 : 陈益凌 chenyiling@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 证券分析师 : 张智聪 zhangzhicong@guosen.com.cn 证券投资咨询执业资格证书编码 :S 联系人 : 朱寒青 zhuhanqing@guosen.com.cn 联系人 : 马步云 mabuyun@guosen.com.cn

2 投资建议 A 股上市公司 : 恒瑞医药 (600276): 重申 买入 评级 (1) 吡咯替尼 : 建议关注会议现场发布的详细内容,ph3b 验证试验 (HER2+ mbc 2L 对照拉帕替尼 + 卡培他滨 ) ph3c 验证试验 (HER2+ mbc 1L 联合多西他赛 + 曲妥珠单抗 ) ph3 注册试验 (HER2+ ebc 联合多西他赛 + 曲妥珠单抗术前新辅助 ) 三个重要临床试验的临床进展和数据读出, 以及其他适应症 ( 如 HER2+ NSCLC) 的开发策略 (2) 卡瑞利珠单抗 : 建议关注会议现场发布的详细内容, 前两个适应症 (r/r chl HCC 2L) 的注册审批进展, 以及后续多个适应症注册试验的临床进展 数据读出 注册申请进度 (3) 阿帕替尼 : 建议关注会议现场发布的详细内容, 与卡瑞利珠单抗联合的多项注册试验的临床进展 数据读出 注册申请进度 (4) 氟唑帕利 : 建议关注会议现场发布的详细内容,ph3 注册试验 ( 铂敏感复发卵巢癌维持治疗 ) 的临床进展和数据读出, 以及其他适应症的开发策略 港股上市公司 : 中国生物制药 (01177.HK): 重申 买入 评级 安罗替尼, 建议关注会议现场发布的详细内容, 近期两个适应症 (STS 2L SCLC 3L) 的注册审批进展, 以及下一个适应症 ( RAIR-MTC ) 的注册申请进度 君实生物 (01877.HK): 暂无评级 特瑞普利单抗, 建议关注会议现场发布的详细内容, 后续多个适应症 (muc 2L NPC 2L 等 ) 注册试验的临床进展 数据读出 注册申请进度 信达生物 (01801.HK): 暂无评级 (1) 信迪利单抗 : 建议关注会议现场发布的详细内容, 下一个适应症 (r/r ENKTCL) 的注册申请进度, 以及后续多个适应症注册试验的临床进展 数据读出 注册申请进度 ;(2) 贝伐珠单抗生物类似物 (IBI305): 建议关注注册审批进展以及获批适应症拓展范围 百济神州 (06160.HK): 暂无评级 替雷利珠单抗, 建议关注会议现场发布的详细内容, 第一个适应症 ( r/r chl) 的注册审批进展, 以及后续多个适应症注册试验的临床进展 数据读出 注册申请进度

3 重点关注摘要 国内小分子创新药重要试验结果 : 吡咯替尼 :HER2+ 晚期乳腺癌二线 ph3a 验证试验结果首发 : 吡咯替尼 + 卡培他滨 vs 安慰剂 + 卡培他滨, mpfs=11.1 vs 4.1 个月 (PFS HR=0.18,p<0.0001),ORR=68.6% vs 16.0%(n=279); HER2+ 非小细胞肺癌二线单药 ph2 试验结果 :ORR=31.7%,mDOR=7.0 个月,mPFS=6.8 个月 (n=60) 艾维替尼 :EGFR T790M+ 非小细胞肺癌二线 ph2 注册试验结果首发 :ORR=50.2%,DCR=88.0%, mdor=7.5 个月,mPFS=7.5 个月 (n=209/227) BPI-7111:EGFR T790M+ 非小细胞肺癌 ph1 试验结果 : 所有剂量 ORR=54.5% DCR=96.4%, 推荐剂量 ORR=64.1% DCR=97.4%(n=82) 安罗替尼 : 碘难治晚期甲状腺髓样癌 ph2b 注册试验结果首发 : 安罗替尼 vs 安慰剂,mPFS=20.67 vs 个月 (PFS HR=0.53,p=0.0289),ORR=48.39% vs 3.45%(p<0.0001)(n=91) 氟马替尼 : 慢性髓系白血病慢性期一线 ph3 注册试验结果首发 : 氟马替尼 600mg vs 伊马替尼 400mg,3 个月 MMR=8.2% vs 2.0%,6 个月 MMR=33.7% vs 18.3%,12 个月 MMR=48.5% vs 33.0%(n=400) 国内大分子及细胞治疗重要试验结果 : 特瑞普利单抗 : 鼻咽癌二线单药 ph2 注册试验中期结果 :ORR=25.2%,DCR=54.8%(n=135/190); 尿路上皮癌二线单药 ph2 注册试验初步结果 :ORR=30.8%,DCR=50.8%(n=65/79) 信迪利单抗 : 复发难治 NK/T 淋巴瘤单药 ph2 注册试验结果首发 :ORR=68%,DCR=85.7% (n=28) 替雷利珠单抗 : 鼻咽癌二线单药 ph1/2 试验初步结果 :PR=3(+1)/15(ORR~20%)(n=15/20) RC48-ADC: 尿路上皮癌二线单药 ph2 注册试验结果首发 :ORR=60.5%,DCR=90.7% (n=43) IBI305: 非鳞非小细胞肺癌一线联合化疗 ph3 注册试验结果首发 : 含铂双药化疗 +IBI305 vs 含铂双药化疗 + 贝伐珠单抗,ORR=44.3% vs 46.4%(ORR RR=0.95),PFS=8.4 vs 8.3 个月 (n=441/450) CAR-CLD18: 晚期胃及胰腺腺癌 ph1 试验部分结果 :ORR=33.3%(CR+PR=1+3)(n=12) 注 :(n= 疗效可评估人数 / 已入组人数 )

4 会议介绍及注意事项 会议介绍 : ASCO(American Society of Clinical Oncology, 美国临床肿瘤学会 ) 是全球最大 最具影响力的肿瘤临床医学组织 ; 其举办的年会是全球最大 最具盛名的肿瘤医学学术会议 2019 年 ASCO 年会 (ASCO 2019) 将于 5 月 31 日至 6 月 4 日在美国芝加哥举行 ; 美东时间 5 月 15 日傍晚 ( 北京时间 5 月 16 日早晨 ),ASCO 官方网站已在线发布了绝大多数摘要 ( 除迟发摘要 LBA, 将在大会现场同步发布 ) 根据大会报告形式, 报告内容可以分为口头演讲 (Oral Presentation) 壁报展览 (Poster) 电子摘要 ( e) 三大类 ; 具有开创性 突破性 颠覆性并可能建立 验证 改写 补充临床诊疗范式的重要研究结果及专家点评讨论等少数内容将被邀请在大会现场口头发言, 部分内容以壁报形式在会场中展览并讨论, 其余内容仅在线发布电子摘要 在线发布的摘要并未包含全部内容, 现场演讲及壁报将包含更新 更完整 更详细的内容, 值得期待 报告内容 : 根据官方在线发布的 ASCO 2019 摘要, 按产品分类整理 翻译并汇编为本报告 本报告分为三个部分 : 国内小分子创新药 国内大分子及细胞治疗 迟发摘要 (LBA); 主要为临床试验结果公布, 也包括部分进行中试验 (TPS) 介绍 因时间所限, 本报告仅包括部分关注的创新药分子及其重点摘要, 未能也无法穷尽所有关注创新药分子涉及的所有摘要, 可在 ASCO 官方网站自行查阅更多内容 本报告尽可能做到基于原文表述的自然翻译, 并修正其中显而易见的错误 统一专业术语表述 ; 但因中英文语言差异, 不保证翻译文字的准确性 完整性 恰当性, 以 ASCO 摘要英文原文及勘误 大会现场内容为准 注意事项 : 本报告仅用于传递创新药学术前沿信息动态, 仅针对在线发布摘要, 未包括对产品及公司的完整分析 本报告中涉及的摘要文字及图片, 原始版权归 ASCO 及摘要出版方所有

5 国内小分子创新药

6 国内小分子创新药摘要概览 表 1:ASCO 2019 国内小分子创新药摘要 ( 部分 ) 厂商 产品 靶点机理 摘要 临床试验 适应症 治疗方案 内容 O1001 Ph3a 验证 HER2+ mbc 2L 卡培他滨 ± 吡咯替尼结果首发 恒瑞医药 吡咯替尼 HER1/2/4 P9089 Ph2 HER2+ NSCLC 吡咯替尼 + 卡培他滨 结果 P1035 Ph1 HER2+ mbc 吡咯替尼 + 卡培他滨 生物标志物分析 艾森医药 艾维替尼 EGFR T790M P9091 Ph2 注册 EGFR T790M NSCLC 2L 单药单臂 结果首发 倍而达 BPI-7111 EGFR T790M P9034 Ph1 EGFR T790M NSCLC 2L 单药单臂 结果 P1076 IIT HER2- mbc 2L 阿帕替尼 + 依托泊苷 结果 恒瑞医药 阿帕替尼 VEGFR 等 P3527 IIT mcrc 3L 单药结果 P6030 IIT NPC 2L 单药结果 P8553 IIT ES-SCLC 3L 单药 结果 P6019 Ph2b 注册 RAIR-MTC 安罗替尼 vs 安慰剂 结果首发 正大天晴 安罗替尼 VEGFR 等 P11012 IIT 尤文肉瘤 2L 安罗替尼 + 伊立替康 结果 TPS6089 Ph3 注册 NPC 1L 含铂双药 ± 安罗替尼介绍 和记黄埔 呋喹替尼 VEGFR 等 e15012 Ph3 注册 mcrc 3L 单药 vs 安慰剂副作用事后分析沃利替尼 MET TPS119 Ph2 注册 EGFR/MET NSCLC 奥希替尼 + 沃利替尼介绍 豪森药业 氟马替尼 BCR-ABL1 O7004 Ph3 注册 Ph+ CML-CP 1L 氟马替尼 vs 伊马替尼结果首发 百济神州 泽布替尼 BTK TPS7568 Ph2 注册 r/r MZL 单药单臂介绍 TPS7572 Ph3 注册 r/r CLL/SLL 泽布替尼 vs 伊布替尼介绍 恒瑞医药 氟唑帕利 PARP1 P4060 Ph1 GC/GEJC 2L + 阿帕替尼 + 紫杉醇 结果 百济神州 Pamiparib PARP1/2 TPS5086 Ph2 HRD/BRCA mcrpc 单药 介绍 P3126 Ph1 美国实体瘤单药结果 APG-115 MDM2-P53 亚盛医药 P3124 Ph1 中国 STS 单药结果 APG-1387 IAP P3125 Ph1 实体瘤 单药 ± 帕博利珠单抗部分结果 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理 注 : 浅灰色底纹为重点关注摘要 ;IIT: 研究者发起临床试验

7 O1001: 吡咯替尼 + 卡培他滨用于曲妥珠单抗 + 紫杉类经治 HER2+ 转移性乳腺癌女性 : 一项随机 ph3 研究 吡咯替尼作为泛 ErbB 受体激酶不可逆抑制剂, 在治疗 HER2+ 转移性乳腺癌 (mbc) 的 ph1/2 试验中显示了具有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性 在紫衫类和曲妥珠单抗经治的 HER2+ mbc 中国患者中进行本项双盲多中心随机 ph2 试验 患者按 2:1 随机化接受吡咯替尼 400mg 每日口服或安慰剂联合卡培他滨 (1000mg/m2 每日两次口服 ), 每周期 21 天 主要终点为对研究治疗中接受至少 1 个剂量的患者由独立审查委员会 (IRC) 评估的无进展生存期 (PFS) 安慰剂 + 卡培他滨组中的进展患者可以接受吡咯替尼单药后续治疗 在 2016 年 7 月至 2017 年 11 月,279 名患者被随机化至吡咯替尼 + 卡培他滨 (n=185) 或安慰剂 + 卡培他滨 (n=94 ) 组 中位无进展生存期 (mpfs) 吡咯替尼 + 卡培他滨组为 11.1 个月 (95% 置信区间 (CI)9.66, 16.53), 安慰剂 + 卡培他滨组为 4.1 个月 (95% 置信区间 2.79, 4.17) 安慰剂 + 卡培他滨组中 71 名患者接受了吡咯替尼后续治疗, 又显示了 38.0% 的响应率 (95% CI: 26.7%~49.3%) 及 5.5 个月 (95% CI: 4.07~6.90) 的中位 PFS 最常见 ( 5%) 的治疗相关 3 级以上不良事件是腹泻 (30.8% vs 12.8%) 和手足综合征 (15.7% vs 5.3%) 在紫衫类及曲妥珠单抗经治的 HER2+ mbc 女性患者中, 吡咯替尼 + 卡培他滨产生了统计学显著的更好 PFS 吡咯替尼单药也显示了抗肿瘤活性 临床试验信息 : NCT 表 2:O1001 主要数据 独立审查委员会 研究者 吡咯替尼 + 卡培他滨 N=185 安慰剂 + 卡培他滨 N=94 吡咯替尼 + 卡培他滨 N=185 安慰剂 + 卡培他滨 N=94 mpfs, 月 (95% CI) 11.1 (9.66, 16.53) 4.1 (2.79, 4.17) 10.9 (8.31, 12.42) 4.1 (3.45, 4.24) HR (95% CI) 0.18 (0.13, 0.26) 0.24 (0.18, 0.33) P 值 P< P< ORR, 人数 (%) 127 (68.6%) 15 (16.0%) 133 (71.9%) 15 (16.0%) (95% CI) (61.4%, 75.3%) (9.2%, 25.0%) (64.8%, 78.2%) (9.2%, 25.0%) 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理

8 P9089: 吡咯替尼在 HER2 外显子 20 突变 NSCLC 患者的单臂 ph2 研究 HER2 外显子 20 突变在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中是广为人知的致癌驱动因素,NCCN 指南推荐用于 NSCLC 患者检测 然而迄今为止, 没有治疗方案被批准用于这一患者人群 吡咯替尼是一种口服不可逆泛 HER 受体酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 靶向 HER1 HER2 HER4, 近期已在中国批准联合化疗治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌 HER2 外显子 20 突变 ( 经中心实验室确认 ) 既往经过至少一线含铂化疗的 3B/4 期 NSCLC 患者入组本项开放标签多中心单臂 ph2 研究 具有活性脑转移或既往经过 HER2 TKI 治疗的患者被排除 合格患者接受吡咯替尼每日 400mg 直至疾病进展 无法耐受毒性或撤回知情同意 主要终点为根据 RECIST 1.1 评估的客观响应率 (ORR ) 次要终点包括安全性 无进展生存期 (PFS) 至进展时间 (TTP) 响应持续时间 (DOR) 总生存期 (OS) 2016 年 10 月 20 日至 2018 年 12 月 10,60 名患者 (33 名男性 27 名女性 ) 入组 中位年龄 57 岁 ( 范围 :40, 72) 绝大多数为 4 期患者 (95%) 超过 58% 的患者既往经过至少两线化疗方案 截止 2019 年 1 月 21 日, 研究者评估的 ORR 为 31.7%(95% CI: 20.3%~45.0%) 中位 DOR 为 7.0 个月 (95% CI: 5.5~11.0), 中位 PFS 为 6.8 个月 (95% CI: 4.1, 8.3) 26.7% 的患者报告了治疗相关的 3 级不良事件 (AE) 腹泻 (20.0%) 是唯一在 2 名以上患者中出现的治疗相关 3 级 AE 1 名患者 (GGT 升高 ) 报告了治疗相关的 4 级 AE 多种突变类型中都显示了吡咯替尼的抗肿瘤活性 在重度经治的 HER2 突变 NSCLC 患者中, 吡咯替尼单药证明了具有前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征 临床试验信息 :NCT

9 P1035: 吡咯替尼 + 卡培他滨用于 HER2+ 转移性乳腺癌患者的安全性 有效性 生物标志物分析 :ph1 研究 ErbB 家族的交叉信号通路是曲妥珠抵抗的重要机制 吡咯替尼是靶向 EGFR/HER1 HER2 HER4 的泛 ErbB 受体激酶不可逆抑制剂, 可能有潜力在曲妥珠单抗抵抗的乳腺癌中提高 HER2 信号通路阻断的有效性 本项 ph1 研究对吡咯替尼 + 卡培他滨治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌 (mbc) 评估安全性 耐受性 最大耐受剂量 (MTD ) 药代动力学 (PK) 抗肿瘤活性和预测生物标志物 患者接受 mg 每日连续剂量 + 卡培他滨 1000mg/m2 在第 1 14 日每日两次, 每周期 21 天 收集给药前 治疗后第 1 14 日 PK 的 PK 血液样本 对循环肿瘤 DNA(ctDNA) 进行下一代测序 (NGS) 以检测联合用药的预测生物标志物 共有 28 名患者入组 全部 28 名 (100%) 患者经历了至少一例治疗相关不良事件 (AE), 主要为 1-2 级 3 级治疗相关 AE 出现在 12 名 (42.9%) 患者 ; 贫血 (14.3%) 和腹泻 (10.7%) 是最常见的 3 级 AE 3 名 (10.7%) 患者因 AE 卡培他滨停药 客观响应率 (ORR) 为 78.6%(95% CI: 59.0%, 91.7%), 疾病控制率 (DCR, CR+PR+SD) 为 96.4%(95% CI: 81.7%, 99.9%) 中位无进展生存期 (PFS) 为 22.1 个月 (95% CI: 9.0, 26.2) ORR 在曲妥珠单抗经治患者为 70.6%(12/17), 曲妥珠单抗未经治疗患者为 90.9%(10/11) NGS 分析全部 HER2 旁路信号通路的全部基因变异, 基线血液样本中 PI3K/Akt/mTOR 通路和 TP53 提示, 同时伴随 ( 两个或更多 ) 基因变异相比没有或一个基因变异, 与更差的 PFS 相关 ( 中位数,15.8 vs 26.2 个月,p=0.006) 吡咯替尼联合卡培他滨可较好耐受, 并且在 HER2 阳性 mbc 患者中证明了具有前景的抗肿瘤活性 临床试验信息 :NCT

10 P9091: 第三代 EGFR TKI 艾维替尼治疗 EGFR T790M NSCLC 中国患者的安全性和有效性 艾维替尼 (AC0010) 是一种高效选择性第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI), 本研究 ph1 部分已证明对 EGFR T790M+ 非小细胞肺癌 (NSCLC) 中国患者具有临床有效性 不良事件 (AEs) 可管理 我们在此汇报本研究从患者入组到 ph2 部分的结果 本研究入组 18 岁以上 既往经过 EGFR-TKI 治疗后进展 中心实验室检测具有 T790M+ 的局部晚期或转移性 NSCLC 患者 所有患者接受 300mg 每日两次作为 ph2 推荐剂量 截止 2018 年 3 月 5 日,227 名患者接受治疗, 绝大多数为腺癌 (n=220, 97%), 中位年龄 59% 岁,65% 患者 ( n=148) 为女性, 大多数为非吸烟者 (n=171, 75%) ECOG PS 1(n=162, 71%) 中位治疗持续时间为 21 周 96.9% 患者 (n=220) 报告了治疗相关不良事件, 多数为 1-2 级 最常见的药物相关 3-4 级 AEs( 2%) 为 ALT 升高 (7.0%) AST 升高 (4.8%) 腹泻 (4.4%) 间质性肺病 (4.0%) 中性粒细胞减少症 (3.5%), 没有药物相关的 5 级 AEs 可评估的 209 名患者中, 研究者评价有 90% 患者 (n=188) 肿瘤减小, 客观响应率 ( 完全响应 + 部分响应 ) 为 50.2%(n=105,95% CI: 43.3%, 57.2%);37.8% 患者 (n=79) 疾病稳定, 疾病控制率为 88%(95% CI: 82.9%, 92.1%) 根据 Kaplan-Meier 估计的中位响应持续时间和无进展生存期分别为 7.5 个月 (95% CI: 6.0, 9.2) 7.5 个月 (95% CI: 6.0, 8.8) 在 EGFR T90M+ NSCLC 患者中, 艾维替尼证明了临床有效性 副作用可管理 因此对 EGFR-TKI 治疗后进展 具有 EGFR T790M+ 的患者而言, 艾维替尼可以作为一种合适的治疗方案 临床试验信息 :NCT

11 P9034: 评估 BPI-7711 治疗 EGFR/T790M 突变晚期复发 NSCLC 安全性 耐受性 药代和抗肿瘤活性的 ph1 BPI-7711 是第三代不可逆 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI), 选择性靶向 EGFR-TKI 敏感突变和 T790M 耐药突变 我们进行一项 ph1 研究, 以评估 BPI-7711 治疗晚期或复发 EGFRm+/T790M+ 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的安全性和有效性 第 1/2 代 EGFR-TKI 治疗后进展有记录 经中心实验室确认为 EGFRm+/T790M+ 的 NSCLC 患者, 入组本项多中心试验, 采用 3+3 方案设计剂量爬坡或剂量扩展队列 BPI-7711 胶囊 mg 剂量口服给药 在剂量爬坡队列的患者首先接受单剂量 BPI-7711 的 7 天药代动力学 (PK) 评估期, 随后按相同剂量每日给药, 直至疾病进展或根据 CTCAE V4.03 无法耐受 从每日给药开始, 根据 RECIST 1.1 每 6 周评估治疗有效性 一旦在某剂量观察到有效性, 每日给药的剂量扩展队列将启动入组 截止 2018 年 12 月 23 日,5 个剂量爬坡队列 ( mg) 4 个剂量扩展队列 ( mg) 共入组 82 名患者 ( 中位年龄 55 岁,27 名男性 55 名女性 ) 剂量限制毒性 (DLT) 和最大耐受剂量 (MTD) 尚未达到 安全性可评估的全部患者中, 最常见的治疗期间不良事件 (TEAEs, 10%) 为白细胞减少症 (21.3%) 中性粒细胞减少症 (17.3%) 上呼吸道感染 (17.3%) 呕吐 (12.0% 腹泻 (10.7%), 且均为 1-2 级 8% 患者出现 3-4 级 TEAEs, 根据研究者判定 4.0% 与治疗相关 4.0% 患者报告了严重不良事件 ( SAEs),1.3% 与治疗相关 有效性可评估的全部患者中, 所有剂量的总客观响应率 (ORR) 为 54.5%(30/55 ), 包括 1.8% 完全响应 52.7% 部分响应 疾病控制率 (DCR) 为 96.4% mg 队列患者的 ORR 为 64.1%(25/39) DCR 为 97.4% PK 分析显示在 mg 范围内, 单剂量和多剂量给药后 BPI-7711 暴露与剂量成比例. 在获得性 T790M+ NSCLC 患者中,BPI-7711 耐受良好 具有较高的有效性 正在准备 ph2 试验 临床试验信息 :NCT

12 P1076: 阿帕替尼 + 口服依托泊苷用于经治转移性 HER2 阴性乳腺癌的 ph2 单臂试验 对局部晚期或转移性乳腺癌一线化疗后进展的患者, 没有标准治疗策略 阿帕替尼是靶向 VEGFR-2 的酪氨酸激酶抑制剂 依托泊苷单药或联合方案在晚期乳腺癌中具有高活性, 且耐受良好 严重毒性发生率较低 进行本项研究, 在至少一线化疗失败的 HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌中, 评估阿帕替尼 + 口服依托泊苷的有效性和安全性 本项开放标签单臂研究入组 HER2 阴性乳腺癌患者, 蒽环类 紫杉类经治, 在转移阶段至少一线化疗方案失败, 激素受体阳性患者还需要至少一线内分泌药物失败 根据患者 ECOG 状态接受阿帕替尼 mg 每日给药, 口服依托泊苷 50mg/m2 前 10 天给药, 每周期 21 天 主要终点为无进展生存期 (PFS) 次要终点包括客观响应率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 总生存期 (OS) 毒性 治疗持续知道疾病进展或对任一药物无法耐受毒性 符合资格的 20 名患者中位年龄 54 岁 ( 范围 36-66), 入组本项开放标签单臂研究接受阿帕替尼 + 口服依托泊苷治疗 中位随访时间为 11 个月 20 名患者均符合有效性分析 中位 PFS 为 5.6 个月 (95% CI: 4.01, 8.42),ORR 为 20%(4/20),DCR 为 70%(14/20) 中位 OS 为 11.2 个月 (95% CI: 9.6, 14.95) 最常见的 3-4 级治疗相关不良事件为高血压 (30%) 蛋白尿 (5%) 恶性 (5%) 35% 患者 (7/20) 由于不良事件减少剂量后, 所有不良事件均降低至 2 级以下 在 HER2 阴性经治转移性乳腺癌中, 阿帕替尼 + 口服依托泊苷展现了客观有效性 毒性可管理 需要入组更多患者的前瞻性研究 临床试验信息 :NCT

13 P3527: 阿帕替尼单药用于化疗抵抗转移性结直肠癌 : 一项多中心单臂前瞻研究 阿帕替尼是阻断 VEGFR-2 的口服高选择性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 本项探索性研究评估阿帕替尼单药治疗化疗抵抗转移性结直肠癌患者的有效性和安全性 本项多中心单臂前瞻性研究在中国广东省 14 家中心入组了 48 名转移性结直肠癌患者, 经过包含氟尿嘧啶 奥沙利铂 伊立替康在内至少两线标准化疗方案失败 阿帕替尼 500mg 剂量连续给药, 每周期 28 天 (4 周 ) 主要终点为无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存期 (OS) 客观响应率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 生活质量 (QoL) 毒性 2015 年 9 月 3 日至 2017 年 6 月 9 日, 共 48 名患者入组本项研究 4 名患者部分响应 22 名患者疾病稳定, 显示 ORR 为 8.3% DCR 为 60.4% 中位随访时间为 10.3 个月 在 41 名可评估患者中, 中位 PFS 中位 OS 分别为 4.7 个月 (95% CI: 3.7, 5.9) 9.7 个月 (95% CI: 5.9, 13.6) 最常见的 3-4 级不良事件 (AEs) 为高血压 ( 12.5%) 手足综合征 (10.4) 血小板减少症 (10.4%) 蛋白尿 (8.3%) 口腔黏膜炎 (6.3%) 对化疗抵抗的转移性结直肠癌患者, 阿帕替尼单药显示了具有前景的有效性 毒性可管理 需要后续 ph3 试验 临床试验信息 :ChiCTR

14 P6030: 阿帕替尼治疗一线化疗失败后局部复发转移鼻咽癌 : 一项多中心 ph2 试验 局部复发或转移的鼻咽癌 (NPC) 患者一线化疗失败后没有可行的治疗方案 我们研究对这些患者阿帕替尼作为二线治疗方案的有效性和安全性 在本项多中心 ph2 试验中, 一线化疗失败后疾病进展的 NPC 患者接受阿帕替尼 (500mg/ 日 ) 治疗 主要终点为客观响应率 (ORR) 次要终点包括无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 毒性 2017 年 1 月至 12 月, 中国 3 个中心最终入组了 33 名患者 基线特征汇总见表 12 名患者部分响应 没有观察到完全响应,ORR 为 36.3% 此外,6 名患者 (18.2) 疾病稳定至少 5 个月, 疾病控制率为 54.5% 中位随访时间 14 个月 ( 范围 1-22) 后中位 PFS 为 5.0 个月 (95% CI: 2.3, 7.7) 中位 OS 尚未达到,1 年生产率为 83.1% 最常见的 1-2 级药物相关不良事件为高血压 (42.4%) 手足综合征 (54.5% 蛋白尿 (12.1%) 口腔溃疡 ( 24.2%) 对化疗经治的晚期 NPC 患者, 阿帕替尼显示了较好的治疗效果 安全性特征可管理 需要后续研究联合化疗和其他靶向药物治疗 NPC 患者 临床试验信息 :NCT 表 3:P6030 基线人口和疾病特征 内容 阿帕替尼 (n=33) 年龄, 中位数 ( 范围 ) 48 (23-70) 性别, 人数 (%) 男性 28 (84.8%) 女性,5 (15.2%) NPC 组织学人数 (%) 非角化, 分化型 3 (9.1%) 非角化, 未分化型 30(90.9%) 复发或转移位置 鼻咽部 5 (15.2%) 区域淋巴结 6 (21.2%) 人数 (%) 肺部 13 (39.4%) 骨骼 6 (18.2%) 肝脏 10 (30.3%) 既往化疗 铂类 吉西他滨 多西他赛 氟尿嘧啶 人数 (%) 33 (100%) 14 (42.4%) 23 (69.7%) 17 (51.5%) 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理

15 P8553: 阿帕替尼治疗至少两线化疗失败的广泛期小细胞肺癌患者的有效性和安全性 小细胞肺癌 (SCLC) 二线治疗之后的最佳治疗方式非常有限 尚有争议 抑制 VEGF 信号通路的组件是一种有吸引力的治疗选择 VEGFR-2 酪氨酸激酶选择性抑制剂阿帕替尼已在多种晚期实体瘤中证明安全有效 本项前瞻性临床研究的目的是在至少两线化疗方案失败的广泛期 (ES)SCLC 患者中, 评估阿帕替尼单药治疗有效性和安全性 2016 年 11 月至 2018 年 8 月,22 名 ES-SCLC 患者在我单位入组临床研究, 在至少两线化疗方案失败后接受阿帕替尼单药 甲磺酸阿帕替尼按 500mg 剂量每日口服给药 每周期 28 天, 直至疾病进展或无法耐受毒性 根据毒性评估, 允许减少剂量至 425mg 或 250mg 每日一次 主要终点为无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存期 (OS) 客观响应率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 不良事件 (AE) 患者中位年龄 56 岁 ( 范围 36-70) 多数患者接受阿帕替尼三线治疗 (63.6%,14/22), 或四线 (22.7%, 5/22) 五线 (13.6%,3/22) 治疗 3 名患者 (13.6%) 部分响应,18 名患者 (81.8%) 疾病稳定 中位 PFS 中位 OS 分别为 个月 阿帕替尼证明了毒性谱可管理, 最常见的 AE 为 1-3 级继发性高血压 蛋白尿 只有 3 名患者 (13.6%) 观察到 3 级 AE, 分别为高血压 (1 名 ) 蛋白尿 (2 名 ) 除这 3 名患者之外, 所有其他患者均为 1-2 级 AE 患者中没有观察到 4-5 级 AE 多变量分析显示, 继发性高血压是 OS 的独立预测因素 ( p=0.047) 在 ES-SCLC 患者管理中阿帕替尼是安全有效的, 在至少两线化疗方案失败后可以考虑作为一种治疗选择 阿帕替尼治疗中继发性高血压有潜力成为预后的预测因素 临床试验信息 :NCT

16 P6019: 安罗替尼治疗局部晚期或转移性甲状腺髓样癌 : 一项多中心双盲安慰剂对照 ph2b 试验 安罗替尼 (AL3818) 是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKI), 可抑制肿瘤血管新生和增殖信号通路 此前单臂 ph2 ALTN/MTC 试验 (NCT ) 已证明, 在局部晚期或转移性甲状腺髓样癌 (MTC) 中安罗替尼具有持久的抗肿瘤活性 不良事件特征可管理 我们在此汇报在更大样本中安罗替尼治疗局部晚期或转移性 MTC 的 ph2b 试验 (ALTER01031,NCT ) 结果 2015 年 9 月至 2018 年 9 月, 在中国入组了 91 名患者 符合资格的患者诊断为 4 期 MTC 难治 具有可测量病灶 未经过抗血管靶向治疗 患者按 2:1 随机化接受安罗替尼或安慰剂 ( 第 1-14 日 12mg 每日一次 每周期 21 天 ) 独立影响委员会诊断疾病进展的患者可以揭盲, 安慰剂组患者可交叉至用药组 主要终点为无进展生存期 (PFS ) 91 名患者随机化,62 名至安罗替尼组 29 名至安慰剂组 至数据截止日 (2019 年 2 月 1 日 ), 中位 PFS 安罗替尼组为 个月 (95%CI, ) 对比安慰剂组 个月 (95%CI, )(HR 0.53, p=0.0289) OS 数据分析尚未充分成熟 在两组中观察到 ORR 显著提高 (48.39% vs 3.45%,p<0.0001) 不良事件 (AE) 安罗替尼组为 100% 安慰剂组为 89.66% 安罗替尼组最常见的 AE 是手足综合征 高血压 高甘油三酯血症 腹泻 ALTER01031 达到 PFS 主要终点并显示安罗替尼治疗有效 耐受性良好 安全性特征 ( 与此前研究 ) 一致, 没有发现新的不良事件 这些数据潜在扩展了安罗替尼单药可作为 MTC 患者新的治疗策略 临床试验信息 :NCT

17 P11012: 安罗替尼 + 伊立替康用于标准治疗失败的尤文肉瘤 : 一项多中心单臂开放标签 ph1b/2 试验 在尤文肉瘤 (Ewing sarcoma) 中, 拉长伊立替康和抗血管新生治疗都显示了具有前景的结果 本项 ph1b/2 试验, 首先确定伊立替康联合安罗替尼治疗尤文肉瘤的合适剂量, 其次评估有效性 复发难治尤文肉瘤患者入组并分为队列 A( 16 岁 ) 队列 B(<16 岁 ) 在剂量确定 ph1b 部分, 安罗替尼 12mg 固定剂量在每 3 周第 1-14 日给药, 两个队列分别从 20mg/m2/ 日 x5x2 开始, 采用 3+3 设计递减探索伊立替康的推荐剂量 前两个周期不超过 30% 患者出现剂量限制毒性 (DLT) 时, 最高剂量作为 ph2 推荐剂量 (RP2D) 在剂量扩展 ph2 部分, 主要终点为 12 周客观响应率 (ORR12w) 采用传统的两阶段设计模型 41 名患者入组,29 名队列 A 12 名队列 B 队列 A 中, 前 5 名患者采用 ph1b 部分的起始剂量治疗, 其中 2 名随后出现迟发性腹泻为 DLT 另外 6 名患者降低剂量至 15mg/m2 因为没有出现 DLT, 这一剂量作为 RP2D 队列 A 中,ph2 部分入组的 23/24 名患者在 12 周时刻评估响应,1 名完全响应 (CR) 14 名部分响应 (PR)( 包括 1 名 CMR,PET/CT 扫描阴性但 MR 扫描仍有异常病灶 ) 2 名疾病稳定 (SD) 6 名疾病进展 (PD) ORR12w 为 62.5% 队列 B 中, 起始剂量治疗的前 6 名患者没有观察到 DLT, 起始剂量作为 RP2D 随后, 队列 B 入组了 12 名患者,ORR12w 为 83.3%,2 名 CR 8 名 PR( 包括 1 名 CMR) 2 名 PD 尽管有效, 但队列 B 仍然因为入组过慢而关闭 最常见的 3-4 级不良事件为腹泻 腹部疼痛 中性粒细胞减少症 UGT1A1*1 UGT1A1*28 基因型与腹泻风险相关 在晚期尤文肉瘤中, 伊立替康 + 安罗替尼联合方案证明了可接受的毒性和具有前景的临床有效性 临床试验信息 :NCT

18 TPS6089: 安罗替尼或安慰剂联合吉西他滨 + 顺铂一线治疗复发转移鼻咽癌的多中心随机双盲对照 ph3 研究 吉西他滨 + 顺铂 (GP) 是复发或转移性鼻咽癌 (rmnpc) 一线标准化疗方案 然而, 对一线化疗抵抗的患者结局较差 更有效的一线治疗仍然是未满足的需求 NPC 中常见 VEGF 过表达, 且表达越高与总生存 (OS) 越短相关 这一特征提示抗血管新生治疗有潜力适用于 NPC 安罗替尼是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 靶向 VEGFR1-3 FGFR1-4 PDGFRα/β 在标准治疗失败的 rmnpc 患者中, 安罗替尼的 ph1 研究显示出可管理的安全性特征和具有前景的抗肿瘤活性, 客观响应率 (ORR) 为 25% 本项 ph3 试验目的是比较安罗替尼对比安慰剂联合 GP 方案一线治疗 rmnpc 患者的有效性和安全性 本项研究符合资格的关键指标包括 : 经过根治性放疗后转移或初诊为转移的患者,ECOG PS 0-1, 充足的器官功能, 根据 RECIST 1.1 至少有 1 个可测量病灶 符合资格的患者按 1:1 随机化, 接受吉西他滨 1g/m2 第 1 8 日静脉注射, 顺铂 75mg/m2 第 1 日静脉注射, 联合安罗替尼或安慰剂 12mg 第 1-14 天每日口服, 每周期 3 周治疗最多 6 个周期 ; 序贯安罗替尼或安慰剂 12mg 每 3 周第 1-14 日每日口服维持治疗 主要终点为无进展生存期 (PFS) 次要终点包括总生存期 (OS) ORR 生活质量 安全性特征 本研究将采用独立数据监测委员为和独立审查委员会 我们假设中位 PFS 安罗替尼组为 10 个月 安慰剂组为 7 个月 为探测安罗替尼组 3 个月的 PFS 提升, 在双边显著性水平 0.05 把握度 0.8 的假设下, 若允许 10% 脱落率需要入组共 336 名患者 2018 年 8 月起已经入组 58 名患者 临床试验信息 :NCT

19 e15012:fresco 试验中手足皮肤反应与呋喹替尼生存获益的关联 Ph3 FRESCO 试验证明了呋喹替尼在中国转移性结直肠癌 (mcrc) 患者中, 具有统计学显著和临床有意义的总生存获益 作为 VEGFR 抑制剂的已知副作用, 手足皮肤反应 (HFSR) 是呋喹替尼组报道常见的药物相关不良反应 (AE) 本项回顾分析探索 HFSR 是否与 FRESCO 中生存获益存在关联 本项分析基于意向治疗人群中的亚组, 至少完成一个周期 进入第二周期的呋喹替尼治疗 随机化后接受呋喹替尼 5mg/ 日每周期 4 周前 3 周治疗的患者, 根据是否报告 HFSR 划分为亚组 根据 Kaplan-Meier 方法评估总生存期 (OS) 无进展生存期 (PFS) 根据 Cox 比例风险模型估计风险比 (HR) 根据 log-rank 测试生成 p- value 呋喹替尼至少治疗一个周期 进入第二周期的全部 255 名患者中,52% 患者 (n=133) 报告了任意等级的 HFSR 任意等级 HFSR 出现的中位时间为 21 天, 大约 75% 患者在完成第二周期后报告 HFSR HFSR 报告和未报告亚组之间, 基线特征均衡良好 在呋喹替尼组中,HFSR 报告患者相比未报告患者显示了统计学显著差异的 OS 和 PFS 获益 在 HFSR 报告患者相比未报告患者显著降低了 43% 死亡风险 延长中位 OS(11.24 vs 7.54 个月 ; HR=0.57, 95% CI: 0.42, 0.78; p<0.001) 相似地, 在呋喹替尼组中,HFSR 报告患者相比未报告患者显著更长的 PFS( 中位 5.49 vs 3.48 个月 ; HR=0.70, 95% CI: 0.54, 0.91; p=0.008) 本项事后分析提示在中国 mcrc 患者中, 出现 HSFR 的患者从呋喹替尼中得到更大的生存获益 临床试验信息 :NCT

20 TPS9119:SAVANNAH: 奥希替尼 + 沃利替尼治疗奥希替尼后线 EGFR 突变 MET 驱动晚期 NSCLC 的 ph2 第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 奥希替尼的毒性谱使其成为一种有吸引力的支柱, 联合其他靶向药可能克服获得性耐药机制 在 ph3 FLAURA(15% 患者 ) AURA3(19% 患者 ) 研究中, 通过初步的 ctdna 数据识别 MET 扩增是最常见的获得性耐药机制, 联合 MET 抑制剂就成为一种很直观的想法 沃利替尼 (AZD6094 HMPL-504) 是一种口服高效高选择性的 MET-TKI, 在 ph1b TATTON 研究中联合奥希替尼具有可接受的安全性特征, 为本次 ph2 SAVANNAH 研究打下了基础 对奥希替尼获得性耐药的其他机制包括 EGFR 第二突变 ( 如 C797S) RAS/RAF 活化 原癌基因融合, 也为开发奥希替尼为基础的联合用药提供了其他机会 符合资格的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者需要组织学 细胞学确认 EGFR 突变, 并经中心 FISH 中心 IHC 或当地二代测序 ( 中心事后确认 ) 确认 MET 阳性 患者在既往 1-3 线治疗 ( 必须包含奥希替尼 ) 后有影像学进展记录 患者将接受奥希替尼 80mg+ 基于体重的沃利替尼 300 或 600mg 每日口服, 每周期 28 天 主要终点包括中心 FISH 确认 MET 阳性患者中的客观响应率 (ORR) 有效性 ( 根据 RECIST 1.1) 次要终点包括 : 在中心 IHC 确认 MET 阳性及全部患者中的 ORR; 在中心 FISH 中心 IHC 确认 MET 阳性及全部患者中的无进展生存期 总生存期 响应持续时间 肿瘤大小变化 健康相关生活质量 EGFR 突变 ctdna 清除情况 ; 在全部患者中的安全性 药代动力学 根据 TATTON 研究, 我们预期入组约 172 名 MET 阳性患者, 包括至少 117 名中心 FISH 确认的 MET 阳性患者 2019 年一季度入组已经开始 将进一步讨论针对奥希替尼其他耐药机制的补充试验和后续开发策略 临床试验信息 :NCT

21 O7004: 氟马替尼对比伊马替尼一线治疗慢性髓系白血病慢性期患者 : 中国随机 ph3 研究结果 氟马替尼 (FM) 作为伊马替尼 (IM) 的衍生物, 是一种新型 BCR-ABL1 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 本项开放标签 ph3 试验的目的是验氟马替尼相比伊马替尼一线治疗新诊断费城染色体阳性慢性髓系白血病慢性期 (CML-CP) 中国患者的有效性和安全性 根据 Sokal 评分分层按 1:1 随机化分配至每个组 主要终点是在 6 12 个月时主要分子生物学缓解 (MMR=BCR-ABL IS 0.1%) 比例 由研究全程对分配盲态的中心实验室评估分子生物学缓解 在意向治疗人群中分析有效性终点 400 名合格患者随机化后两组基线特征相似 全分析集 (FAS) 纳入 393 名患者, 分别接受氟马替尼片 600mg 每日一次 (n=196) 或伊马替尼片 400mg 每日一次 (n=197) 氟马替尼相比伊马替尼具有更高的诱导 MMR 比例 (%, 95% CI), 在 6 个月 (33.7, vs 18.3, ; P= ) 12 个月 (48.5, vs 33.0, ; P=0.0021) 及 3 个月 (8.2, vs 2.0, ;P=0.0058) 12 个月时氟马替尼相比伊马替尼更多患者达到完全分子生物学缓解 (BCR-ABL IS %) 氟马替尼相比伊马替尼显著更多患者达到 3 个月早期分子生物学缓解 (BCR-ABL IS 10%)(82.1; vs 53.3; ; P<0.0001) 和 6 个月早期完全细胞遗传学缓解 (CCyR)(60.71; vs 49.75, 42.76, 56.73; P = ) 氟马替尼与伊马替尼具有相似的安全性特征 3-4 级治疗期间不良事件发生率相似, 氟马替尼 56.57%(112/198)vs 伊马替尼 ( 41.38%87/196) 然而, 部分非血液学和血液学不良事件发生率氟马替尼显著低于伊马替尼, 如皮疹 (4.59% vs 12.63%, P=0.0064) 眼睑浮肿 (0.51 vs 14.65, P<0.0001), 白血胞减少症 (30.61 vs 62.63, P<0.0001) 中性粒细胞减少症 (30.10 vs 59.60, P<0.0001) 各组中没有发现特别的治疗期间不良事件 本项 ph3 试验达到主要终点 我们的研究结果提示氟马替尼相比伊马替尼具有可比的安全性特征, 在 个月时点具有更优的有效性特征 这些结果支持氟马替尼作为新诊断 CML-CP 患者的一线治疗选择 临床试验信息 :NCT

22 TPS7568: 泽布替尼用于复发难治边缘区淋巴瘤 (r/r MZL) 患者的 ph2 研究 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 在 B 细胞受体信号通路中扮演了关键角色, 介导 B 细胞分化 迁移 黏附 生存 抑制 BTK 成为靶向 B 细胞恶性肿瘤的一种策略, 包括边缘区淋巴瘤 (MZL) 临床前研究中显示, 泽布替尼是一种高效 不可逆 高特异性的 BTK 抑制剂, 具有很好的口服生物利用度 较好的药代动力学 / 药效动力学属性 迄今为止的临床数据显示, 完全和持续的 24 小时 BTK 占有欲持续响应相关, 提示泽布替尼通常耐受良好 严重不良事件发生率较低 在开放标签多中心 ph1 研究中 MZL 队列的初步结果在 7/9 名患者上证明了 78% 的总响应率 (ORR) 积累的安全性数据显示, 泽布替尼单药治疗伴随房颤 大出血发生率较低, 因治疗相关不良事件的停药率也较低 设计本项研究评估泽布替尼治疗复发 / 难治边缘区淋巴瘤 (r/r MZL) 患者的安全性和有效性 进行中的本项 ph2 单臂开放标签研究, 评估泽布替尼单药治疗经过至少一线系统治疗的 r/r MZL 患者 患者接受泽布替尼 160mg 每日两次口服治疗, 直至疾病进展 无法耐受毒性或撤回知情同意 组织学确认 经过抗 CD20 抗体治疗 具有可测量病灶的 MZL 患者符合资格 根据 2014 Lugano NHL 分类评估疾病响应 主要终点为独立审查委员会 (IRC) 评估的 ORR 关键次要终点包括研究者评估的 ORR 至响应时间 响应持续时间 至治疗终止时间 无进展生存期 ( 由 IRC 和研究者分别评估 ), 以及总生存期和安全性 正在招募中 临床试验信息 :NCT

23 TPS7572:ALPINE:ph3 泽布替尼对比伊布替尼用于复发难治慢淋白血病 / 小细胞淋巴瘤 (r/r CLL/SLL) 抑制 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 成为靶向 B 细胞恶性肿瘤的一种策略, 包括慢淋白血病 / 小细胞淋巴瘤 ( CLL/SLL) 在研 BTK 抑制剂泽布替尼经过特别设计以优化选择性 半衰期 可溶性, 能够降低毒性 更好穿透肿瘤组织 早期临床数据提示, 泽布替尼治疗未经治疗 (TN,n=16) 或复发 / 难治 (R/R,n=50)CLL/SLL 患者产生了深度响应 : 总响应率 (ORR) 为 94%, 包括 TN 患者 R/R 患者中分别 6% 2% 的完全响应率 ( ICML 2017) 设计本项研究以评估泽布替尼单药相比伊布替尼单药治疗 r/r CLL/SLL 患者, 是否在 ORR 上显示出有效性的非劣和潜在优效 进行中的本项 ph3 随机开放标签全球研究 (BGB ), 比较泽布替尼 vs 伊布替尼在 r/r CLL/SLL 成人患者的有效性和安全性 约 400 名患者将按 1:1 随机化入组, 根据年龄 (<65 vs 65 岁 ) 难治状态 ( 是 vs 否 ) 地理区域 del(17p)/tp53 突变状态 ( 出现或缺失 ) 分层 关键入组标准包括根据 iwcll 标准诊断的 r/r CLL/SLL ECOG PS 0-2 充足的血液学功能 主要终点为独立审查委员会根据 iwcll 指南评估的 ORR,CLL 患者根据治疗相关的淋巴细胞增多症修正 SLL 患者根据 2014 Lugano 分类 本项研究支持测试泽布替尼 vs 伊布替尼的 ORR 非劣效性和优效性 次要终点包括无进展生存期 安全性 响应持续时间 总生存期 正在招募中 临床试验信息 :NCT

24 P4060:PARP 抑制剂氟唑帕利联合阿帕替尼及紫杉醇用于晚期胃及胃食管交接腺癌的 ph1 研究 氟唑帕利 (SHR3162) 是一种口服选择性 PARP1 抑制剂 在我们胃癌 PDX 模型中, 氟唑帕利 + 阿帕替尼 + 紫杉醇相比阿帕替尼单药 阿帕替尼 + 紫杉醇证明了更显著的肿瘤生长抑制 在本项 ph1 研究中, 我们假设氟唑帕利 + 阿帕替尼 + 紫杉醇对晚期胃及胃食管交界癌患者是安全 有活性的 剂量爬坡期 (P1) 采用 3+3 设计探索氟唑帕利的 4 个剂量水平, 以寻找 ph2 推荐剂量 (RP2D) 用于后续研究 患者接受氟唑帕利 ( mg 每日两次 )+ 阿帕替尼 (250mg/ 日 )+ 紫杉醇 (60mg/m2 第 日 ) 剂量扩展期 (P2) 评估安全性和有效性 患者接受氟唑帕利 + 阿帕替尼 + 紫杉醇 RP2D 直至疾病进展或无法耐受毒性 治疗方案每 4 周重复进行 患者必须在标准含铂治疗方案后疾病进展 评估不良事件 (AE) PK 响应率 ( 根据 RECIST 1.1 每 8 周评估可测量病灶 ) 39 名患者 ( 中位年龄 58 岁 ) 在 P1 和 P2 接受治疗, 包括氟唑帕利 20mg(n=4) 30mg(n=27;6 名 P1,21 名 P2) 40mg(n=6) 60mg(n=2) 本研究的中位治疗时间为 2.8 个月 在 20mg 队列中没有报告剂量限制毒性 (DLT) 30mg 队列出现 1 例 DLT(3 级低磷血症 ),40mg 队列出现 1 例 4 级 DLT(4 级中性粒细胞减少性发热 ) 1 例 4 级中性粒细胞减少症出现但 3 天后恢复,60mg 队列出现 2 例 DLT(1 例 4 级中性粒细胞减少症 1 例 4 级中性粒细胞减少性发热 ) 因此,40mg 剂量被认为是最大耐受剂量 (MTD) 研究中没有出现治疗相关死亡 最常见的 3 级以上 AE 包括中性粒细胞减少症 中性粒细胞减少性发热 高血压 观察到 1 例治疗相关停药 36 名可评估患者中,12 名 (30.0%) 确认的部分响应 13 名 (36.1%) 疾病稳定 中位无进展生存期为 4.9 个月 PK 分析将展示 RP2D 氟唑帕利 + 阿帕替尼 + 紫杉醇联合治疗含铂治疗失败的晚期胃及胃食管交界癌患者是可耐受 有活性的 临床试验信息 :NCT

25 TPS5086: 在研 PARP 抑制剂 pamiparib 用于 CTC- HRD 表型或 BRCA 缺陷的 mcrpc: 一项进行中试验 转移性去势抵抗前列腺癌 (mcrpc) 男性患者若有 BRCA1/2 突变或其他导致同源重组缺陷 (HRD) 的基因突变, 预后往往更差 一项新型液态活检测试 (EPIC Sciences) 可以识别具有 HRD 表型的循环肿瘤细胞 (CTC ) 初步研究显示这些男性可以从 PARP 抑制剂治疗中获得响应 在研 PARP1/2 抑制剂 Pamiparib 在非临床研究中, 显示了脑部穿透和高效捕获 PARP-DNA 复合物的特性 在早期临床研究 (NCT NCT ) 中,pamiparib 耐受良好, 并显示出初步的抗肿瘤活性 ;60mg 每日两次口服作为研究推荐剂量 本项开放标签全球 ph2 研究, 在检测为 CTC-HRD 或胚系 / 体细胞 BRCA1/2 删除突变的 mcrpc 患者中评估 pamiparib 的抗肿瘤活性和安全性 耐受性 患者应在至少一线靶向雄激素受体治疗时或治疗后进展, 经过至少一线紫杉类治疗后根据 PCWG3 标准显示前列腺特异性抗原 (PSA) 进展 4 个队列的患者接受 pamiparib 60mg 每日两次 每周期 28 天治疗 队列 1 包括约 50 名患者, 检测 CTC-HRD 阳性 ±BRCA1/2 突变 具有可测量的转移疾病 ; 队列 2 包括约 30 名患者, 检测 CTC-HRD 阳性 ±BRCA1/2 突变 仅有骨转移疾病 ; 队列 3 4 共包括约 20 名患者, 检测 CTC-HRD 阴性或未知且 BRCA1/2 突变 具有可测量转移疾病 ( 队列 3) 或仅有骨转移疾病 ( 队列 4) 前 24 周每 8 周 随后每 12 周评估疾病状态 ; 每 4 周检测 PSA 水平 共同主要终点为独立审查委员会评估的影像学客观响应率 (ORR)( 针对可测量疾病 ), 以及根据 PCWG3 标准确认的 PSA 响应率 ( 无论是否有可测量疾病 ) 次要终点包括 ORR 至 PSA 响应 / 进展时间 PSA 响应持续时间 至症状性骨骼事件时间 影像学无进展生存期 总生存期 安全性 2018 年 12 月 5 日起, 本项研究开放入组 临床试验信息 :NCT

26 P3126: 新型 MDM2 拮抗剂 APG-115 在晚期实体瘤患者中的 ph1 研究 APG-115 是一种高效可口服的 MDM2 蛋白抑制剂 与 MDM2 蛋白结合后, 通过保留诱导野生型 p53 的肿瘤细胞凋亡,APG-115 恢复 p53 蛋白的肿瘤抑制功能 在协同肿瘤模型中,APG-115 联合 PD-1 阻断还可以增强抗肿瘤活性 设计本项 ph1 研究 (APG-115-US-001), 在美国入组晚期实体瘤患者 研究目标包括评估安全性 剂量限制毒性 (DLT) 药代动力学 (PK) 药效动力学 (PD) 抗肿瘤活性 ( 根据 RECIST v1.1 标准每 8 周评估 ) 患者接受计划剂量 ( 从 10 至 300mg) 的 APG-115 每周期 28 天中前 21 天隔日口服给药, 直至疾病进展 截止 2019 年 1 月 4 日, 共 28 名患者接受不同剂量的 APG-115 治疗 (10mg 20mg 50mg 各 1 名,14 名 100mg 6 名 200mg 5 名 300mg) 既往经过抗肿瘤系统治疗的中位线数为 4( 范围 0-15) 第一周期中观察到 DLT, 包括 200mg 有 1 例 2 级血小板减少症,300mg 有 1 例 3 级血小板减少症,100mg 300mg 分别有 1 例 3 级乏力 最常见的不良事件 (AEs)( 10% 患者报告 ) 包括 : 乏力 恶性 呕吐 腹泻 食欲降低 脱水 中性粒细胞减少症 白细胞减少症 肢端疼痛 血小板减少症 最常见的 3-4 级治疗相关 AEs 为乏力 (10.7%) 血小板减少症 (10.7%) 6 名患者治疗两个周期后疾病稳定 (SD), 其中 2 人继续在本研究治疗 PK 分析指出暴露 ( Cmax AUC) 通常随着剂量从 20mg 到 300mg 上升而上升 APG-115 耐受良好 不良事件可管理 APG-115 单药治疗晚期实体瘤患者, 按每周期 28 天中前 21 天隔日口服给药, 最大耐受剂量 (MTD) ph2 推荐剂量 (RP2D) 确定为 100mg 进一步评估 APG-115 联合帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤患者患者仍在进行中 临床试验信息 :NCT

27 P3124: 新型 MDM2-P53 拮抗剂 APG-115 在中国晚期软组织肉瘤患者中的 ph1 研究 APG-115 是一种高效可口服的 MDM2 蛋白抑制剂 在多种移植瘤模型和 PDX 模型中,APG-115 单药或联合化疗 靶向治疗 免疫治疗, 显示出高效抗肿瘤活性 本项研究在中国入组晚期实体瘤患者 研究目标包括评估 APG-115 的安全性 剂量限制毒性 (DLT) 药代动力学 (PK) 药效动力学 (PD) 抗肿瘤活性 患者接受 APG-115( 范围 mg) 每周期 28 天中前 21 天隔天口服给药, 直至疾病进展 根据 RECIST v1.1 标准每 8 周评估抗肿瘤响应 治疗前收集存档肿瘤组织用于分析 MDM2 和 TP53 截止 2019 年 1 月 4 日,13 名患者入组 3 个队列 (100mg 150mg 200mg), 其中 9 名软组织肉瘤 (STS) 2 名腺样囊性癌 (ACC) 2 名骨肉瘤 既往经过抗肿瘤系统治疗的中位线数为 2( 范围 0-4) 200mg 有 1 名患者观察到 2 例 DLT, 包括血小板减少症和中性粒细胞减少性发热 最常见的治疗期间不良事件 (TEAEs)( 50 患者 ) 包括 : 贫血 血小板减少症 呕吐 高胆固醇血症 白细胞减少症 7 名患者 (54%) 出现严重不良事件 ( SAEs), 其中 4 例与治疗相关 最常见的 3-4 级治疗相关不良事件 (TRAEs) 为贫血 (38.5% 中性粒细胞减少症 (38.5% 在 150mg 队列,MDM2 扩增 TP53 野生型的 1 名脂肪肉瘤患者部分响应,5 名患者 (3 名 STS 2 名 ACC) 的最佳总响应为疾病稳定 PK 分析指出, 在不同剂量水平单次或多次口服贵药,Cmax AUC 与剂量按比例提升 初步 PD 数据显示, 在测试剂量范围内血浆 MIC-1 提升呈暴露依赖性 初步数据提示在 MDM2 扩增 TP53 野生型脂肪肉瘤中,APG-115 具有前景的抗肿瘤活性 安全性特征和 PD 效果与其他 MDM2 抑制剂一致 剂量方案优化仍在进行中 临床试验信息 :CTR

28 P3125: 新型 IAP 抑制剂 APG-1387 单药及与帕博利珠单抗联合治疗晚期实体瘤患者的 ph1 研究 APG-1387 是一种新型双价小分子 IAP 抑制剂 在多种移植瘤模型中显示出较强的抗肿瘤活性 APG-1387 作为宿主免疫调节剂, 也支持 APG-1387 联合抗 PD-1 抗体治疗肿瘤的想法 本研究包括两部分 第一部分是 APG-1387 单药的剂量爬坡研究, 包括转移性前列腺癌 (mpc) 队列扩展 ; 第二部分是 APG-1387 联合帕博利珠单抗的剂量爬坡和队列扩展 APG-1387 每周期 21 天中每周静脉注射 30 分钟给药 帕博利珠单抗 200mg 每周期 21 天中第 1 日静脉注射给药 研究目标是评估安全性 药代动力学 (PK) 药效动力学 (PD) 有效性 ( 根据 RECIST v1.1 每 6 周评估 ) 截止 2019 年 1 月 4 日, 共 23 名患者入组 APG-1387 单药部分的 4 个队列 (20mg 30mg 45mg 60mg) 在 60mg 观察到 2 例剂量限值毒性 (DLT), 包括脂酶升高 贝尔麻痹, 最大耐受剂量 (MTD) 确定为 45mg 19/23 名患者经历了至少 1 例治疗期间不良事件 (TEAE) 最常见的 TEAEs 是 were 恶性 (21.7%) 乏力 ( 17.4%) 食欲降低 (13.0%) 腹部疼痛 (13.0%) 45mg 60mg 记录了 3 例 3 级 TEAE, 包括胆红素升高 脂酶升高 呼吸短促 3/6 名 mpc 患者 (1 名 60mg 2 名 45mg) 疾病稳定 (SD),45mg 其中 1 名确认疾病稳定 (-18%) 且治疗超过 5 个周期 APG-1387 联合帕博利珠单抗部分,20mg 的 2 名患者第一周期没有观察到 DLT APG-1387 的初步 PK 数据显示, 在 20-60mg 剂量范围内剂量与暴露 (Cmax AUC) 成比例 APG-1387 耐受良好 不良事件可管理 APG-1387 单药或联合帕博利珠单抗的潜在效果值得在晚期实体瘤患者中进一步探索, 尤其是在 mpc 患者中 临床试验信息 :NCT

29 国内大分子及细胞治疗

30 国内大分子及细胞治疗摘要概览 表 4:ASCO 2019 国内大分子及细胞治疗摘要 ( 部分 ) 厂商 产品 靶点机理 摘要 临床试验 适应症 治疗方案 内容 P4031 Ph2 探索 GC 1L + 化疗双药 + 阿帕替尼结果 恒瑞医药 卡瑞利珠单抗 PD-1 P4074 Ph2 探索 HCC/BTC 1L + 化疗双药结果 P9112 Ph2 探索野生型 NSCLC 2-3L + 阿帕替尼结果 其他 4 个 IIT 略 略 结果 介绍 P4554 Ph2 注册 muc 2L 单药 初步结果 君实生物 特瑞普利单抗 PD-1 P6017 Ph2 注册 NPC 2L 单药 中期结果 其他 3 个 Ph1/2 GC 2L EC 2L MLN 2L 单药 生物标志物分析 O7504 Ph2 注册 r/r enktcl 单药 结果首发 信达生物 信迪利单抗 PD-1 P4042 Ph1b-F GC 1L + 化疗双药结果 P7533 Ph2 注册 r/r chl 单药延长随访更新 P8531 IIT sqnsclc 新辅助 单药 结果 P2556 Ph1 NPC 2L 单药 初步结果 百济神州 替雷利珠单抗 PD-1 TPS2655 Ph3 注册 GC/GEJC 1L 化疗双药 ± 单药介绍 TPS2656 Ph3 注册 EC 1L 化疗双药 ± 单药介绍 TPS8574 Ph3 注册 NSCLC 3 期巩固 ccrt± 单药 介绍 康方生物 AK105 PD-1 e14006 Ph1 澳洲实体瘤单药部分结果 e19017 Ph1/2 注册 r/r chl 单药部分结果 誉衡生物 GLS-010 PD-1 e14072 Ph2 注册 r/r chl 单药 初步结果 基石药业 CS1001 PD-L1 P2526 Ph1a/1b 实体瘤 淋巴瘤单药部分结果 TPS8572 Ph3 注册 NSCLC 3 期巩固 ccrt± 单药介绍 康宁杰瑞 P2608 Ph1 中国实体瘤单药结果 KN035 PD-L1 思路迪 P2609 Ph1 日本实体瘤单药部分结果 康宁杰瑞 KN046 PD-L1/CTLA-4 P2554 Ph1 FIH 实体瘤 单药 部分结果 荣昌生物 RC48-ADC HER2 P4509 Ph2 注册 muc 2L 单药 结果首发 信达生物 IBI305 VEGF-A P9095 Ph3 注册 nsnsclc 1L IBI305 vs 贝伐珠单抗结果首发 科济生物 CAR-CLD18 CLDN 18.2 O2509 Ph1 FIH GC/PanC 单药 部分结果 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理注 : 浅灰色底纹为重点关注摘要 ;IIT: 研究者发起临床试验 ;FIH: 首次人体试验

31 P1066: 抗 PD-1 单抗 SHR 阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌患者的安全性和有效性 PD-1/PD-L1 单药阻断在晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 的早期试验中提供了正面结局 然而, 最高的客观响应率 (ORR) 仅为 18.5% IMPassion130 试验证明只有 PD-L1+ TNBC 从抗 PD-L1 抗体 + 化疗联合中获得总生存获益 临床前研究发现, 通过诱导 PD-L1 表达 提高肿瘤微环境中细胞毒性淋巴细胞的浸润, 抗血管治疗可以提高抗 PD-1 治疗的敏感性 因此, 我们设计了一项 SHR-1210( 抗 PD-1 抗体 ) 联合阿帕替尼 (VEGFR2 抑制剂 ) 在晚期 TNBC 患者中的 ph2 开放标签试验 在转移阶段经过小于三线系统治疗的 名晚期 TNBC 患者, 在孙逸仙纪念医院按 1:1 随机化入组, 接受 SHR mg q2w+ 阿帕替尼 250mg 连续剂量 ( 第 1-14 日 ) 或间断剂量 ( 第 1-7 日 ), 直至疾病进展或无法耐受毒性 主要终点为 ORR 次要终点包括无进展生存期 疾病控制率 至响应时间 响应持续时间 临床获益率 1 年总生存率 毒性 截止 2019 年 1 月 30 日有 34 名患者入组, 其中 10 名间断剂量组 24 名连续剂量组 26(76.5%) 患者在转移阶段经过既往系统治疗 至截止日 (2019 年 1 月 30 日 ),28 名患者根据 RECIST 可以评估 ORR 连续剂量组 ORR 为 47.4%(9/19), 间断剂量组没有发现确认的客观响应 连续剂量组 DCR 为 68.4%, 间断剂量组 DCR 为 44.4% 间断剂量组中位 PFS 为 2 个月, 连续剂量组中位 PFS 尚未达到 最常见的不良事件 (AE) 为疲乏 (65.0%) 手足综合征 (63.3%) AST 升高和 / 或 ALT 升高 (73.3%) 没有治疗相关死亡 由于其较好的响应, 另外 5 名患者将入组到连续剂量组 在晚期 TNBC 患者中, 抗 PD-1 抗体 SHR-1210 联合阿帕替尼证明了较好的临床活性 安全性特征可管理 临床试验信息 :NCT

32 P4031:SHR-1210 联合卡培他滨 + 奥沙利铂序贯 SHR 阿帕替尼一线治疗晚期胃癌 :ph2 试验更新结果 卡培他滨 + 奥沙利铂 (CAPOX) 是晚期转移性胃癌的一线标准治疗方案之一 抗 PD-1 抗体卡瑞利珠单抗 ( SHR-1210) 在晚期转移性胃及胃食管交界癌 (GC/GEJC) 患者中显示了具有前景的抗肿瘤活性 一项正在进行的多中心 ph2 试验 ( 队列 1) 评估卡瑞利珠单抗联合 CAPOX 一线治疗 GC/GEJC, 令人鼓舞的初步结果已经汇报 我们展示更新的安全性和有效性数据 在本队列中, 未经系统治疗的 HER2 阴性晚期转移性 GC/GEJC 腺癌患者接受卡瑞利珠单抗 200mg 第 1 日 卡培他滨 1000mg/m2 第 1-14 日每日两次 奥沙利铂 130mg/m2 第 1 日, 每周期 21 天重复 4-6 个周期后, 接受卡瑞利珠单抗 200mg 每 3 周 + 阿帕替尼 375mg 每日一次, 直至疾病进展或无法耐受毒性 主要终点为客观响应率 至数据截止日 (2019 年 1 月 20 日 ),43/48 名患者可评估 观察到 28 名 (65%) 患者部分响应, 确认 19 名 ( 44%) 14 名患者疾病稳定,10 名患者疾病进展 响应持续时间 无进展生存期的中位估计尚未达到 9 名 ( 21%) 患者出现 3 级以上治疗相关不良事件 (TRAEs), 包括中性粒细胞减少症 腹泻 皮疹 ALT 升高, 但没有致死性 TRAEs 10 名患者接受 4-6 个周期卡瑞利珠单抗 +CAPOX 联合治疗后未进展, 全部接受了卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼后续治疗, 没有观察到新的安全性信号 更新结果确认了卡瑞利珠单抗 +CAPOX 序贯卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼一线治疗晚期 GC/GEJC 患者可耐受, 具有值得关注的响应 本队列扩展的 ph3 研究已开始进行 临床试验信息 :NCT

33 P4033: 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗一线治疗晚期食管鳞癌的 ph2 研究 抗 PD-1 单抗及抗血管分子在晚期食管癌患者中显示了具有前景的抗肿瘤活性 我们进行本项单中心 ph2 研究, 评估卡瑞利珠单抗 ( 抗 PD-1 抗体 )+ 阿帕替尼 (VEGFR2-TKI) 联合紫杉醇脂质体 + 奈达铂一线治疗食管鳞癌 ( ESCC) 患者 不可切除局部晚期或转移性 ESCC 患者接受卡瑞利珠单抗 200mg 第 1 日 紫杉醇脂质体 150mg/m2 第 1 日 奈达铂 50mg/m2 第 1 日 阿帕替尼 250mg 第 1-14 日给药 治疗方案每周期 14 天重复 6-9 个周期后, 序贯卡瑞利珠单抗和 / 或阿帕替尼维持治疗 主要终点为意向治疗人群中的无进展生存期 (PFS) 次要终点包括客观响应率 ( ORR) 疾病控制率 (DCR) 总生存期 (OS) 安全性 PD-L1 阳性定义为免疫组化 (IHC) 评估的联合阳性分数 (CPS) 年 8 月 6 日至 2019 年 2 月 6 日, 共 29 名患者入组 中位年龄 62 岁 (43-70) 多数患者为男性 (22/29, 75.9% ) 转移性疾病 (25/29, 86.2%) 26 名患者由独立审查中心评估响应,19 名最佳响应为 PR( 部分响应 ),6 名 SD( 疾病稳定 ),1 名 PD( 疾病进展 ),ORR 和 DCR 分别为 73.1%(19/26) 96.2%(25/26) PFS 和 OS 数据尚未成熟 最常见的 3-4 级不良事件为白细胞减少症 (21/29, 72.4%) 和中型粒细胞减少症 (15/29, 51.7%) 报告了 2 例治疗相关的严重不良事件均导致住院 :1 名患者 3 级中型粒细胞减少性发热 4 级白细胞减少症 3 级厌食 ; 另 1 名患者 4 级毒性表皮坏死松解症 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼联合紫杉醇脂质体 + 奈达铂可以成为不可切除局部晚期或转移性 ESCC 患者的一项新的治疗选择 临床试验信息 :NCT

34 P4074: 卡瑞利珠单抗 +FOLFOX4 或 GEMOX 系统化疗一线治疗晚期肝细胞癌或胆道癌的 ph2 研究 晚期肝细胞癌 (HCC) 和胆道癌 (BTC) 患者只有非常有限的治疗选择 考虑到奥沙利铂的免原性效应, 卡瑞利珠单抗 + 含奥沙利铂化疗联合可能带来更好的临床获益 这是一项正在进行的单臂多中心 ph2 试验 未经系统治疗的晚期 HCC 或 BTC 患者给予卡瑞利珠单抗 ( 3mg/kg 每 2 周静脉注射 )+ 典型 FOLFOX4( 注射氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 ) 或 GEMOX( 吉西他滨 + 奥沙利铂 ) 方案 主要终点为根据 RECIST v1.1 确认的客观响应率 (ORR) 和根据 CTCAE 4.03 的安全性 2017 年 4 月 27 日至 2018 年 10 月 31 日,34 名 HCC 47 名 BTC 中国患者接受治疗,HCC 中 27 名 (79.4%) BTC 中 17 名 (36.2%) 为 HBV 感染 在 34 名可评估的 HCC 患者中, 确认的 ORR 为 26.5% 疾病控制率 (DCR) 为 79.4% 中位至响应时间 (TTR) 为 2.0 个月 ( 范围 ) 6/9 名响应患者仍在继续响应, 中位响应持续时间 (DoR) 尚未达到 ( 范围 个月 ) 中位无进展生存期 (PFS) 为 5.5 个月 至数据截止日,61.7% BTC 患者仍在继续接受研究药物治疗 在 43 名可评估 BTC 患者中, 中位治疗持续时间为 2.9 个月, 确认的 ORR 为 7.0% DCR 为 67.4% 中位 TTR 为 1.9 个月 ( 范围 ) 中位 DoR 为 5.3 个月 ( 范围 ) 中位 PFS 尚未达到 HCC 和 BTC 患者总生存期的中位估计也尚未达到 85.3% HCC 患者 57.4% BTC 患者出现 3 级以上治疗相关不良事件 (TRAEs), 最常见的为中性粒细胞减少症 (HCC 55.9% BTC 29.8%) 白细胞减少症 (HCC 38.2% BTC 21.3%) 血小板减少症 (HCC 17.6% BTC 12.8%) 过敏反应 (BTC 19.1%) 只有 1 例 BTC 患者因为 TRAE( 重复出现的 2 级贫血, 与 FOLFOX4 相关 ) 停止治疗 只有 5.9% HCC 患者 ( 脂酶升高 ) 3.8% BTC 患者 ( 过敏反应 ) 出现 3 级以上免疫相关不良事件 卡瑞利珠单抗 +FOLFOX4 或 GEMOX 化疗对晚期 HCC 和 BTC 患者可耐受, 可以提供一种具有前景的新选择 临床试验信息 :NCT

35 P4092:SHR-1210+GEMOX 一线治疗胆道癌 : 单臂探索性研究结果 SHR1210 是人源化抗 PD-1 抗体 我们进行一项单臂探索性研究, 用于评估 SHR-1210 联合吉西他滨 + 奥沙利铂 (GEMOX) 一线治疗胆道癌 (BTC) 患者的有效性和安全性 患者接受 SHR-1210(3mg/kg, 总剂量 200mg, 每 2 周第 1 日静脉注射 ) 联合吉西他滨 (800mg/m2, 每 2 周第 1 日静脉注射 )+ 奥沙利铂 (85mg/m2, 每 2 周第 2 日静脉注射 ) 联合化疗不超过 8-12 个周期 若无法耐受化疗或 12 周期联合化疗结束, 疾病稳定或客观响应的患者将继续接受 SHR-1210 单药维持治疗, 直至疾病进展或无法耐受毒性 每 8 周评估响应 2018 年 2 月至 2018 年 12 月 15 日,32 名合格患者招募, 治疗超过 2 个月的 27 名患者纳入本项分析 中位年龄 64 岁 ( 范围 range 47-75) 16 名患者为胆管癌,11 名患者为胆囊癌 26 名患者可评估有效性 12 名患者达到部分响应 (46.15%),12 名患者疾病稳定 (46.15%),2 名患者疾病进展 胆囊癌患者相比胆管癌患者具有更高客观响应率的趋势 (63.64% vs 33.33%, p=0.23) 19 名患者有组织样本供二代测序 胆囊癌相比胆管癌有较高的中位肿瘤突变负荷 (TMB) 的趋势 (8.1 个突变 /Mb vs 5.4 个突变 /Mb, p=0.33) 高 TMB(>8.6 个突变 /Mb, 基于世和基因 BTC 数据库 ) 患者相比低 TMB 患者, 具有显著较高的 ORR(100% vs 26%, p=0.0294) 最常见的 3 级以上不良事件有恶心 (18.52%) GGT 升高 (18.52%) 低钾血症 (18.52%) 疲乏 (18.52% ) SHR-1210+GEMOX 对 BTC 患者显示了具有前景的有效性及可耐受的不良事件 胆囊癌患者可能从这一治疗中获益更多 肿瘤突变负荷可能成为免疫治疗的预测因子 临床试验信息 :NCT

36 P9112:PD-1 单抗 SHR 阿帕替尼治疗 EGFR 及 ALK 野生型晚期 NSCLC 患者的有效性 临床前研究提示 PD-1 单抗 SHR-1210 和 VEGFR2 抑制剂阿帕替尼联合可以新竹提升抗肿瘤效果 这是 SHR 静脉注射 +apatinib 口服治疗晚期 NSCLC 患者的一项开放标签多中心 ph1/2 研究 我们汇报 SHR 阿帕替尼治疗 EGFR 和 ALK 野生型患者的初步有效性和安全性结局 在剂量爬坡阶段入组既往经过至少两线化疗的晚期非鳞 NSCLC 患者, 探索阿帕替尼 2 个剂量水平 ( mg/d)+SHR-1210(200mg q2w) 在 ph2 试验中选择阿帕替尼 250mg/d 联合 SHR-1210 入组经过一线含铂化疗的患者 主要终点为根据 RECIST 1.1 评估的 ORR 治疗前获取存档或新鲜的肿瘤组织和血液样本, 检测 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 用于疗效相关性 蔡勇 Oseq- 泛肿瘤面板 ( 包含 636 个基因 1.95Mb ) 检测 TMB 并用华大基因内部开发的算法计算 96 名 EGFR 和 ALK 野生型晚期非鳞 NSCLC 患者招募 23 名既往经过至少两线系统治疗,73 名既往经过一线治疗 中位年龄 57 岁, 男性 79.8%, 腺癌 93.9%, 吸烟史 56.7% 91 名患者可评估,ORR DCR 分别为 29.7% 81.3% 80/91 名可评估患者有血液 TMB(bTMB) 检测, 根据操作者特性曲线确定分界点为 1.54 个突变 /Mb 高 btmb 患者 ORR 为 50%(19/38) 数据截止 2019 年 1 月 20 日,20/27 名响应患者仍在继续治疗 ( 见表 ) 在全部 96 名患者中,54 名 (56.2%) 出现 3 级以上 TRAEs 在 2 名以上患者中出现的 3 级以上不良事件包括高血压 手足综合征 GGT 升高 蛋白尿 肝功能异常 碱性磷酸酶升高 在非鳞 NSCLC 患者中,SHR 阿帕替尼证明了具有前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性, 尤其是在高 btmb 人群中 需要前瞻性研究验证临床结局和 btmb 作为疗效预测指标 临床试验信息 :NCT 表 5:P9112 关键数据 ORR DCR mdor( 月 ) mpfs( 月 ) 既往 2 线 33.3% 85.7% 5.9,3/7 继续 6.4 既往 1 线 28.6% 80.0% 尚未达到,17/20 继续 未达到 btmb 高 50.0% 81.6% 尚未达到,14/17 继续 8.3 btmb 低 16.7% 76.2% 尚未达到,5/7 继续 5.6 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理

37 P11013: 阿帕替尼 +SHR-1210 用于化疗后进展不可切除高级别骨肉瘤 (APFAO): 前瞻开放标签 ph2 试验 此前研究结果显示在晚期骨肉瘤中, 阿帕替尼有较高的客观响应率 但持续活性较短 鉴于免疫疗法的近期成功, 抗血管新生与免疫检查点阻断剂联合成为一种有吸引力的策略 我们目标是研究在化疗后进展的晚期不可手术高级别骨肉瘤患者中阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的活性 我们在北大人民医院进行本项开放标签 ph2 试验 入组化疗后进展的晚期骨肉瘤患者 (14 岁以上 ) 患者接受 500mg 阿帕替尼每日口服 +200mg 卡瑞利珠单抗每 2 周静脉注射, 直至疾病进展或无法耐受毒性 主要终点为 6 个月无进展生存 (PFS) 所有分析基于意向治疗人群 在 2018 年 1 月 1 日至 9 月 4 日间, 入组了 41 名患者 20/41 名患者 (48.8%; 95%CI: 32.8%, 64.8%) 在 6 个月时疾病进展 截止最后随访, 客观响应率为 21.95%(9/41) 6 个月 4 个月 PFS 比例分别为 54.32%(95% CI: 37.62%, 68.33%) 70.00%(95% CI: 53.24%, 81.73%) 中位 PFS 为 6.50 个月 (95% CI: 4.23, 7.50), 中位 OS 尚未达到 不同 PD-L1 表达人群的 ORR 或 PFS 没有统计学显著差异 (P=0.153, P=0.231) 但仅有肺转移病灶相比其他部位病灶, 具有明显更长的 PFS(P<0.001) 我们还汇总了不同病灶的进展特征如下 : 肺部病灶缓慢进展 (N=7) 肺部稳定但肺外出现新病灶 (N=4) 骨病灶进展 (N=13), 我们发现不同进展人群具有显著不同的 PFS(P=0.009) 20/41 名患者 (48.78%) 因为毒性导致剂量减少和 / 或短期中断 没有治疗相关死亡 阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗相比阿帕替尼单药治疗化疗后进展的晚期骨肉瘤患者显著延长了 PFS 肺转移病灶的人群获得显著更长的 PFS 患者是否获得总生存获益需要进一步观察 临床试验信息 :NCT

38 TPS4147: 抗 PD-1 单抗 SHR 尼妥珠单抗二线治疗食管鳞癌的单臂开放 ph2 试验 大约有 40% 食管癌诊断为晚期不可切除或转移性疾病 ; 晚期疾病的 5 年生存率仅为 5% 在中国, 一线化疗后进展的晚期食管鳞癌 (ESCC) 患者没有标准治疗方案 在晚期不可切除或转移性 ESCC 患者中, 抑制 PD-1 证明了具有前景的抗肿瘤活性 安全性可管理 人源化 IgG4 单抗 SHR-1210 对 PD-1 分子具有高亲和力和特异性 SHR-1210 通常耐受良好 在包括 ESCC 在内的实体瘤患者中具有初步的抗肿瘤效果 在多项 ph2 研究中, 人源化抗 EGFR 单抗 h-r3 尼妥珠单抗治疗头颈癌 非小细胞肺癌 食管癌已显示有效性和安全性 本项研究的目的是观察和评估抗 PD-1 抗体 SHR-1210 联合尼妥珠单抗二线治疗晚期 ESCC 患者的有效性和安全性 岁 具有可测量肿瘤病灶 一线化疗失败或进展的患者入组本项研究 患者接受 SHR mg 每 2 周联合尼妥珠单抗 200mg 每周, 直至疾病进展 死亡或无法耐受毒性 根据 RECIST v1.1 每 6 周评估响应 评估安全性 ( 身体检查 生命体征 ECOG PS 实验室检测 ) 主要终点是客观响应率 (ORR), 次要终点疾病控制率 (DCR) 响应持续时间 (DOR) 无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 此外, 我们还通过靶向捕获测序和基因表达谱, 尝试识别可以预测 SHR 尼妥珠单抗疗效的生物标志物作为探索性终点 临床试验信息 :NCT

39 P4554: 重组人源化抗 PD-1 单抗特瑞普利单抗治疗转移性尿路上皮癌患者 : 开放标签 ph2 研究的初步结果 标准治疗后疾病进展的晚期转移性尿路上皮癌 (UC) 患者只有有限的治疗选择 重度经治的转移性 UC 患者中, 特瑞普利单抗的 ph1 研究证明了可接受的安全性特征和具有前景的临床活性 我们在此汇报在难治 / 转移性尿路上皮癌中国患者中特瑞普利单抗的 ph2 临床研究初步安全性和有效性结果 转移性 UC 患者接受特瑞普利单抗 ( 又名 JS001)3mg/kg 每 2 周, 直至疾病进展或无法耐受毒性 转移性疾病的所有患者根据 RECISTv1.1 每 8 周评估临床响应 评估肿瘤 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷与临床响应的相关性 2017 年 5 月至 2019 年 2 月 10 日, 来自 7 家参与中心的 79 名患者入 中位年龄 61 岁,57.5% 为男性 至数据截止日 2019 年 1 月 20 日, 常见的治疗相关不良事件大多为 1-2 级, 包括贫血 高血糖 ALT 升高 AST 升高 甲状腺功能减退 65 名可评估患者中观察到 2 名完全响应 18 名部分响应 13 名疾病稳定, 客观响应率 (ORR) 为 30.8%, 疾病控制率为 50.8% 至截止日有 70%(14/20) 响应患者仍在继续治疗 56 名患者获得了 PD-L1 表达结果 PD-L1 阳性患者 (n=16, 28.6%) 相比 PD-L1 阴性患者 (n=40), 获得了显著更高的 ORR(62.5% vs 15.0%, p<0.01) 在化疗难治的 UC 患者中, 特瑞普利单抗证明了令人鼓舞的临床活性 安全性特征可管理 在 PD-L1 阳性患者中, 特瑞普利单抗引起了较好的 62.5%, 而 PD-L1 阴性患者也获得了 15% ORR, 包括一名完全响应 患者将持续检测以获得更多的安全性和有效性数据读出 (DOR PFS OS) 临床试验信息 :NCT

40 P6017: 重组人源化抗 PD-1 单抗 JS001 治疗复发转移鼻咽癌 : 开放标签 ph2 研究的中期结果 标准治疗后疾病进展的转移性鼻咽癌 (NPC) 患者只有有限的治疗选择 靶向 PD-1 的人源化 IgG4 抗体特瑞普利单抗 ( 又名 JS001) 在中国已被批准二线治疗转移性黑色素瘤 我们在此汇报特瑞普利单抗治疗转移性 NPC 患者的一项 ph2 研究结果 设计本项多中心开放标签 ph2 试验, 用于评估特瑞普利单抗治疗系统治疗失败的转移性 NPC 患者的安全性和有效性 特瑞普利单抗 3mg/kg 每 2 周静脉注射, 直至疾病进展或无法耐受毒性 分析肿瘤 PD-L1 表达 血浆 EBV DNA 水平及其他生物标志物与临床响应的相关性 截止 2019 年 2 月,190 名化疗难治的转移性 NPC 患者在 17 个参与单位完成入组 中位年龄 46 岁,89.5% 的患者既往经过至少两线系统治疗 92% 的患者出现治疗相关不良事件 (TRAE), 大多数为 1-2 级 常见的 TRAE 包括贫血 甲状腺功能减退 AST 升高 蛋白尿 发热 咳嗽 便秘 ALT 升高 白蛋白减少血症 瘙痒 25% 的患者出现 3 级以上 TRAE 至数据截止日 2019 年 1 月 7 日,135 名可评估患者中观察到 3 名完全响应 31 名部分响应 40 名疾病稳定, 客观响应率 (ORR) 为 25.2%, 疾病控制率为 54.8% 125 名患者获得了 PD-L1 表达结果, 其中 45.6%(57/125) 为 PD-L1 阳性 PD-L1 阳性患者相比 PD-L1 阴性患者获得了略微更高的 ORR( 29.8% vs 22.1%) 此外在响应患者中观察到平均 47 倍的血浆 EBV DNA 拷贝数下降, 往往早于影像学识别临床获益 在迄今为止最大的 NPC 患者检查点阻断试验中, 特瑞普利单抗证明了可管理的安全性特征和令人鼓舞的临床活性 血浆 EBV DNA 拷贝数变化可能成为临床响应较好的预测标志物 患者将继续监测安全性和生存数据读出 临床试验信息 :NCT

41 P4021: 化疗抵抗胃癌接受特瑞普利单抗后, 肿瘤突变负荷可以识别总生存优势 在特定肿瘤中接受免疫治疗, 肿瘤突变负荷 (TMB) 与增强的客观响应率 (ORR) 和无进展生存期相关 本项研究目的是在晚期胃癌中研究人源化 PD-1 抗体特瑞普利单抗的安全性和有效性, 以及包括 TMB 和 PD-L1 在内的生物标志物预测有效性的价值 本项研究是 ph1b/2 试验的一部分, 用于评估特瑞普利单抗单药或与化疗联合治疗化疗难治或未经化疗的晚期胃癌 食管鳞癌 鼻咽癌 头颈鳞癌的安全性和活性 此次汇报聚焦于化疗抵抗的胃癌队列, 接受特瑞普利单抗 (3mg/kg 每 2 周第 1 日 ) 单药治疗 主要终点为 ORR 生物标志物包括肿瘤 PD-L1 表达 TMB 微卫星不稳定 (MSI) Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染状态, 根据预先计划评估它们与临床疗效的相关性 采用 SP142 免疫组化评估肿瘤 PD-L1 表达, 对肿瘤样本进行全外显子组测序评估其他生物标志物 58 名患者加入本队列 ORR 为 12.1%, 疾病控制率为 39.7% 只有 1 人为微卫星高度不稳定 (MSI-H) 并取得了部分响应 1/4 名 EBV 阳性人群取得了部分响应 PD-L1 表达阳性人群 (ORR 37.5%, 3/8) 相对 PD-L1 表达阴性人群 (ORR 8.5%), 或 TMB 12 个突变 /Mb(ORR 33.3%, 4/8) 相对 TMB<12 个突变 /Mb(ORR 7.0%), 观察到了显著更高的 TMB 高人群相对 TMB 低人群显示了显著更优的总生存期 (OS)(HR = 0.48, 96% CI , p=0.038), 然而 PD-L1 表达状态未能区分 OS 特瑞普利单抗治疗化疗难治的晚期胃癌患者证明了具有前景的抗肿瘤活性 对化疗难治的晚期胃癌患者接受 PD-1 阻断免疫治疗,TMB 相比 PD-L1 表达可能是更好的 OS 预测标志物 临床试验信息 :NCT

42 P4036: 食管鳞癌中染色体 11q13 频繁扩增与免疫检查点阻断临床获益的关联 食管鳞癌 (ESCC) 是南美 东亚国家最主要的组织学亚型, 世界范围内仍然是未满足的临床需求 此前研究已显示在转移性 ESCC 的部分患者群中靶向 PD-1 治疗的有效性 然而对于基于 PD-1 抗体的免疫治疗, 完善的预测生物标志物依然尚未确认 纳入本项分析的患者来自于一项多中心 ph1b/2 试验的一部分, 用于评价人源化 PD-1 抗体特瑞普利单抗治疗实体瘤的安全性和活性 为识别响应的分子生物学决定因素, 我们对患者样本进行全外显子组测序 (WES) mrna 测序 免疫组化, 评估基因组和转录组的生物标志物 PD-L1 表达和肿瘤突变负荷 (TMB) 与临床有效性之间的相关性 60 名化疗抵抗的晚期 ESCC 患者入组,59 名接受特瑞普利单抗治疗 16 个月后,94.9%(56/59) 患者经历了至少一次治疗相关不良事件 (TRAEs) 主要为 1-2 级 30.5%(18/59) 患者出现了 3 级以上 TRAEs 至数据截止日,11 名患者 (18.6%; 95% CI: 9.7%, 30.9%) 实现了客观响应, 疾病控制率为 47.5%(95% CI: 34.3%, 60.9%) 其中有 24/50(48%) 名患者在拷贝数分析中识别为染色体 11q13 区域扩增, 与扩增基因的 mrna 表达上升一致, 包括 CCND1(cyclin D1) FGF 家族成员 (FGF3/4/19) 没有 11q13 扩增患者相比 11q13 扩增患者, 客观响应率 (ORR) 显著更高 (30.8% vs 4.2%, p=0.024) 无进展生存期 (PFS) 更长 (3.7 vs 2.0 个月, HR=0.47, 95% CI: , p=0.025) 相反, 高 TMB 患者 ( 12 个突变 /Mb; 11/47, ORR=23.4%) 或 PD-L1 表达阳性患者 (TC 或 IC 1%; 19/57, 33.3%) 并未能显示出更高的 ORR 或生存优势 在化疗抵抗的 ESCC 患者中, 特瑞普利单抗证明了可管理的安全性特征和具有前景的抗肿瘤活性 对接受基于 PD-1 免疫治疗的晚期 ESCC 患者而言, 基因组的 11q13 区域扩增可能成为负面预测标志物 对这一区域中推测的耐药基因正在进行后续研究 临床试验信息 :NCT

43 e21050: 肿瘤生长速率 (TGR) 作为晚期黑色素瘤抗 PD-1 免疫治疗疗效的早期指标 由于免疫治疗相比化疗和靶向治疗需要更长时间显示临床有效性, 在免疫治疗之前筛选出肿瘤生长速率 (TGR ) 较低的患者十分关键, 让免疫治疗获得充足的时间发挥作用 然而, 免疫治疗前 TGR 哪个阈值可能与更好结局之间关联仍然未知 在两项临床试验 ( NCT NCT ) 中, 前瞻性接受抗 PD-1 抗体特瑞普利单抗的晚期抵抗黑色素瘤患者, 分析其医疗记录 计算在治疗前期间 ( 参照 ) 和治疗期间 ( 治疗 ) 的 TGR 计算 TGR 与首次评估的客观响应 无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 之间的关联 我们共分析了这两项临床试验中的 142 名患者 排除了治疗前期间没有可测量病灶 治疗前 / 治疗期间影像记录不完整之后, 共 90 名患者可以探索 TGR 与抗 PD-1 抗体有效性之间的关系 TGR 和超进展根据 Champiat S. 定义 TGR 的分布如下 : 中位 63.7( 范围 -51~720) 部分响应 (PR) 疾病稳定 (SD) 疾病进展 (PD) 完全响应 (CR) 的患者分别有 15 名 (16.7%) 41 名 (45.6%) 34 名 (37.8%) 0 名 观察到 TGR 较低与客观响应之间存在关联 (P 0.001) 可评估患者在第 8 周时,TGR 55 组 TGR>55 组相对基线肿瘤测量显示 PR/SD 的比例分别为 83.9%(13+34/56) 26.5%(2+7/34) TGR 55 组 TGR>55 组的中位 PFS 分别为 5.5±0.9 个月 vs 1.8±0.4 个月 (P 0.001) TGR 55 组 TGR>55 组的中位 OS 分别为尚未达到 vs 15.9±1.8 个月 (p=0.02) 两名患者在随访中出现确认的假性进展 ; 这两名患者的 TGR 均小于 55 5 名患者经历了超进展 ; 每个患者的 TGR 分别为 在抗 PD-1 抗体治疗前 TGR 55 的黑色素瘤患者, 更有可能从这类治疗中获益 然而,TGR 无法预测在抗 PD-1 抗体治疗后可能出现超进展的患者 临床试验信息 :NCT ,NCT

44 O7504: 信迪利单抗治疗复发难治结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL): 一项多中心单臂 ph2 试验 (ORIENT-4) 亚洲外周 T 细胞淋巴瘤中结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 占比超过 20% 基于 L- 门冬酰胺酶治疗失败后, 复发 / 难治 (r/r)enktl 预后较差, 中位总生存期小于 6 个月 EBV 感染诱导的 PD-L1 过表达是 ENKTL 逃避免疫监视的潜在机制,PD-1 抗体在 r/r ENKTL 患者中的近期研究证明了潜在有效性 全人抗 PD-1 单抗信迪利单抗具有与其他已批准 PD-1 抗体一致的安全性特征,2018 年在中国已被批准治疗复发 / 难治经典霍奇金淋巴瘤 本项多中心单臂 ph2 研究目的是炎症信迪利单抗单药治疗 r/r ENKTL 中国患者的有效性和安全性 病理学确认的 r/r ENKTL 患者入组 信迪利单抗 200mg 每 3 周静脉, 直至疾病进展 死亡 无法耐受毒性或从研究中撤回 疾病进展后允许继续治疗 同时采用 PET-CT 和增强 CT/MRI 评估肿瘤响应 主要终点为根据 Lugano 2014 标准的客观响应率 本次分析的数据截止日为 2019 年 2 月 2 日 2017 年 8 月 31 日至 2018 年 2 月 7 日, 共 28 名患者入组 :60.7% 为男性, 中位年龄 37 岁 ( 范围 19-65) 68% 患者为 4 期疾病,89.3% 患者为 ECOG PS 1 分 所有患者基于 L- 门冬酰胺酶治疗均失败, 既往治疗中位线数为 3( 范围 1-13),78.6% 患者经过既往放疗,7.1% 患者造血干细胞移植失败 中位治疗持续时间为 个月 ( 范围 ),19 名患者仍在继续接受信迪利单抗治疗 68%(19/28, 95%CI: 47.6%-84.1%) 患者获得响应 ( CR+PR), 包括 4 名患者响应前进展 DCR 为 85.7%, 包括 5 名患者疾病稳定或响应前进展 1 年总生存率为 82.1%, 中位总生存期尚未达到 大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为 1-2 级 (67.9%), 没有患者因不良事件而终止治疗 最常见的 TRAE 是淋巴细胞减少症 (46.4%), 其中 84.6% 为 1-2 级 21.4% 患者出现了严重不良事件, 均与信迪利单抗不相关 没有患者因不良事件而死亡 信迪利单抗治疗 r/r ENKTL 有效且耐受良好, 对这些患者可以作为一项具有前景的治疗选择 本项研究中在 PET 扫描中观察到的早期疾病可能为假进展, 与较差的结局并不相关, 还需要进一步研究 临床试验信息 :NCT

45 P4042: 信迪利单抗联合 XELOX 一线治疗胃及胃食管交界癌 (GC/GEJC) 的有效性和安全性 免疫检查点抑制剂在晚期胃及胃食管交界癌 (GC/GEJC) 中已显示临床获益 本项 ph1b 研究评估抗 PD-1 抗体信迪利单抗联合 XELOX 一线治疗 GC/GEJC 的安全性和有效性 本项 ph1b 研究队列 F 入组未经治疗 无 HER2 扩增的不可切除局部晚期或转移性 GC/GEJC 患者 患者接受信迪利单抗 200mg 每 3 周静脉注射联合最多 6 个周期的 XELOX 方案 ( 奥沙利铂 130mg/m2 第 1 日静脉注射 + 卡培他滨 1000mg/m2 前 14 日每日两次口服 ), 直至疾病进展 无法耐受毒性或死亡 主要终点为评估联合用药根据 RECIST v1.1 的有效性 安全性 耐受性 共 20 名患者入组队列 F 至数据截止 (2019 年 1 月 15 日 ), 中位随访时间为 5.8 个月 ( 范围 ) 信迪利单抗的中位剂量为 6.5 次 ( 范围 4-12) 客观响应率 (ORR) 为 85.0%(95%CI, ), 疾病控制率 ( DCR) 为 100.0%(95%CI, ) 在最佳客观响应 (BOR) 为部分响应 (PR) 的 17 名患者中,2 名患者达到靶病灶的完全响应 (CR) 中位治疗持续时间 (DOR) 中位无进展生存期 (PFS) 尚未达到 3 名患者在达到 PR(N=2) 和 SD(N=1) 的 BOR 后完成了原发肿瘤切除 治疗期间不良事件 (TEAEs) 发生率为 85.0% 14 名患者 (70.0%) 出现了治疗相关不良事件 (TRAEs) 3 级以上 TRAEs 发生率为 15% 6 名患者 ( 30.0%) 出现了免疫相关不良事件 没有不良事件导致死亡 至数据截止,12 名患者仍在继续治疗,8 人终止治疗并进入生存随访 包括肿瘤样本中 PD-L1 表达的生物标志物分析仍在进行中 信迪利单抗联合 XELOX 一线治疗 GC/GEJC 显示了具有前景的抗肿瘤有效性和可耐受的安全性特征 这一适应症中信迪利单抗联合 XELOX 的后续随机 ph3 研究在进行 (NCT ) 临床试验信息 :NCT

46 P7533: 信迪利单抗治疗复发难治经典霍奇金淋巴瘤 : 多中心单臂 ph2 ORIENT-1 研究的延长随访 经典霍奇金淋巴瘤 (chl) 的特征是染色体 9p24.1 变异和 PD-L1 过表达 PD-1 检查点抑制剂信迪利单抗在复发难治 chl 中,ORIENT-1 研究的主要分析已经证明了有效性 我们在此汇报在延长随访后的安全性和有效性更新 ORIENT-1 是一项在中国进行的多中心单臂 ph2 研究 包括自体造血干细胞移植 (HSCT) 在内, 经过至少 2 线系统治疗失败的 chl 患者入组 信迪利单抗 200mg 每 3 周静脉注射, 直至疾病进展 死亡 无法耐受毒性或从研究中撤回 主要终点为独立影像审查委员会 (IRRC) 根据 2007 IWG 标准评估的客观响应率 (ORR) 96 名患者接受治疗 至 2018 年 10 月 16 日数据截止,72.9% 患者仍在继续治疗, 中位随访时间 14 个月 治疗周期中位数为 20( 范围 1-26) 基于 IRRC 审查的 ORR 为 85.4%(82/96, 95%CI: ) 根据 PET 扫描, 28 名患者 (29.2%) 获得完全响应 (CR) 82 名达到完全或部分响应的患者中有 59 名在分析时点仍在继续响应 中位响应持续时间 (DoR) 和无进展生存期 (PFS) 尚未达到 最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 为发热 (40.6%, 39/96), 其中 92.3% 为 1-2 级 最常见的 3-4 级 TRAE 为发热 (3.1%) 和贫血 (3.1%) 1 名患者出现死亡, 被认为与治疗无关 ORIENT-1 研究是中国 chl 患者接受 PD-1 治疗中的最大队列 除了高响应率外, 延长随访也证明了信迪利单抗的持久有效性和较好的长期安全性特征 临床试验信息 :NCT

47 P8531: 信迪利单抗阻断 PD-1 新辅助治疗可切除鳞状非小细胞肺癌 (sqnsclc) 的有效性和安全性 潜在可切除疾病的 NSCLC 通常会在手术之后复发 急切需要新的治疗手段预防术后复发 本项研究中, 我们测试抗 PD-1 抗体信迪利单抗新辅助治疗可切除鳞状非小细胞肺癌 (sqnsclc) 中国患者的有效性和安全性 所有患者均为未经治疗的可切除 sqnsclc(1b-3a 期 ), 并经组织病理学确认 患者在第 1 22 日接受 2 个周期信迪利单抗 (200mg 静脉注射 ) 手术在第 日内开展 增强 PET-CT 在基线和手术前 7 天获得 安全性特征和有效性的初步分析计划在至少 20 个患者手术后进行 截止 2019 年 1 月 28 日,22 名 sqnsclc 患者 (20 名男性 2 名女性 ) 接受了 2 个剂量的信迪利单抗后进行根治性手术 中位年龄 61.5 岁 ( 范围 48-70) 分别有 6 名 (27.3%) 4 名 (18.2%) 患者经历了新辅助治疗期间不良事件 (TEAEs) 新辅助治疗相关不良事件 (TRAEs) 多数 TEAEs TRAEs 为 1-2 级 3 名患者达到影像学部分响应 : 根据 RECIST 1.1 ORR 为 3.6%. 10 名患者 (45.5%) 实现了主要病理学响应 (MPR, 肿瘤活细胞 10%), 包括 4 名患者 (18.2%) 完全病理学响应 (pcr, 无肿瘤活细胞 ) 病理学响应和原发肿瘤的标准化摄取值 (SUV) 下降幅度之间有正相关性 SUV 下降幅度 >30% 的 9 名患者中有 8 名 MPR, 相比 SUV 下降幅度 30% 的 11 名患者中没有 MPR 信迪利单抗新辅助治疗 sqnsclc 患者可耐受,MPR 比例 45.5% 令人鼓舞 SUV 下降服务可能可以预测 sqnsclc 接受 PD-1 治疗后的病理学响应 临床试验信息 :ChiCTR-OIC

48 P2556: 在研抗 PD-1 单抗替雷利珠单抗治疗中国鼻咽癌 (NPC) 患者的初步结果 鼻咽癌 (NPC) 的流行病学特征具有独特的地理分布, 中国是全球 NPC 发病率最高的国家之一 替雷利珠单抗是一种与 PD-1 具有高度亲和力和特异性的在研单抗 替雷利珠单抗通过抗体工程最小化巨噬细胞 FcγR 结合力, 以避免导致 T 细胞清除 对 PD-1 治疗潜在抵抗的抗体依赖吞噬作用 本项 ph1/2 研究的此前报道展现了替雷利珠单抗单药耐受良好, 在中国晚期实体瘤患者中证明了初步的抗肿瘤活性 本项研究的剂量验证部分推荐剂量认定为 200mg 每 3 周静脉注射 我们在此汇报 NPC 队列的初步数据 组织学或细胞学确认 WHO 分类 II-III 的晚期转移性 NPC 中国患者, 入组本研究的适应症扩展阶段 入组患者接受替雷利珠单抗 200mg 每 3 周静脉注射, 直至无法耐受毒性 撤回知情同意或没有证据继续临床获益 根据 RECIST v1.1 评估抗肿瘤活性, 根据 NCI-CTCAE v4.03 评估安全性 耐受性 截止 2018 年 5 月 11 日,20 名 NPC 患者 ( 中位年龄 49 岁, 范围 35 61) 入组 大多数患者为男性 (85%) 非吸烟者 (65%) 所有患者既往经过放疗 ;19 名患者 (95%) 既往经过至少一线系统治疗, 系统治疗中位线数为 2( 范围 0-10) 至数据截止日,15 名患者仍在继续治疗, 中位随访期 5.5 个月 ( 范围 ) 响应可评估的 15 名患者中,3 名确认部分响应 (PR),9 名疾病稳定 ;1 名患者 PR 尚未确认 7 名患者经历了至少 1 例治疗相关不良事件 (TRAE); 在 2 例以上出现的唯一 TRAE 为甲状腺功能减退 (n=3) 没有报告 3 级以上 TRAE 或严重不良事件 此外, 没有不良事件导致治疗中断或终止 替雷利珠单抗总体上耐受良好, 在经治晚期 NPC 患者中证明了抗肿瘤活性 临床试验信息 :CTR

49 TPS2655:ph3 进行中试验比较替雷利珠单抗 + 化疗对比安慰剂 + 化疗一线治疗晚期胃及胃食管交界腺癌 在局部晚期或转移性胃及胃食管交界癌 (GC/GEJC) 患者中, 基于氟尿嘧啶和铂类的联合化疗是一线标准治疗方案 尽管化疗方案在进步, 但结局依然较差 生存率低 在研抗 PD-1 单抗替雷利珠单抗, 通过抗体工程最小化巨噬细胞 FcγR 结合力, 避免会导致 T 细胞清除 对 PD-1 治疗潜在抵抗的抗体依赖吞噬作用 此前报告提示替雷利珠单抗单药或联合化疗, 在包括 GC/GEJC 在内的晚期实体瘤患者中耐受性良好 具有抗肿瘤活性 设计本项全球双盲随机 ph3 研究, 比较铂类 / 氟尿嘧啶 + 替雷利珠单抗对比铂类 / 氟尿嘧啶 + 安慰剂, 一线治疗局部晚期或转移性 GC/GEJC 患者 来自 160 家中心的约 720 名患者将按 1:1 随机化接受替雷利珠单抗 (200mg 每 3 周静脉注射 ) 或安慰剂 ( 每 3 周静脉注射 ) 联合化疗 在个体基础上行, 奥沙利铂 (130mg/m2 每 3 周静脉注射 ) + 卡培他滨 (1000mg/m2 每 3 周前 2 周每日两次口服 ) 或顺铂 (80mg/m2 每 3 周静脉注射 )+ 氟尿嘧啶 ( 800mg/m2/ 日每 3 周前 5 日静脉注射 ) 将作为化疗支柱 化疗给药最多 6 个周期 ; 对卡培他滨 + 奥沙利铂患者, 可选择卡培他滨维持治疗 采用 Ventana PD-L1(SP263) 检测 PD-L1 表达 主要终点是在意向治疗人群和 PD- L1 阳性人群中的无进展生存期 总生存期 次要终点包括总有效率 治疗持续时间 生活质量结局 联合治疗的安全性 / 耐受性特征 探索性终点包括疾病控制率 至响应时间, 以及潜在预测性生物标志物的分析, 包括但不限于 PD-L1 表达 临床试验信息 :NCT

50 TPS2656: 随机对照 ph3 进行中试验评估替雷利珠单抗 + 化疗一线治疗晚期食管鳞癌的有效性和安全性 食管鳞癌 (ESCC) 仍然是食管癌中最主要的组织学亚型, 导致了大多数死亡 在晚期不可切除或转移性 ESCC 中, 抑制 PD-1 证明了具有前景的抗肿瘤活性 通常耐受良好 在研抗 PD-1 单抗替雷利珠单抗, 通过抗体工程最小化巨噬细胞 FcγR 结合力, 避免会导致 T 细胞清除 对 PD-1 治疗潜在抵抗的抗体依赖吞噬作用 早期临床研究结果提示替雷利珠单抗单药在包括 ESCC 在内的实体瘤患者中通常耐受良好 具有抗肿瘤活性 设计本项 ph3 随机安慰剂对照双盲研究, 用于评估替雷利珠单抗 + 化疗一线治疗不可切除局部晚期复发或转移性 ESCC 的安全性和有效性 初诊或 6 个月以上无治疗间隔后转移性疾病的 经组织学确认的 ESCC 成人患者符合资格 额外的符合资格条件包括可测量 / 可评估病灶 ECOG PS 1 既往未经抗 PD-1/PD-L1/PD-L2 治疗 既往未经其他一线治疗或治疗前姑息性放疗 4 周 约 480 名患者将按 1:1 随机化接受研究者选择的化疗方案 (ICC )+ 替雷利珠单抗 200mg 每 3 周静脉注射或 ICC+ 安慰剂 可选择的化疗方案包括 : 铂类 ( 顺铂 60-80mg/m2 或奥沙利铂 130mg/m2 每 3 周静脉注射 )+ 氟尿嘧啶 ( mg/m2 每 3 周前 5 日每日静脉注射 ); 或铂类 + 卡培他滨 (1000mg/m2 每 3 周前 14 天每日两次口服 ); 或铂类 + 紫杉醇 (175mg/m2 每 3 周静脉注射 ) 共同主要终点为无进展生存期 总生存期 ; 次要终点包括客观响应率 响应持续时间 健康相关生活质量 通过监测不良事件 身体检查 生命体征 心电图评估安全性 本试验正在开放入组 临床试验信息 :NCT

51 TPS8574: 替雷利珠单抗 + 同步放化疗后单药治疗新诊断局部晚期 NSCLC 的 ph3 试验 (RATIONALE 001) 同步放化疗 (ccrt) 对比单纯放疗提升了生存, 并成为 3 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的全球标准治疗方案, 但这些患者的生存依然很差 ccrt 联合靶向 PD-1/PD-L1 免疫治疗可能带来协同活性和结局提升 在包括 NSCLC 在内的实体瘤中, 抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗证明了临床活性和耐受性 本项 ph3 随机双盲安慰剂对照试验 (RATIONALE 001) 将评估替雷利珠单抗 +ccrt 的有效性和安全性 约 840 名患者按 1:1:1 随机化进入三臂研究设计, 用于评估替雷利珠单抗的给药时间提前到与 ccrt 同步以及巩固治疗 ( 第 1 组 ) 或替雷利珠单抗仅在巩固治疗时给药 ( 第 2 组 ) 相比单纯 ccrt( 第 3 组 ) 是否能够提升结局 ( 见表 ) 放疗按照 2Gy/ 分割 目标剂量共 60Gy(30 个分割 ) 化疗方案根据研究者选择顺铂 + 依托泊苷或卡铂 + 紫杉醇 计划单独针对顺铂 + 依托泊苷 ccrt+ 替雷利珠单抗联合治疗方案进行安全性分析 所有临床基地必须通过放疗质量保证审查程序 主要终点为无进展生存期 (PFS) 次要终点包括客观响应率 (ORR) 总生存期 (OS) 24 个月总生存率 安全性 探索性终点为评估血液和肿瘤生物标志物与临床获益的相关性 对于某一成对比较 ( 第 1 组 vs 第 3 组或第 2 组 vs 第 3 组 ), 在给定单边 α=1.25% 约 90% 把握度假设下, 需要共 580 个 PFS 事件以探测进展或死亡 HR=0.7 关键的符合资格条件包括局部晚期不可切除的 3 期 NSCLC;FDG-PET 和脑部影像确认 3 期状态 ; 既往未经治疗 ;ECOG PS 1 随机化前 PD-L1 表达检测并非必须 临床试验信息 :NCT EudraCT 表 6:TPS8574 主要信息分组 ccrt 阶段 单药巩固治疗阶段 第 1 组 替雷利珠单抗 +ccrt 替雷利珠单抗 第 2 组 安慰剂 +ccrt 替雷利珠单抗 第 3 组 安慰剂 +ccrt 安慰剂 资料来源 :ASCO 2019, 国信证券经济研究所整理 注 : 主要目标是评估第 1 组或第 2 组 vs 第 3 组的有效性

52 e14006: 抗 PD-1 抗体 AK105 的 ph1 剂量爬坡和剂量扩展研究 AK105 是一种人源化 IgG1 单抗, 可以阻断 PD-1 与 PD-L1 结合 允许 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞 AK105 的关键特性是通过抗体工程化消除 Fc 接到的效应器功能, 抗原结合后更慢的解离速率以提高受体占有率 (RO) 这些特性为 AK105 提供了完善的生物学功能 增强抗肿瘤活性 包括剂量爬坡 剂量扩展的多中心开放标签 ph1 试验于 2017 年 12 月启动, 评估 AK105 每 2 周静脉注射的安全性和有效性, 直至确认的疾病进展 ( 根据 RECIST v1.1) 在剂量爬坡阶段,1/3/10mg/kg 的剂量队列入组患者 AK105 的 ph2 推荐剂量 (RP2D) 为 200mg 每 2 周给药, 剂量扩展仍在进行中, 入组患者包括晚期胃及胃食管交界腺癌 食管鳞癌 肝细胞癌 微卫星高度不稳定 (MSI-H) 的结直肠癌 截止 2019 年 2 月 1 日, 剂量爬坡阶段入组了 34 名患者, 中位年龄 66.5 岁 (30-79) 女性 44% ECOG 0/1 比例分别为 68%/32%;1mg/kg(n=3) 3mg/kg(n=6) 10mg/kg(n=7) 200mg 每 2 周 (n=18) 队列, 接受了中位 5 个 (1-29) 剂量的 AK105 治疗 没有报告剂量限制毒性 (DLT) 41% 患者出现治疗相关不良事件 ( TRAEs),12% 患者 (4/34) 出现 3 级, 没有出现 4 级,9% 患者 (3/34) 治疗中断 常见的 TRAEs(>5%) 为甲状腺功能亢进 (9%) 甲状腺功能减退 (6%) 疲乏 (6%) 皮疹 (6%) PD-1 RO 分析显示, 所有剂量水平的患者均保持完全占有 (>80%) 在所有剂量水平, 重度经治的 25 名患者可评估,ORR 为 24%(6/25 ), 其中剂量爬坡阶段 29%(4/14) 剂量扩展阶段 18%(2/11); 疾病控制率 (DCR) 为 56%(14/25) 响应患者中,5 名经确认并仍在继续响应 ( 分别为肝细胞癌 胰腺癌 胆管癌 多形性胶母细胞瘤 胃腺癌 ),1 名尚待确认扫描 ( 胃食管交界癌 ) 在剂量爬坡阶段获得了 RP2D, 安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性可支持 AK105 后续临床开发, 包括在经典霍奇金淋巴瘤 转移性鼻咽癌的关键性研究, 联合化疗治疗非小细胞肺癌 联合安罗替尼 ( 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ) 治疗肝细胞癌的 ph2/3 研究 药效动力学研究仍在进行中,RP2D 水平剂量扩展阶段仍在进行中 临床试验信息 :NCT

53 e19017: 抗 PD-1 抗体 AK105 治疗复发难治经典霍奇金淋巴瘤患者的 ph1/2 研究 AK105 是一种人源化 IgG1 单抗, 可以阻断 PD-1 与 PD-L1 结合 允许 T 细胞识别和杀伤肿瘤细胞 AK105 的关键特性是通过抗体工程化消除 Fc 接到的效应器功能, 抗原结合后更慢的解离速率以提高受体占有率 这些特性为 AK105 提供了完善的生物学功能 增强抗肿瘤活性 复发 / 难治经典霍奇金淋巴瘤 (r/r chl) 的多中心 ph1/2 单臂研究于 2018 年 7 月启动, 评估 AK105 每 2 周静脉注射给药的安全性和有效性, 直至疾病进展 ( 根据 Lugano 2014 标准评估 ) 自体造血干细胞移植后最近治疗进展或既往经过至少两线化疗的复发 / 难治 chl 患者符合资格 本研究 ph1 部分入组完成,ph2 部分仍在进行中, AK105 的 ph2 推荐剂量 (RP2D) 为 200mg 每 2 周静脉注射 截止 2019 年 2 月 1 日,ph1 部分入组 6 名中国患者, 中位年龄 26.5 岁 (19-38) 女性 33% ECOG 0/1 比例分别为 67%/33%, 接受了中位 7 个 (3-12) 剂量的 AK mg 每 2 周治疗 没有报告剂量限制毒性 (DLT) 和严重不良事件 (SAE) 没有报告 2 级以上免疫相关不良反应 83% 患者 (5/6) 出现治疗相关不良事件 (TRAEs ), 其中 3 级 17%(1/6) 没有 4 级 没有导致治疗中断或终止 最常见的 TRAEs( 2 名患者 ) 为甲状腺功能减退 (33%, 2/6) ALT 升高 (33%, 2/6) 中国患者的药代动力学 (PK) 特征与高加索患者一致 重度经治的 5 名患者可评估, 客观响应率 (ORR) 为 100%(5/5),3 名完全响应 2 名部分响应 3 名完全响应的患者均在第一次肿瘤评估 ( 第 8 周 ) 时达到, 并保持到数据截止之前的最近一次评估 ( 第 24 周 ) 另外 2 名部分响应的患者均在第 8 周时达到, 并仍在继续响应 汇报的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性可支持 AK105 后续临床开发, 包括在经典霍奇金淋巴瘤 转移性鼻咽癌的关键性研究, 联合化疗治疗非小细胞肺癌 联合安罗替尼 ( 多靶点酪氨酸激酶抑制剂 ) 治疗肝细胞癌的 ph2/3 研究 临床试验信息 :NCT

54 e14072: 新型抗 PD-1 单抗 GLS-010 治疗复发难治经典霍奇金淋巴瘤中国患者 : 一项 ph2 试验的初步结果 GLS-010 是一种新型全人抗 PD-1 单抗 此前 ph1 研究展示了较好的耐受性结果和初步有效性,ph2 推荐剂量 ( RP2D) 为 240mg 固定剂量每 2 周 本项 ph2 临床试验目的是进一步评估在复发难治经典霍奇金淋巴瘤 (r/r chl ) 中国患者中 GLS-010 的安全性和有效性特征 我们在此汇报初步结果 所有入组患者接受了 GLS mg 每 2 周治疗 根据 Lugano 2014 标准每 8 周评估肿瘤响应 根据 NCI CTCAE v4.03 对不良事件 (AEs) 进行分级 截止 2019 年 1 月 30 日,39 名患者入组本项进行中研究 中位剂量数为 4( 范围 1~12) 17 名患者接受响应评估 在 17 名可评估患者中,15 名患者 (88.3%) 报告了客观响应, 包括 4 名患者 (23.5%) 完全响应 (CR) 11 名患者 (64.7%) 部分响应 (PR) 1 名患者 (5.9%) 疾病稳定 (SD) 剩余 1 名患者 (5.9%) 未确认的疾病进展 (PD) ( 首次评估中观察到 SD) 最常见的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症 (10/32) 白细胞减少症 (7/32), 发热 (6/32),ALT 升高 (4/32) 等 3-5 级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症 ( 2/6) 间质性肺病 (1/6) 流感样症状 (1/6) 在 r/r chl 中国患者中,GLS-010 展示了印象深刻的治疗活性和可接受的安全性特征 目前的证据支持 GLS-010 在本适应症和其他适应症中的进一步开发 临床试验信息 :NCT

55 P2526: 抗 PD-L1 全人单抗 CS1001 治疗晚期实体瘤或淋巴瘤的 ph1a/1b 试验 CS1001 是由 OMT 转基因大鼠平台开发的第一个全长全人抗 PD-L1 单抗, 与天然 IgG4 人抗体有对应的预期内药代动力学 (PK) 特征, 潜在可降低患者的免疫原性和毒性 进行本项首次人体 ph1a/1b 试验, 评估 CS1001 在晚期实体瘤或淋巴瘤中的安全性 耐受性 PK 特征 抗肿瘤活性 晚期实体瘤或淋巴瘤患者入组到 ph1a 剂量爬坡阶段, 在 mg/kg 及 1200mg 递增剂量上接受 CS1001 每 3 周静脉注射 采用 3+3 剂量爬坡方案 在首次给药后 3 周内评估剂量限制毒性 (DLT) 多种肿瘤类型的患者入组 ph1b 剂量扩展阶段以评估抗肿瘤活性及安全性, 包括非小细胞肺癌 (NSCLC) 食管癌 胃癌 肝细胞癌 胆道癌等 监测不良事件 (AEs) 并根据 NCI CTCAE v4.03 分级以评估安全性, 根据 RECIST v1.1 评估实体瘤或根据 Lugano 2014 评估淋巴瘤 截止 2018 年 11 月 30 日,29 名患者入组 ph1a 阶段, 中位年龄 53 岁 (23-75), 其中 3mg/kg(N=3) 10mg/kg(4) 20mg/kg(3) 40 mg/kg(3) 1200mg 固定剂量 (16) 20 名患者终止治疗, 分别由于疾病进展 (14) 死亡 (2) 患者撤回 (2) AEs(2,4 级肝功能异常 3 级肺结核, 均与治疗无关 ) 9 名患者仍在继续治疗 中位治疗持续时间为 126 天 ( ) 没有观察到 DLT 27/29 名患者出现治疗相关不良事件 (TRAEs), 最常见的 TRAEs 包括贫血 (14) 蛋白尿 (13) 血胆红素升高 (8) 3 级 TRAEs 包括贫血 (2) 血小板减少症 (1) 6 名患者报告了严重不良事件 (SAEs), 均为 TRAEs 报告了 3 例 4 级 AEs: 贫血 (1) 低血钾症 (1) 肝功能异常 (1), 研究者判定都不是 TRAEs 7 名患者 (24%) 出现免疫相关不良事件 (iraes) 29 名可评估患者中,7 名部分响应 (PR) 8 名疾病稳定 (SD), 中位治疗持续时间 (mdor) 尚未达到 97 名患者入组 ph1b 阶段, 其中 65 名仍在继续治疗,32 名终止治疗 最常见的终止原因为疾病进展 (21) Ph1b 阶段入组仍在进行中 CS1001 耐受良好, 在所有剂量水平上没有出现 DLT 观察到抗肿瘤活性的证据 目前,ph1b 正在多种肿瘤类型中探索 1200mg 固定剂量每 3 周, 演讲中将展示安全性和有效性结果 临床试验信息 :NCT

56 TPS8572:Gemstone-301: 局部晚期 NSCLC 同步 / 序贯放化疗后未进展 CS1001 巩固治疗的 ph3 试验 在中国, 不可切除 3 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方案是含铂双药化疗同步或序贯放疗 然而, 这些患者的中位无进展生存期 (PFS) 较差 ( 大约 8-10 个月 ),5 年总生存 (OS) 率仅为 15% 近期在 PACIFIC 试验中, 度伐利尤单抗相比安慰剂治疗同步放化疗 (ccrt) 后未进展的局部晚期 / 不可切除 NSCLC 患者, 显著提高了 PFS 和 OS CS1001 是由 OMT 转基因大鼠平台开发的第一个全长全人靶向 PD-L1 的 IgG4( S228P) 单抗,Ph1a/1b 试验 (GEMSTONE-101,NCT ) 证明了 CS1001 在包括 NSCLC 在内的多种实体瘤中耐受良好 具有前景的抗肿瘤活性 GEMSTONE-301 是一项随机双盲 ph3 试验, 比较 CS1001 对比安慰剂巩固治疗 3 期不可切除 NSCLC 患者的安全性和有效性 在这一适应症中, 这是中国抗 PD-1/PD-L1 单抗的第一个 ph3 临床试验 在本试验中, 前序同步 / 序贯放化疗后未进展的局部晚期 / 不可切除 3 期 NSCLC 患者符合资格, 按 2:1 随机化接受 CS mg 每 3 周或安慰剂每 3 周 随机化分层因素包括 ECOG 状态 (0 vs 1) 放化疗方案 ( 同步 vs 序贯 ) 放疗总剂量 (<60Gy vs 60Gy) 研究治疗最长给药 24 个月, 直至疾病进展 无法耐受毒性 撤回知情同意或其他原因终止 第 1 年每 9 周 随后每 12 周根据 RECIST v1.1 评估肿瘤 研究中监测不良事件 (AEs) 并根据 NCI-CTCAE v4.03 分级 主要终点为研究者根据 RECIST v1.1 评估的 PFS 次要终点为盲态独立中心审查 (BICR) 评估的 PFS 客观响应率 (ORR) OS 至死亡或远端转移时间 (TTDM) 安全性 药代动力学 (PK) 特征 中国临床基地正在继续入组, 直至 402 名患者随机化 临床试验信息 :NCT

57 P2608: 首个皮下给药新型融合抗 PD-L1 抗体 KN035 治疗中国晚期实体瘤患者的 ph1 研究 KN035 是一种新型的人源化抗 PD-L1 单域抗体与人 IgG1 Fc 片段融合蛋白, 通过皮下注射剂给药 剂量爬坡阶段采用修改后 3+3 设计 每周期 28 天评估剂量限值毒性 (DLT), 计划的 8 个剂量水平为 mg/kg 每周皮下注射 mg/kg 剂量水平各入组 1 名患者, 其他剂量组随后按照传统 3+3 设计 每 12 周根据 RECIST 1.1 评估响应 截止 2018 年 11 月 2 日,17 名患者入组剂量爬坡阶段, 包括尿路上皮癌 (n=2) 肝细胞癌 (n=2) 肝内胆管癌 (n=2) 甲状腺癌 (n=2) 结直肠癌 (n=2) 肾细胞癌 (RCC,n=3) 肺鳞癌 (n=1)(n=1) 卵巢癌 ( n=1) 大多数患者为晚期疾病阶段,IV 期 (15/17) 和 III 期 (2/17) 有 7 名患者经过放疗 16 名患者经过手术 13 名患者经过既往系统抗肿瘤治疗 没有人经过既往检查点抑制剂治疗 达到了计划中的最大耐受剂量 10mg/kg(n=3), 没有 DLT 出现 药物相关的治疗期间不良事件 (TEAE) 仅有 1 例 3 级出现在 0.3mg/kg 剂量水平, 为免疫相关的皮炎, 随后缓解 所有其他药物相关的 TEAEs 为 1-2 级, 最常见的事件包括 ALT 升高 (5/17) 和 AST 升高 (4/17) 在所有入组患者中,3 名确认部分响应 (PR), 包括 1 名 2.5mg/kg 的 RCC 患者 1 名 5mg/kg 的肝内胆管癌患者 1 名 10mg/kg 的肝内胆管癌患者 在晚期恶性肿瘤患者中,KN035 展现出较好的安全性特征和具有前景的初步抗肿瘤活性 临床试验信息 :NCT

58 P2609: 首个皮下给药新型融合抗 PD-L1 抗体 KN035 治疗日本晚期实体瘤患者的 ph1 安全性和药代动力学研究 KN035 是一种新型的人源化抗 PD-L1 单域抗体与人 IgG1 Fc 片段融合蛋白, 通过皮下注射剂给药 在日本患者中进行一项 ph1 安全性和药代动力学 (PK) 研究 晚期实体瘤患者接受 KN035 每周或每 2 周皮下注射方案, 以 28 天为周期评估剂量限制毒性 (DLT) 对于每周方案, 起始剂量为 1mg/kg(n=3) 并递增至 2.5mg/kg(n=4) 5mg/kg(n=3) 对每 2 周方案, 计划在 2.5 5mg/kg 剂量水平入组 6 名患者 在最高剂量水平 5mg/kg 每周, 没有观察到 DLT 尚未达到最大耐受剂量 (MTD) 可评估治疗患者 (n=14) 中,2 名确认部分响应 初步 PK 分析提示在皮下注射给药后,KN035 缓慢吸收 (Tmax 约 4 天 ), 平均残余时间 (MRT) 为 21 天 表观清除率 (CL/F) 表观分布体积 (Vz/F) 平均分别为 0.58L/ 天 11L 血浆浓度水平按单指数常规下降, 皮下注射给药并达到峰值浓度后, 平均终末消除半衰期约为 13 天 KN035 暴露与剂量大致成比例增加 5mg/kg 每 2 周给药后, 谷浓度维持在 15µg/mL 以上 没有观察到明显的暴露 - 体重关联 在晚期恶性肿瘤患者中,KN035 展现出较好的安全性特征, 初步结果证明令人鼓舞的抗肿瘤活性 根据每 2 周方案的 PK 数据, 正在评估每 3-4 周更低频率固定剂量给药方案 临床试验信息 :NCT

59 P2554:KN046(PD-L1/CTLA4 双抗 ) 治疗晚期实体瘤首次人体研究的安全性 有效性 药代初步结果 KN046 是一种新型双特异性抗体, 同时阻断 PD-L1 与 PD-1 的相互作用 CTLA-4 与 CD80/CD86 的相互作用 KN046 具有野生型 IgG1 Fc 部分, 保留完整的效应器功能, 包括耗竭肿瘤微环境中的 Treg 本项首次人体研究评估晚期实体瘤患者中 KN046 的安全性 耐受性 药代动力学 (PK) 及初步有效性 本项试验采用传统 3+3 设计, 入组对标准治疗方案抵抗或无法耐受的晚期不可切除或转移性实体瘤患者 允许既往经过 PD-1 或 PD-L1 免疫检查点抑制剂治疗 KN046 每 2 周静脉注射给药 剂量限制毒性 (DLT) 评估周期为 28 天 计划的剂量水平为 mg/kg 根据 RECIST 1.1 每 8 周评估有效性 截止 2018 年 12 月 13 日,10 名患者入组 (0.3mg/kg n=1; 1mg/kg n=3; 3mg/kg n=3; 5mg/kg n=3) 中位治疗持续时间为 8 周 ( 范围 2-24) 5mg/kg 剂量观察到 1 例 DLT(3 级免疫相关肝炎不伴随总胆红素升高,2 周后逆转 ) 最常见 ( 30%) 治疗期间不良事件 (TEAE) 为疲乏 腹泻 恶性 呕吐 3 名患者中观察到 6 例免疫相关 TEAEs( 下腹部疼痛 关节痛 肝功能异常 甲状腺功能减退 恶性 转氨酶升高 ) 3mg/kg 队列中的 1 名非小细胞肺癌患者确认完全响应 1mg/kg 队列中的 2 名患者 ( 三阴性乳腺癌 纳武利尤单抗抵抗的肾细胞癌 ) 长期疾病稳定 (>12 周 ) 较低剂量下观察到的 KN046 快速清除可能是由于靶点介导清除 在 3mg/kg 及以上剂量饱和占有时, 半衰期大约为 7-9 天 KN046 单药具有可接受的安全性特征, 与此前报道的其他免疫检查点抑制剂相似 初步有效性结果具有前景 前 4 个队列的 PK 数据支持每 2 周给药方案 本项研究的 5mg/kg 每 2 周剂量水平仍在进行中 临床试验信息 :NCT

60 P4509:RC48-ADC 治疗 HER2 阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的 ph2 研究 尿路上皮癌 (UC) 是 HER2 阳性的第三大癌症 RC48-ADC 是一种新型抗 HER2 抗体药物偶联物 (ADC) 本项研究评估 RC48-ADC 治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌 (muc)her2 阳性患者的活性 本项研究是开放标签多中心单臂非随机 ph2 研究 符合资格条件包括 : 组织学确认的 UC HER2 阳性 (IHC 2+ 或 3+) ECOG PS=0-1 既往经过至少一线系统治疗 患者接受 RC48-ADC 单药 (2mg/kg 每 2 周静脉注射 ), 直至疾病进展 无法耐受毒性 撤回或研究终止 主要终点为客观响应率 (ORR) 同时评估无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 安全性 本研究的患者入组于 2018 年 11 月完成 共 43 名患者入组, 中位年龄 64 岁 大多数 (37/43) 患者在基线内脏转移 14 名患者 (32.6%) 经过至少二线系统治疗,8 名患者 (18.6%) 既往经过免疫检查点抑制剂 (CPI) 二线治疗 ORR 为 60.5%(95% CI: 44.4%, 75.0%), 疾病控制率 (DCR) 为 90.7%(39/43) 截止 2019 年 1 月 23 日, 全部研究人群的中位 PFS 尚未达到,2018 年 1 月 30 日之前入组的 9 名患者中位 PFS 为 7.8 个月 (95% CI: 4.9, 10.7) HER2 FISH+ 或 IHC 3+ 的患者 ORR 为 70.6%(12/17) 内脏转移患者 ORR 为 64.9%(24/37), 肝脏转移患者 ORR 为 70.0%(14/20) 经过至少二线治疗的患者 ORR 为 64.3%, 经过免疫治疗的患者 ORR 为 75% 常见的治疗相关不良事件为白细胞减少症 (51.2%) 感觉迟钝 (41.9%) 脱发 (41.9%) 中性粒细胞减少症 (37.2%) 疲乏 (34.9%) ALT 升高 (32.6%) AST 升高 (32.6%) 大多数为 1-2 级 在包括免疫治疗失败的经治 HER2 阳性 muc 患者中,RC48-ADC 证明了具有临床意义的 60.5% ORR 临床试验信息 :NCT

61 P9095: 随机双盲 ph3 研究中 IBI305 相比贝伐珠单抗一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的有效性和安全性 IBI305 是重组人源化抗 VEGF 单抗贝伐珠单抗的生物类似药候选产品, 在分析和功能上具有可比性 健康男性的药代动力学相似性已经证明 我们在此汇报非小细胞肺癌 (NSCLC)ph3 可比性研究的主要有效性和安全性结果 本项双盲阳性对照研究中, 晚期非鳞 NSCLC 患者入组, 按 1:1 随机化接受卡铂 + 紫杉醇联合 IBI305 或贝伐珠单抗 (15mg/kg 每 3 周静脉注射 ) 一线治疗 6 个周期后接受 IBI305 或贝伐珠单抗 (7.5mg/kg 每 3 周静脉注射 ) 维持治疗, 直至疾病进展 主要终点为临床等效性, 评估两组之间确认客观响应率 (ORR) 的比率风险比 (RR), 双边 90% 置信区间 (CI) 的预设边界为 (0.75, 1.33) 共 450 名患者随机化入组 (IBI305 组 n=224, 贝伐珠单抗组 n=226) 两组之间基线特征均衡良好 由独立影响审查委员会 (IRRC) 在全分析集 (FAS) 中评估 ORR,IBI305 组为 44.3%(98/221) 贝伐珠单抗组为 46.4% (102/220) ORR RR 为 0.95(90% CI: 0.803, 1.135) 在意向治疗人群 (ITT) 和其他分析集中,ORR RR 的敏感性分析结果 ( 与 FAS) 一致, 且都在预设的等效性边界内 中位无进展生存期 (PFS)IBI305 组为 8.4 个月 贝伐珠单抗组为 8.3 个月, 两组之间的治疗持续时间 (DOR) 也相似 两组之间治疗期间不良事件 ( TEAEs) 均衡良好, 且与贝伐珠单抗一致的不良事件特征一致 患者体内产生的结合抗体 IBI305 组为 0.5% 贝伐珠单抗组为 0%; 没有患者检测到中和抗体阳性 对于贝伐珠单抗生物类似药治疗 NSCLC 患者, 这是迄今为止发布的第一项包含维持治疗方案的 ph3 临床研究 本项可比性研究达到了预设的主要终点, 即确认的 ORR RR 在预设边界之内 两组之间的安全性特征和免疫原性有显著差异 临床试验信息 :NCT

62 O2509:Claudin 18.2 特异性嵌合抗原受体 T 细胞治疗晚期胃及胰腺腺癌的 ph1 试验 作为某些癌症中具有前景的疗法, 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 疗法在实体瘤中成功却十分有限 Claudin18.2(CLDN 18.2) 是 Claudin-18 的胃部特异性异构体, 在胃及胰腺腺癌中高度表, 晚期患者有迫切的未满足医疗需求 我们此前开发和证明 CLDN 18.2 特异性 CAR(CAR-CLDN18.2)T 细胞可以根除 CLDN 18.2 阳性胃癌的移植瘤, 且没有明显的靶上脱组织毒性 (Huang J. JNCI 2018) 本项单臂首次人体 ph1 关键研究, 对自体 CAR-CLDN18.2 T 细胞评估安全性和探索有效性 年龄在 岁 确认 CLDN 18.2 阳性的晚期胃癌或胰腺腺癌患者, 在预先清淋 ( 氟达拉滨 + 环磷酰胺 ± 白蛋白紫杉醇 ) 后接受一个或多个周期的 CAR-CLDN18.2 T 细胞输注, 直至疾病进展或无法耐受毒性 根据 CTCAE 4.0 分级分类不良事件 (AEs), 根据 RECIST 1.1 评估肿瘤响应 截止 2018 年 11 月 30 日,12 名转移性腺癌患者 (7 名胃部 5 名胰腺 ) 接受 1-5 个周期 ( 共计 x10^8 个 ) CAR 阳性 T 细胞输注 研究中没有出现严重不良事件 治疗相关的死亡或严重神经毒性 除淋巴细胞减少 中性粒细胞减少 白细胞减少外, 没有 4 级副作用 观察到的所有细胞因子释放综合征均为 1-2 级 在 11 名可评估患者中,1 名完全响应 ( 胃腺癌 ),3 名部分响应 (2 名胃腺癌 1 名胰腺腺癌 ),5 名疾病稳定 2 名疾病进展 合计客观响应率为 33.3%, 根据 Kaplan-Meier 方法估计的中位无进展生存期为 130 天 (95% CI: 38, 230) 本项临床研究提示 CAR-CLDN18.2 T 细胞疗法是安全 耐受良好的, 在晚期胃及胰腺腺癌患者中的疗效具有前景 临床试验信息 :NCT

63 值得关注的 LBA

64 LBA: 成功试验数据首发 LBA4: 一线含铂化疗后奥拉帕利维持治疗 gbrca 突变转移性胰腺癌患者 :ph3 POLO 试验 产品 : 奥拉帕利 /olaparib, 商品名利普卓 /Lymparza,PARP 抑制剂, 由阿斯利康 默沙东合作开发 试验 :NCT ,n=154;ph3 安慰剂对照, 主要终点为 PFS 晚期卵巢癌 (OC) 对铂类化疗高度敏感, 但往往会复发难治, 其中约 20-30% 患者具有 BRCA 突变 多个 PARP 抑制剂作为含铂化疗后维持治疗方案, 在多项试验中显著延长 PFS; 其中奥拉帕利一线后维持 ph3 SOLO-1 试验结果发布于 ESMO 2018(PFS HR=0.30) 并刊发于 NEJM 杂志 而在晚期胰腺癌中也有约 4-5% 患者携带 gbrca1/2 突变, 对含铂化疗相对更为敏感 但预后反而较差 2019 年 2 月宣布 POLO 试验达到主要终点 ; 详细数据将在大会现场首发 注册 :2018 年 10 月 FDA 授予晚期胰腺癌的孤儿药资格 (ODD); 预计 FDA 有望批准该适应症 延伸阅读 : 百济神州 pamiparib 已启动 ph3 卵巢癌一线后维持 ph2 卵巢癌三线单药 ph3 胃癌一线后维持, 恒瑞医药氟唑帕利已启动 ph3 卵巢癌复发后维持 LBA4505:EV-201:EV 单药治疗铂类及免疫检查点抑制剂经治局部晚期或转移性尿路上皮癌 产品 :enfortumab vedotin(ev),nectin-4 MMAE ADC, 由 Seattle Genetics Astellas 合作开发 试验 :NCT ,n=200;ph2 单臂, 主要终点 ORR; 根据含铂化疗状态分为两个队列, 队列 1 为铂类及免疫检查点抑制剂 (CPI, 包括 PD-1/PD-L1) 经治人群, 队列 2 为铂类未治且不耐受 CPI 经治人群 膀胱癌是最常见的尿路上皮癌 (UC), 晚期尿路上皮癌 (muc) 对化疗及 CPI 均较为敏感, 一线铂类化疗 ORR 50%, 二线 CPI 单药 ORR 20%; 但铂类失败 不耐受或 CPI 无响应的剩余人群缺乏有效治疗方案 存在未满足需求 EV-101 试验结果已发布于 ASCO 2018( 整体 ORR=41% CPI 经治人群 ORR=40%) 2019 年 3 月宣布 EV-201 试验达到主要终点,ORR=44%; 详细数据将在大会现场首发 注册 :2018 年 3 月 FDA 授予 muc 的突破性疗法资格 (BTD); 预计 FDA 有望根据 EV-201 的 ORR/DOR 数据加速批准 ; 需要 ph3 EV-301 随机对照试验的生存数据确认后转为完全批准 延伸阅读 : 荣昌生物 RC48-ADC 单药二线治疗 HER2 阳性 muc 的 ph2 试验结果发布于本次会议 (P4509)

65 LBA: 失败试验数据发布 LBA3:ANNOUNCE: 多柔比星 +olaratumab 对比多柔比星 + 安慰剂治疗晚期软组织肉瘤的 ph3 试验 产品 :olaratumab, 商品名 Lartruvo, 抗 PDGFRα 单抗, 由礼来研发 试验 :NCT ,n=460;ph3 SOC 对照, 主要终点为 OS 软组织肉瘤 (STS) 较为罕见, 晚期不可切除患者的一线治疗方案为多柔比星等蒽环类药物化疗, 进展后缺乏有效的后线治疗方案, 过去近 40 年始终未能取得突破 2016 年 6 月,ph1/2 JGDG 试验 (n=148, 主要终点为 PFS) 结果刊发于 Lancet 杂志 (PFS HR=0.67 OS HR=0.46);2016 年 10 月,FDA 加速批准多柔比星联合 olaratumab 一线治疗晚期 STS, 同时要求开展随机对照试验进行确认 2019 年 1 月宣布 ANNOUNCE 试验未能达到主要终点 ; 随后,FDA EMA 等监管机构建议 STS 新患者停止使用,2019 年 4 月宣布全球撤市 延伸阅读 : 复宏汉霖 HLX08 处于临床前研究阶段 尚未申报 IND LBA4007: 帕博利珠单抗单独或联合化疗对比化疗治疗晚期胃或胃食管交界腺癌 :ph3 KN062 研究 产品 : 帕博利珠单抗 /pembrolizumab, 商品名可瑞达 /Keytruda, 抗 PD-1 单抗, 由默沙东研发 试验 :NCT ,n=764;ph3, 主要终点为 PFS/OS; 包括 K 药单药 K 药联合化疗 化疗三臂 胃癌 (GC) 在欧美地区较为少见, 但在中国是第二高发的实体瘤 早期患者的治疗范式为 D1/D2 胃全切术及术前新辅助 术后辅助治疗 ; 晚期患者的治疗范式为一线双药 ( 铂类 + 嘧啶 ) 二线单药化疗, HER2 阳性患者还可采用曲妥珠单抗联合化疗, 但整体预后依然很差 ; 胃癌虽然对含铂双药化疗较为敏感 但缺乏持久响应,DOR PFS 较短, 且进展后缺乏有效的后线治疗方案 抗 PD-1 单抗单药或联合治疗非小细胞肺癌 肝细胞癌 食管癌均已有成功经验, 但后线治疗胃癌有多项试验宣布失败, 挑战难度很高 KN062 试验作为 2015 年率先启动的一线治疗晚期胃癌的 ph3 注册试验, 其方案设计及终点假设较为复杂 2019 年 4 月宣布 KN062 试验未能达到主要终点 ; 此外,KN811(K 药 + 化疗用于 HER2 阴性晚期胃癌 ) KN859(K 药 + 化疗 + 曲妥珠单抗用于 HER2 阳性晚期胃癌 ) 两项三期试验仍在进行中 延伸阅读 :BMS O 药 + 化疗 (CM649 试验 ) 恒瑞医药 SHR 化疗 + 阿帕替尼 百济神州 BGB-A317+ 化疗 信达生物 IBI308+ 化疗 基石药业 CS1001+ 化疗, 一线治疗胃癌均已启动 ph3 试验

66 LBA: 平行试验结果 LBA2: 标准治疗方案单独或联合恩扎卢胺治疗转移性激素敏感前列腺癌 (mhspc) 的 ph3 随机试验 : ENZAMET( ANZUP 1304 ), 一项 ANZUP 牵头的国际协作组试验 产品 : 恩扎卢胺 /enzalutamide, 商品名 Xtandi, 雄激素受体拮抗剂 (NSAA), 由辉瑞 Astellas 合作开发 试验 :NCT ,n=1125;ph3 SOC 对照, 主要终点为 OS 前列腺癌 (PC) 在欧美地区普遍高发, 近年来中国一线城市发病率迅速提升, 进展相对缓慢 预后相对较好 新诊断患者绝大多数为雄激素依赖的激素敏感前列腺癌 (HSPC), 根据进展风险及转移情况可以选择延迟治疗 根治手术 局部放疗 系统治疗 对于高风险无转移或转移患者, 一线治疗范式为雄激素剥夺治疗 (ADT), 通过手术或药物将雄激素降低至去势水平 ; 但 ADT 去势 1-2 年后, 最终都将进展为去势抵抗前列腺癌 (CRPC), 需要在 ADT 基础上联合雄激素合成抑制剂或雄激素受体拮抗剂 ADT+ 恩扎卢胺方案, 对 mcrpc 可显著延长无进展生存 (PFS), 对 nmcrpc 可显著延长无转移生存期 (MFS); 对于新诊断 mhspc, 在 ADT 基础上联合恩扎卢胺强化治疗也有可能进一步改善预后 其他结果 : 恩扎卢胺在 mhspc 1L 的另一项 ph3 ARCHES 试验 (n=1150) 已宣布达到主要终点 rpfs, 结果发布于 ASCO GU 2019( rpfs HR=0.39 OS HR=0.81), 本次会议也有数据更新 (O5044 O5048), 但次要终点 OS 统计学不显著, 说明 rpfs 获益未能充分转化为 OS 获益 ; 本试验是另一项平行开展的研究者发起试验 (IIT), 能否获得主要终点 OS 获益值得期待 延伸阅读 : 阿帕鲁胺在 mhspc 1L 的 ph3 TITAN 试验已宣布达到共同主要终点 (rpfs OS), 结果发布于本次会议 (O5006); 恒瑞医药 SHR3680 一线治疗 mhspc 1L 已启动 ph3 试验 (n=572)

67 LBA: 试验数据更新 LBA1008:HR+/HER2- 晚期乳腺癌绝经前患者内分泌治疗 ±ribociclib 的 ph3 MONALEESA-7 试验 :OS 结果 产品 :ribociclib, 商品名 Kisqali,CDK4/6 抑制剂, 由诺华研发 试验 :NCT ,n=672;ph3 SOC 对照, 主要终点为 PFS 乳腺癌 (BC) 是女性第一高发的实体瘤, 大多数患者新诊断时为早期可手术, 少数患者会复发转移, 其中 50-60% 为雌激素依赖的 HR+/HER2- 型, 预后相对好于 HER2 阳性及三阴性乳腺癌, 一线的治疗范式为内分泌治疗 (ET) 欧美地区患者发病年龄偏大, 绝大多数为绝经后 ; 而东亚和中国患者发病相对低龄化, 约有 30% 为绝经前, 需要在 ET 基础上联合卵巢功能抑制 (OFS), 通过手术或药物将雌激素降低至绝经水平 已有多项试验已经证明, 在 ET 联合 CDK4/6 抑制剂能够进一步延长 PFS, 但入组患者大多数为绝经后 ; 绝经前患者因入组人数较少或被排除, 获益程度不明显或不确定 ;MONALEESA-7 是首个面向绝经前 mbc 患者的试验, 采用 CDK4/6 抑制剂 +ET+OFS 方案 前期结果 : 诺华已经宣布 MONALEESA-7 试验显著延长 PFS, 此次公布的 OS 数据值得期待 延伸阅读 : 恒瑞医药已启动 SHR6390+ 氟维司群方案 ph3 mbc 2L; 国内没有面向绝经前 mbc 患者的试验 LBA9015:Pembrolizumab 治疗晚期 NSCLC 患者的 5 年长期总生存 :KN001 结果 产品 : 帕博利珠单抗 /pembrolizumab, 商品名可瑞达 /Keytruda, 抗 PD-1 单抗, 由默沙东研发 试验 :NCT ,n=1260;ph1, 采用多部分 多队列 复杂设计 KN001 是帕博利珠单抗 Keynote 系列的第一项临床试验, 包含多个适应症 多个治疗剂量和方案, 其中入组了 550 名晚期 NSCLC 患者 (101 人未经治疗 449 人经治 ) 前期结果 :2017 年 6 月在 ASCO 2017 发布 3 年随访数据 ;2017 年 6 月在 ASCO 2018 发布 4 年随访数据 ; 此次公布的 5 年随访数据值得期待 延伸阅读 :BMS O 药治疗 NSCLC 的早期试验 CM003,5 年随访数据已于 2018 年 3 月发表在 JCO 杂志上

68 附注 ASCO 2019 相关链接 : 官方网站 : 年年会议程 : 年年会摘要在线查询 : 年年会摘要分类浏览 : 常见临床术语 : OS:overall survival, 总生存期 ;PFS:progression-free survival, 无进展生存期 DOR:duration of response, 响应持续时间 ;TTR:time to response, 至响应时间 CR:complete response, 完全响应 ;PR:partial response, 部分响应 SD:stable disease, 疾病稳定 ;PD:progression disease, 疾病进展 ORR:objective response rate, 客观响应率 ;DCR,disease control rate, 疾病控制率 HR:hazard ratio,( 生存 ) 风险比 ;RR:risk ratio,( 比率 ) 风险比 DLT:dose-limiting toxicity, 剂量限制毒性 ;MTD:maximum tolerated dose, 最大耐受剂量 AE:adverse event, 不良事件 ;SAE:serious adverse event, 严重不良事件 TEAE:treatment emergent AE, 治疗期间不良事件,TRAE:treatment-related AE, 治疗相关不良事件常见肿瘤适应症 : NSCLC:non-small cell lung cancer, 非小细胞肺癌 ;SCLC:small cell lung cancer, 小细胞肺癌 EC:esophageal cancer, 食管癌,GC:gastric cancer, 胃癌 ;CRC:colorectal cancer, 结直肠癌 HCC:hepatocellular carcinoma, 肝细胞癌 ;BTC:biliary tract cancer, 胆道癌 NPC:nasopharyngeal carcinoma, 鼻咽癌 ;TC:thyroid carcinoma, 甲状腺癌 MLN:melanoma, 黑色素瘤 ;BC:breast cancer, 乳腺癌 ;PC:prostate cancer, 前列腺癌 RCC:renal cell carcinoma, 肾细胞癌 ;UC:urothelial carcinoma: 尿路上皮癌 HL:Hodgkin lymphoma, 霍奇金淋巴瘤 ;NHL:non-Hodgkin lymphoma: 非霍奇金淋巴瘤

69 国信证券投资评级类别 级别 定义 买入 预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 20% 以上 股票投资评级 增持预计 6 个月内, 股价表现优于市场指数 10%-20% 之间中性预计 6 个月内, 股价表现介于市场指数 ±10% 之间 卖出 预计 6 个月内, 股价表现弱于市场指数 10% 以上 超配 预计 6 个月内, 行业指数表现优于市场指数 10% 以上 行业投资评级 中性 预计 6 个月内, 行业指数表现介于市场指数 ±10% 之间 低配 预计 6 个月内, 行业指数表现弱于市场指数 10% 以上 分析师承诺作者保证报告所采用的数据均来自合规渠道, 分析逻辑基于本人的职业理解, 通过合理判断并得出结论, 力求客观 公正, 结论不受任何第三方的授意 影响, 特此声明 风险提示本报告版权归国信证券股份有限公司 ( 以下简称 我公司 ) 所有, 仅供我公司客户使用 未经书面许可任何机构和个人不得以任何形式使用 复制或传播 任何有关本报告的摘要或节选都不代表本报告正式完整的观点, 一切须以我公司向客户发布的本报告完整版本为准 本报告基于已公开的资料或信息撰写, 但我公司不保证该资料及信息的完整性 准确性 本报告所载的信息 资料 建议及推测仅反映我公司于本报告公开发布当日的判断, 在不同时期, 我公司可能撰写并发布与本报告所载资料 建议及推测不一致的报告 我公司或关联机构可能会持有本报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务 我公司不保证本报告所含信息及资料处于最新状态 ; 我公司将随时补充 更新和修订有关信息及资料, 但不保证及时公开发布 本报告仅供参考之用, 不构成出售或购买证券或其他投资标的要约或邀请 在任何情况下, 本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议 任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效 投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险, 我公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任 证券投资咨询业务的说明本公司具备中国证监会核准的证券投资咨询业务资格 证券投资咨询业务是指取得监管部门颁发的相关资格的机构及其咨询人员为证券投资者或客户提供证券投资的相关信息 分析 预测或建议, 并直接或间接收取服务费用的活动 证券研究报告是证券投资咨询业务的一种基本形式, 指证券公司 证券投资咨询机构对证券及证券相关产品的价值 市场走势或者相关影响因素进行分析, 形成证券估值 投资评级等投资分析意见, 制作证券研究报告, 并向客户发布的行为

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