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1 2009 年第三季 藉著神的愛與能力, 經由醫療等服務, 恢復人的健康與尊嚴 編輯 : 屏東基督教醫院藥劑科院址 : 屏東市大連路 60 號電話 : 發行人 : 卓德松總編輯 : 洪周源編輯 : 藥劑科臨床組 No. 7 本期目錄 Aliskiren(Tekturna ) for Hypertension 張玫惠藥師 2 沙門桿菌 (Salmonelleae) 病例討論陳文寧藥師 7

2 Aliskiren(Tekturna ) for Hypertension 張玫惠藥師 屏東基督教醫院藥劑科 Aliskiren 是第一個被 FDA 核准用來治療高 血壓的 renin inhibitor, 它可單獨使用或者合 併其他降血壓藥來治療 Mechanism of action Renin 會催化 angiotensinogen 形成 angiotensin I,Renin 是活化 renin-angiotensin- aldosterone system (RAAS) 的 rate-limiting step Aliskiren 結合 renin 能減少 angiotensin I angiotensin II 及 aldosterone 圖一 抑制 RAAS 的藥物, 包括 Aliskiren, 它 會引起 plasma renin concentration(prc) 補償 性的增加, 在藥物動力學研究, 單獨使用 Aliskiren300mg 會使 PRC 增加至 15-fold; 而 Aliskiren 與 ACEI(angiotensin converting enzyme inhibitor) 及 ARBS(angioten receptor blockers) 不同,Aliskiren 並不會使 plasma renin activity(pra) 增加, 因為它具高親和 力, 能與 renin 在血漿中結合 圖二 Clinical studies Aliskiren 的認可是根據 6 個隨機抽樣的 雙盲試驗, 以非藥療安慰劑控制, 為期 8 週 的測試研究, 其中 5 個測試結果已經公布, 約有 3960 位患有輕微至中度高血壓的病患 參與此研究 在準備服用下一個劑量前先測 量血壓, 發現每天服用一次 150~300mg 的 Aliskiren 能有效降低 SBP/DBP, 大多數患者 在服用後的兩星期內, 其血壓有明顯的降低 註 : 收縮壓 systolic blood pressure(sbp) 舒張壓 drastolic blood pressure(dbp) Monotherapy 在第一個 study, 有 652 位患者服用 Aliskiren ARB irbesartan(avapro ) placebo once daily, 結果顯示服用 Aliskiren 的降壓效 果比服用 placebo 來的高,Aliskiren150mg 的 降壓程度與 irbesartan150mg 相似 圖三 在第二個 study, 挑選 672 位患者服用 Aliskiren 或 placebo once daily, 結果顯示 Aliskiren 的任何一種劑量 ( mg) 其降壓效果都比 placebo 好很多 圖四 Plus Valsartan 在第三個發表的 study, 挑選 1123 位病 患服用 Aliskiren ARB valsartan(diovan ) Aliskiren/ Valsartan Valsartan/ Hydrochlorothiazide 或 placebo once daily, Aliskiren300mg( 不含 mg) 其 SBP/DBP 較 placebo 低 (15.0/12.3 vs.10.0/8.6mmhg) ; 其降壓程度與 Valsartan320mg (16.5/11.3 mmhg ) 相似 而 Aliskiren/ Valsartan 的降壓程度比任 何一種藥物的單一治療來的高 在另一個 study, 挑選 1797 位患有輕微至中 度高血壓的病患服用 Aliskiren150mg/ Valsartan160mg 或 placebo, 為期 4 個星期 的研究, 之後又加倍劑量繼續觀察 4 個星 期, 得到的結果是 Aliskiren300mg/ Valsartan 320mg 的效果優於 Aliskiren300mg 或 Valsartan 320mg 的單一治療 圖五 Plus Hydrochlorothiazide(HCTZ) 同樣的再挑選 2776 位患有輕微至中度 高血壓的病患服用 Aliskiren75mg/ HCTZ 6.25mg Aliskiren150mg/ HCTZ 12.5mg Aliskiren300mg/ HCTZ 25mg 或 placebo, 為 期 8 個星期的研究 合併使用的結果是優於 任一種藥物的單一治療 尤其是 Aliskiren300 mg / HCTZ 25mg ( 21.2/14.3mmHg) 的降壓

3 效果最為顯著 圖六 使用後的結腸鏡檢查研究 Other Outcomes 除了增加它們的降壓作用之外,ACEI 與 ARBS 會改善 heart failure 及 renal disease,aliskiren 是否有類似效果? 目前尚 未確定 Adverse effects Aliskiren 與 ACEI 不同, 它是直接抑制 renin 不會使 bradykinin 增加, 因 bradykinin 被 認為是引起 angioedema 及 cough 的原因 ; 在 Aliskiren 的臨床試驗中,angioedema 佔 0.06%, 報導指出參與研究的病患中, 有 2 位有 angioedema 且伴隨著呼吸系統方面的 症狀出現 患者出現臉 手或全身水腫症狀的比例 為 0.4%, 與 placebo 的 0.5% 接近 在臨床試 驗中, 服用 Aliskiren 的患者有 1.1% 出現咳 嗽, 而服用 placebo 的患者有 0.6% 出現此症 狀 其它在服用 Aliskiren 較 placebo 常出現 的副作用如下 症狀比例 (%) rash 1 elevated uric acid 0.4 gout 0.2 renal stones 0.2 Hyperkalemia 在單一使用 Aliskiren 治療 時較為罕見 (Aliskiren 佔 0.9% placebo 佔 0.6%) 與劑量有關係的則是 gastrointestinal, 包 括 :diarrhea(2.3%) abdominal pain dyspepsia 及 gastroesophageal reflux, 通常這些副作用 是輕微的 在動物試驗報告指出, 若是 Aliskiren 的 投予劑量高於治療劑量, 會導致 mucosal hyperplasia 及 tumor of the colon 所以,FDA 要求製造商必須在 2009 年前進行使用前及 3 Pregnancy Aliskiren 如同 ACEI 與 ARB 類降血壓藥 物, 均作用於 RAAS( 腎素 - 血管張力素系 統 ), 且已有報告指出, 在懷孕的前 3 個月期 間服用 ACEI 會增加產生畸形兒的危險 因 此這三類藥物均禁止用於懷孕婦女以免危害 胎兒 會使胎兒不健全及死亡的機率增加, 所以 Aliskiren 的用藥標籤上有個黑框警告懷 孕婦女不可使用該藥物 年長者或肝 腎功能不良者使用 Aliskiren 時不需調整劑量, 唯重度腎功能不 良者應小心使用 Drug interactions 在 pharmacokinetic 研究報告中指出, Aliskiren 結合其它藥物, 包括 atenolol (Tenormin and others) digoxin(lanoxin and others),amlodipine(norvasc and others) valsartan HCTZ 及 ramipril, 在臨床上沒有 發現有關 drug interactions 的情況 Aliskiren 與 furosemide(lasix and others) 併用的結果, 大大的降低 furosemide 的 serum concentrations; 若併用 ketoconazole(nizoral and others), 會增加 Aliskiren 的 serum concentrations 達 80%, 因 ketoconazole 會抑 制 CYP3A4 註 :Aliskiren 由 CYP3A4 代謝 Dosage and Administration 建議起始劑量為 150mg once daily, 有必 要時可增加至 300mg Aliskiren 的吸收程度原本就不高 (71%) 而高脂食物會降低 Aliskiren 的吸收, 所以製 造商建議病患須建立一套模式來搭配服用 Aliskiren 時的飲食 Conclusion Aliskiren(Tekturna ) 是第一個直接抑制 renin 來治療高血壓的藥物, 單獨使用時能適

4 度的降低輕微至中度高血壓患者的血壓, 而與 Thiazide diuretic 或 ARBS 合併使用則會有加乘作用 目前 Aliskiren 的 long-term efficacy 及 safety 不是很清楚, 所以在取得更多有關 Aliskiren 的數據資料之前, 舊有的抗高血壓藥仍應優先採用 Reference 行政院衛生署藥物資訊網電子報 _ html 中文電子期刊服務 px?atliid= &issueiid=72807&jnliid=14 61 行政院衛生署消費者資訊網 ledge_content.jsp?typesn=1&listsn=27&sn=4 38&pageNo=2&prePageNo=1 MIMS Taiwan mng&name=aliskiren+fumarate&h=angiotensi n,antagonists 圖一 The Renin Angiotensin Cascade and the 3 Available Approaches to Pharmacologic Inhibition of Production or Action of Angiotensin II Direct renin inhibitors (DRI), angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI), and angiotensin (AT) type 1 receptor blockers (ARB). 4

5 圖二 圖三 Aliskiren150mg Aliskiren300mg Aliskiren600mg Irbesartan150mg Placebo 2 0 SBP DBP 5

6 6 圖四 SBP DBP Aliskiren150mg Aliskiren300mg Aliskiren600mg placebo 圖五 SBP DBP Aliskiren300mg/ Valsartan320mg Aliskiren300mg Valsartan320mg Placebo 圖六 SBP DBP Aliskiren150mg Aliskiren300mg Aliskiren75mg/HCTZ6.25mg Aliskiren150mg/HCTZ12.5mg Aliskiren300mg/HCTZ25mg HCTZ25mg Placebo

7 沙門桿菌 (Salmonelleae) 病例討論 陳文寧藥師 屏東基督教醫院藥劑科 病例介紹 : 25 歲女性印尼籍, 來台從事幫傭工作已經半年了, 入境時有體檢無任何疾病 三天前開始有身體不適的症狀, 因為外勞並無健保, 所以雇主有在附近的藥局買成藥服用, 但病情雖有些許緩和卻不見好轉, 之後開始發燒 水瀉和嘔吐於是晚上進急診就醫, 體溫為 38.8C(mild fever),abdomen : soft, tympanic 右側下壓疼痛已經一天了, 腹瀉如水嘔吐引起不適無法進食, 經醫生診斷為 1. 急性闌尾炎 (acute appendicitis)2. 發燒, 當日即收住院並做闌尾切除術 (appendecomy) 並以抗生素治療 經過生化檢驗後發現其 stool cutlure 有 Salmonella group D,WBC 2-5/HPF,Cr 0. 8mg/dl 1. Impression: (1)infectious diarrhea,salmonella group D (2) acute appendicitis s/p appendecomy Suggestion: (1) 通報 Salmonella (2)ampicillin/sulbactam(Unasyn)3g iv Q6h 病人經過治療後已漸漸好轉並可些許進食, 由於 salmonella group D 屬於法定傳染病, 院方須於一周以疾病管制局通報, 雖然不須住隔離病床, 但其糞便及排泄物都需要用漂白水在沖過, 以免傳染給他人, 並於治療後的五天帶藥離院, 並衛教即使已無不適症狀, 細菌可能仍然存在於糞便中 1-3 個月, 病人應該加強衛生習慣 沙門氏桿菌 Salmonelleae 的感染沙門氏菌症 (Salmonellosis) 是全球性之重要人畜共通傳染病, 沙門氏桿菌為革蘭氏陰性菌, 不產孢子的兼性厭氧菌 ( 圖一 ), 沙 門桿菌本身不是法定傳染病, 其中的 salmonella group D 才屬於法定傳染病 台灣常見的蛋品類中毒之細菌是沙門氏桿菌, 它是隨著污染的食物料入口而感染的, 在臨床的症狀可分為三大感染類型 :1. 傷寒型 (Enteric Fever; 腸熱病 ), 主要是由 S.typhi 所引起 2. 敗血症 (Septicemias) 由 S.choieraesuis 感染所引起 3. 腸胃炎 (Gastroenteritis) 此病多由 S.typhimurium 與 S.derley 所引起 沙門氏菌症它廣布於我們的生活環境當中, 存在於食物 ( 牛奶與蛋類 肉類製品 ) 家禽 水 此菌造成的腸胃症狀在 8-48 小時潛伏期後即發病, 會頭痛 寒顫 腹部疼痛 然後伴隨嘔吐, 下痢 發燒持續 1-4 天 它對熱的抵抗力很強, 所以將水或食物煮沸就可以避免傳染 但並非受到感染的人都會發病, 必須看飲用入的細菌數是否會致病, 沙門桿菌也會擴散到其他的器官, 造成瀰漫性發炎或局部性的或化膿 抗生素的使用腹瀉的定義為 24 小時內排出 200 公克以上的糞便, 較實用醫師都採取主觀上的認定, 即蠕動次數增加或是糞便變稀即可認定為腹瀉 可先評估與處理腹瀉是急性或慢性,1. 急性腹瀉 : 腹瀉期間應該小於 3 週 2. 慢性腹瀉 : 腹瀉週期應該大於 3 週 急性腹瀉的原因如表 1-1 抗生素療法 1. 經驗療法 ; 一般採用 Trimethoprim-sulfamethoxazole 或 Ciprofloxacin 病人若感染難制菌或寄生蟲等可在家 Metronidazole 治療 2. 特定療法 ; 用法與藥物如表 1-2 所列 門診病人可用飲食或藥物. 補充水分與服用止瀉劑 如果病原非沙門氏菌抗生素療程不能縮

8 短病程 結論 : 預防沙門氏桿菌的不二法門就是 1. 烹調食物要完全煮熟 2. 要保持手部清潔, 落實飯前飯後都要洗手 3. 前往衛生落後國家應特別飲食衛生 4. 不飲用生水 若出現感染症狀有脫水 嚴重腹瀉 解出大量鮮血等症狀, 應即刻就醫 參考資料 : 中國畜牧雜誌第五十六冊合訂本 1996 年七月號至 1996 年十二月號 28 卷 (96) 第 11 期 ( 9 ~ 14 ) 各科門診醫學評估. 診斷. 檢查與治療 : 合計圖書出版社醫用微生物學. 合記出版社. 丁哲明著科學月刊 1996 年 4 月 316 期簡明微生物學. 華杏出版社. 詹前朕著李宗賢台灣沙門氏菌症的流行病學 : 由環境 食用豬畜產品到人中興大學獸醫公共衛生學研究所 Acha PN and Szyfres B. Salmonellosis. Zoonoses and communicable diseases common to man and animals, Pan American Health Organization, Washington, USA. pp Bangtrakulnonth A, Pornreongwong S, Pulsrikarn C, Sawanpanyalert P, Hendriksen RS, Lo Fo Wong DM and Aarestrup FM. Salmonella serovars from humans and other sources in Thail, Emerg Infect Dis. 10(1): , Barber DA, Bahnson PB, Isaacson R, Jones CJ and Weigel RM. Distribution of Salmonella in swine production ecosystems. J Food Prot. 65(12): , Acar JF and Moulin G. Antimicrobial resistance at farm level. Rev Sci Tech. 25(2): , Bangtrakulnonth A, Pornreongwong S, Pulsrikarn C, Sawanpanyalert P, Hendriksen RS, Lo Fo Wong DM and Aarestrup FM. Salmonella serovars from humans and other sources in Thail, Emerg Infect Dis. 10(1): , Barrell RA. Isolations of salmonellas from human, food and environmental sources in the Manchester area: J Hyg (Lond). 88(3): , Beran GW and Steele JH. Mammal Salmonellosis. Handbook of zoonoses, CRC Press, Washington, USA. pp , alment_g.htm 9/en/ m 圖一 8

9 表 1-1 急性腹瀉原因 表 1-2 感染性腹瀉特定抗生素療法 9