2 变为肿瘤退化, 为多种恶性肿瘤的治疗提供了新的思路 Wnt 信号途径是最重要的影响遗传发育和肿瘤生长的通路之一多种遗传缺陷均可影响 Wnt 通路而致癌或促进肿瘤发展 Wnt 信号通路异常往往与 β-catenin 介导的某些基因过度激活有关 Wnt-β-catenin 信号转导途径的多个靶基因

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确异国
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1 订购 / 客服热线 : 订购传真 : 订购 / 客服 sale@aladdin-e.com 技术服务 tech@aladdin-e.com 客户支持 service@aladdin-e.com 阿拉丁小分子抑制剂产品系列 1. 前言酶抑制剂的概念由日本科学家梅泽滨夫提出, 是他继发现新抗生素后的另一重大贡献酶抑制剂及其抑制作用对生物体很重要, 机体往往只要有一种酶被抑制就会代谢不正常, 以致表现病态, 严重时甚至会使机体休克死亡有不少酶的抑制剂以用于杀虫, 灭菌和临床治疗因此研究酶的抑制剂作用, 既有理论意义, 又有重要的应用价值它的研究已成为酶工程的一个重要分支其研究成果在工业生产上是代谢调控提高发酵产物质量的有效措施之一, 同时在农业生产, 医药设计及军事领域也应用广泛, 其应用前景非常广阔癌症严重威胁着人类的健康和生命, 人们至今仍未真正全面了解庙症的致病机制近年的研究表明, 细胞信号转导与肿瘤的发生发展和复发转移密切相关业已证实, 促分裂原活化蛋白激酶 (MAPK ) 系统 IκB kinase/nf-κb (IKK/NF-κB) 通路 Wnt-β-catenin 途径 TGF-β 信号系统活性氧族 (ROS) 等多个信号转导途径形成了一个精密调控肿瘤细胞生长分化迁移和凋亡的复杂网络针对肿瘤信号转导通路中关键分子研发的靶向药物, 如酪氨酸酸激酶受体单抗 Trastuzumab 活性酪氨酸酶抑制剂 Imatinib 表皮生长因子受体抑制剂 Gifitinib, 以及多靶点新药 Sorafenib 和 Sunitinib 等成功应用于临床, 把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段 2. 肿瘤发生发展相关的重要细胞信号通路细胞是一个有机的微观系统, 各个功能部分通过复杂的信号通路相互连接细胞接收到外部信号后, 通过复杂的信号处理做出应答, 在此过程中, 有多种信号转导通路在调节着细胞生长分化迁移和凋亡促分裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinases, MAPK) 家族主要分为 3 类 : 细胞外信号调节激酶 (extracellular-signal-regulated kinases, ERK) c-jun 氨墓端激酶 (c-jun N-terminal kinase,jnk ) 或应激活化蛋白激酶 (stress-activated protein kinase, SAPK) 以及 p38 MAPK 它们被证实在细胞的基因表达生长分化凋亡代谢和应答等多方面起重要的调节作用, MAPK 的过表达和激活可影响肿瘤的生长与转移 IκB kinase/nf-κb (IKK/NF-κB) 信号转导通路在多种生理和病理过程中起着极为关键的作用 NF-κB 是一种核转录因子, 在细胞应激时激活, 调节与细胞增殖和死亡有关基因的表达近年来, 人们就炎症感染与肿瘤间的关系开展了很多研究, 发现有 15 % 的恶性肿瘤死亡病例与慢性病毒或细菌感染有关而 IKK 驱动的 NF-κB 激活可以将炎症诱导的肿瘤生长转 1

2 2 变为肿瘤退化, 为多种恶性肿瘤的治疗提供了新的思路 Wnt 信号途径是最重要的影响遗传发育和肿瘤生长的通路之一多种遗传缺陷均可影响 Wnt 通路而致癌或促进肿瘤发展 Wnt 信号通路异常往往与 β-catenin 介导的某些基因过度激活有关 Wnt-β-catenin 信号转导途径的多个靶基因已被确定, 其功能与控制细胞生长分化和生存有关转化生长因子 -(transforming growth factor beta, TGF-β) 对肿瘤细胞和肿瘤微环境有自分泌与旁分泌效应, 可同时对肿瘤生长起正性与负性调节作用 TGF-β 受体包含 І 型与 ІІ 型亚基, 它们是丝氨酸 - 苏氨酸激酶, 可通过 Smad 蛋白家族传递信号 TGF-β 与其细胞表面受体结合后,ІІ 型亚基可使 І 型亚墓磷酸化, 后者进一步磷酸化并激活 Smad2 蛋白 Smad2 与 Smad4 结合并转移到细胞核内, 激活的 Smad 复合物可补充其他转录因子 (transcription factors, TF) 的作用, 激活介导 TGF-β 生理效应的靶基因表达部分激活的靶基因可刺激肿瘤形成因此,TGF-β 信号转导通路被认为是促进肿瘤进展与侵袭的重要因素活性氧簇 (reactive oxygen species, ROS) 是信号传递信使, 能氧化肿瘤细胞侵袭过程中的关键靶分子, 如 PKC 与蛋白酪氨酸磷酸酶 (protein tyrosine phosphatase, PTP) 目前研究表明, MAPK 与 PAK 同时也受 ROS 调节 AP-1 Ets Smad 和 Snail 等转录因子可调节多种转移相关基因而 AP-1 和 Smad 可分别被 PKC 激活剂和 TGF-β 以 ROS 依赖的形式激活此外, ROS 还可通过启动子中的抗氧化反应元件上调转录因子 Est-1 的表达与 EMT 和转移有关的 ROS 调节相关基因包括 E-cahedrin integrin 和 MMP 全面了解 ROS 激活的信号转导转录与基因表达调控可帮助抗肿瘤治疗方案的设计 3. 细胞信号通路相关的靶向药物的研发多年来, 科学家们致力于通过肿瘤分子机制研究寻找有治疗价值的分子靶标, 开发治疗恶性肿瘤的靶向药物 DNA 靶向治疗曾被认为开辟了肿瘤治疗的新时代, 它与作用机制不同的药物联合应用时可显著提高患者生存率但后来发现,DNA 靶向药物可使多个位点受影响, 具有很强的毒性过去 10 年中, 科学家们通过肿瘤信号转导研究确定了一批关键蛋白分子, 据此开发的多种小分子靶向药物已经显示了良好疗效, 从而开创了肿瘤靶向治疗新阶段同时, 科学家们正在分离或改良设计其他多种小分子药物, 用于控制肿瘤细胞中 MAPK 和 PI3K/Akt cascade 等通路的异常 Transtuzumab ( 群司珠单抗 ; 又称 Heceptine, 赫赛汀 ) 是受体型酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase, RTK) HER2 的单克隆抗体, 于 1998 年被 FDA 批准用于治疗乳腺癌, 是新一代抗肿瘤药物的主要代表 Transtuzumab 与 RTK 的细胞外域结合, 可诱导受体内化, 引起 HER2 下调, 使细胞周期阻滞使与抗体依赖的细胞毒性作用受抑制同时,Transtuzumab 还可经受体作用阻滞 HER2 的过度活化临床试验显示,Transtuzumab 对受过与未受过治疗的转移性乳腺癌患者均有很好的疗效与单独应用普通化疗药相比, 联合应用 Transtuzumab 可使 HER2 过表达患者的生存期显著延长 ABL (Abelson leukaemia viral oncogene) 是一种活性酪氨酸激酶蛋白, 可驱动未成熟骨髓细胞增殖其抑制剂 STI-571 (Imatinib or Gleevec) 可抑制该激酶, 进而通过抑制 ABL 信号转导相关下游蛋白酪氨酸磷酸化而抑制表达 BCR-A BL 的细胞研究已证实 Imatinib ( 伊马替尼 ; 又称 Gleevec, 格列卫 ) 在治疗慢性髓细胞性白血病 (Chronic myeloid leukemia, CML) 中有显著疗效, 于 2001 年被批准用于干扰素 -α 治疗失败的 CML 患者此外,Imatinib 还具有抗 c-kit 和血小板源性生长因子受体的酪氨酸激酶活性除了 Gleevec 和 Herceptin 外, 表皮生长因子受体 (EGFR) 药物 Gefitinib ( 吉非替尼 ; 又称 Iressa, 易瑞沙 ) 是肿瘤靶向药物的又一成功例子 Gefitinib 分别于 2002 年与 2003 年在

3 日本和美国上市, 用于治疗非小细胞肺癌 (non-small-celll lung cancer, NSCLC) 患者两项 ІІ 期临床试验表明,Gefitinib 对常规治疗后恶化的 NSCLC 患者有效但 ІІІ 期试验显示, Gefitinib 与常规化疗药相比并不能延长 NSCLC 患者的生存时间虽然靶向药物得了巨大成功, 但耐药性问题仍不可避免例如由于酪氨酸激酶的点突变, 患者可产生对 Imatinib 的抵抗该问题可通过联合应用针对不同分子靶标的药物来解决鉴于肿瘤是多基因参与的多阶段性复杂疾病, 多靶点治疗药物的开发是更有前景的策略 Sorafenib 正是这样一种新型多靶点抗癌药物, 其不仅可通过直接阻滞 RAF/MEK/ERK 信号转导通路, 还能通过抑制 VEGF 和 PDGF 阻止肿瘤血管生长而抑制肿瘤的进展根据 ІІІ 期临床试验结果,Sorafenib 最近已被 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌 Sunitinib (sutent, SU11248) 是 FDA 批准的另一种小分子药物它通过抑制 VEGF-R2 R3 R1 DGFR-β KIT LT-3 RET 及相关信号通路而对肾细胞癌胃肠间质瘤神经内分泌肿瘤肉瘤甲状腺癌黑素瘤乳癌和非小细胞肺癌产生抗癌效应 4. 面临的挑战与前景信号转导网络调控相关靶向药物的成功开发为人类防治肿瘤的研究展现了美好前景, 同时也显示出靶点选择的重要性与细胞增殖与生存有关的分子靶标, 如影响细胞周期凋亡或血管生成者在癌细胞中普遍存在 ; 而特异性靶标则是某些肿瘤所特有的未来在选择分子靶标时, 无疑需要在通用性与特异性之间进行仔细筛选和权衡由于很多肿瘤都是积累了大量遗传变异后才发病的, 联合应用新型靶向药物与有价值的普通化疗药可显著增强疗效未来的肿瘤靶向治疗将强调靶标的综合性, 同时针对多个途径不同靶点的鸡尾酒疗法有望取得良好疗效附表 : 阿拉丁小分子抑制剂产品列表产品货号产品名称中文规格 CAS 价格 A g 阿替洛尔 Atenolol 98%,powder A g 阿替洛尔 Atenolol 98%,powder A mg Rocilinostat(ACY-1215) 98% A mg Rocilinostat(ACY-1215) 98% A mg Rocilinostat(ACY-1215) 98% A mg 阿比特龙 Abiraterone 99% A mg 阿比特龙 Abiraterone 99% A mg 阿比特龙 Abiraterone 99% A mg 阿那匹韦 Asunaprevir 98% A mg 阿那匹韦 Asunaprevir 98% A mg 阿那匹韦 Asunaprevir 98% A mg 阿那匹韦 Asunaprevir 98% A mg 阿那曲唑 Anastrozole 99%

4 4 A g 阿那曲唑 Anastrozole 99% A mg 阿那曲唑 Anastrozole 99% A mg CC Apremilast 99% A mg CC Apremilast 99% A mg CC Apremilast 99% A mg AZD % A mg AZD % A mg AZD % A mg 阿利克仑半富马酸盐 Aliskiren Hemifumarate 98% A mg 阿利克仑半富马酸盐 Aliskiren Hemifumarate 98% A mg 阿利克仑半富马酸盐 Aliskiren Hemifumarate 98% A mg 阿奇沙坦酯 Azilsartan Medoxomil 99% A mg 阿奇沙坦酯 Azilsartan Medoxomil 99% A mg 阿奇沙坦酯 Azilsartan Medoxomil 99% A mg 阿法替尼 Afatinib 99% A mg 阿法替尼 Afatinib 99% A mg 阿法替尼 Afatinib 99% A g 盐酸氨溴索 Ambroxol HCl 99% A g 盐酸氨溴索 Ambroxol HCl 99% A g 2- 乙酰氨基 -5- 硝基噻唑 2-Acetamido-5-nitrothiazole 98% A g 2- 乙酰氨基 -5- 硝基噻唑 2-Acetamido-5-nitrothiazole 98% A g 苯磺酸阿曲库胺 Atracurium Besylate 98% A mg 苯磺酸阿曲库胺 Atracurium Besylate 98% A mg 阿伐那非 Avanafil 99% A mg 阿伐那非 Avanafil 99% A mg 乙酸阿比特龙酯 Abiraterone Acetate 99% A mg 乙酸阿比特龙酯 Abiraterone Acetate 99% A mg 乙酸阿比特龙酯 Abiraterone Acetate 99% A mg 阿西替尼 Axitinib 99% A g 阿西替尼 Axitinib 99%

5 5 A mg 阿西替尼 Axitinib 99% A mg 阿西替尼 Axitinib 99% A g 阿卡波糖水合物 Acarbose Hydrate 98% A mg 阿卡波糖水合物 Acarbose Hydrate 98% A g 阿卡波糖水合物 Acarbose Hydrate 98% A g 阿米洛利盐酸盐水合物 Amiloride hydrochloride hydrate 98% A g 阿米洛利盐酸盐水合物 Amiloride hydrochloride hydrate 98% A g 阿莫西林钠 Amoxicillin Sodium 89% A g 阿莫西林钠 Amoxicillin Sodium 89% A g 阿莫西林钠 Amoxicillin Sodium 89% B mg Iniparib (BSI-201) 98% B mg Iniparib (BSI-201) Iniparib (BSI-201) 98% B mg Iniparib (BSI-201) 98% B mg BX % B mg BX % B mg BX % B mg BEZ235 99% B mg BEZ235 99% B mg Belinostat (PXD101) 98% B mg PXD100 Belinostat (PXD101) 98% B mg Belinostat (PXD101) 98% B mg BMN % B mg BMN % B g 布美他尼 Bumetanide 98% B mg 布美他尼 Bumetanide 98% B mg 布美他尼 Bumetanide 98% C mg CO-1686 (AVL-301) 99% C mg CO-1686 (AVL-301) 99% C g 卡培他滨 Capecitabine 99% C mg 卡培他滨 Capecitabine 99% C g 卡培他滨 Capecitabine 99% C g 氯氮平 Clozapine 98%(GC) C g 氯氮平 Clozapine 98%(GC) C mg 环吡酮胺 Ciclopirox 99% C mg 环吡酮胺 Ciclopirox 99%

6 6 C g 西洛他唑 Cilostazol 99% C mg 西洛他唑 Cilostazol 99% C g 西洛他唑 Cilostazol 99% D mg 达沙替尼 Dasatinib 99% D mg 达沙替尼 Dasatinib 99% D mg 达沙替尼 Dasatinib 99% D mg Diazepam 98% D g Diazepam 98% D mg Diazepam 98% D mg 达格列净 Dapagliflozin 99% D mg 达格列净 Dapagliflozin 99% D g 乳酸依沙吖啶一水合物 Ethacridine lactate monohydrate 99% D g 利凡诺 Ethacridine lactate monohydrate 99% E mg 依克立达 Elacridar 98% E mg 依克立达 Elacridar 98% E mg 依克立达 Elacridar 98% E mg 埃罗替尼 Erlotinib 98% E mg 埃罗替尼 Erlotinib 98% E g 炔雌醇 Ethinyl Estradiol 98% E g 炔雌醇 Ethinyl Estradiol 98% E mg 苹果酸苏尼替尼 Sunitinib Malate 99% E g 苹果酸苏尼替尼 Sunitinib Malate 99% E mg 苹果酸苏尼替尼 Sunitinib Malate 99% E g 酒石酸肾上腺素 Epinephrine Bitartrate 98% E g 酒石酸肾上腺素 Epinephrine Bitartrate 98% E g 酒石酸肾上腺素 Epinephrine Bitartrate 98% E mg EX 527 (Selisistat) 98% E mg EX 527 (Selisistat) 98% E mg EX 527 (Selisistat) EX 527 (Selisistat) 98% F mg 氟维司群 Fulvestrant 99% F mg 氟维司群 Fulvestrant 99%

7 F mg F mg F mg G g G g I mg I g I mg I g I g K g K g M mg M mg M mg M mg M mg M mg N g N mg N g N g N mg N g N mg N mg O g O g 佛司可林 Forskolin 佛司可林 Forskolin 佛司可林 Forskolin 格列美脲 Glimepiride 格列美脲 Glimepiride 甲磺酸伊马替尼 Imatinib Mesylate (STI571) 甲磺酸伊马替尼 Imatinib Mesylate (STI571) 甲磺酸伊马替尼 Imatinib Mesylate (STI571) 伊曲康唑 Itraconazole 伊曲康唑 Itraconazole 酮康唑 Ketoconazole 酮康唑 Ketoconazole 蛋白酶体抑制剂 MG-132 蛋白酶体抑制剂 MG-132 蛋白酶体抑制剂 MG-132 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone dihydrochloride 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone dihydrochloride 盐酸米托蒽醌 Mitoxantrone dihydrochloride N- 甲基 -D- 天冬氨酸 N-Methyl-D-aspartic acid N- 甲基 -D- 天冬氨酸 N-Methyl-D-aspartic acid N- 甲基 -D- 天冬氨酸 N-Methyl-D-aspartic acid 那格列奈 Nateglinide 那格列奈 Nateglinide 那格列奈 Nateglinide 诺考达唑 Nocodazole 诺考达唑 Nocodazole 奥沙拉秦钠 Olsalazine Sodium 奥沙拉秦钠 Olsalazine Sodium 98% % % % % % % % %(HPLC) %(HPLC) % % % % % % % % % % % % % % % % % %

P125184-100mg P125184-25mg P127282-100mg P127282-25mg P127282-5mg P129434-10mg P129434-50mg P129451-1g P129451-5g P129617-10mg P129617-250mg P129617-50mg S125098-1g S125098-250mg S126061-100mg

8 P mg P mg P mg P mg P mg P mg P mg P g P g P mg P mg P mg S g S mg S mg S mg S g T mg T mg T mg T mg T g T g T g T g T g V mg V mg VEGFR 抑制剂 Pazopanib VEGFR 抑制剂 Pazopanib 索非布韦 Sofosbuvir 索非布韦 Sofosbuvir 索非布韦 Sofosbuvir 普拉克索 Pramipexole 普拉克索 Pramipexole 马来酸非尼拉敏 Pheniramine Maleate 马来酸非尼拉敏 Pheniramine Maleate 匹伐他汀钙 Pitavastatin Calcium 匹伐他汀钙 Pitavastatin Calcium 匹伐他汀钙 Pitavastatin Calcium 索拉非尼 Sorafenib 索拉非尼 Sorafenib 苏尼替尼 Sunitinib 苏尼替尼 Sunitinib 苏尼替尼 Sunitinib 噻奈普汀 Tianeptine 噻奈普汀 Tianeptine 噻奈普汀 Tianeptine 噻奈普汀 Tianeptine 替米沙坦 Telmisartan 替米沙坦 Telmisartan 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 甲苯磺丁脲 Tolbutamide 凡德他尼 Vandetanib (ZD6474) 凡德他尼 Vandetanib (ZD6474) 99% % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % % %

V125180-500mg V125336-100mg V125336-500mg V127032-10mg V127032-250mg V127032-50mg Y129399-10mg Y129399-50mg Y129399-5mg 凡德他尼 Vandetanib (ZD6474) 伏立诺他 Vorinostat (SAHA, MK0683) 伏立诺他 Vorinostat (SAHA,

9 V mg V mg V mg V mg V mg V mg Y mg Y mg Y mg 凡德他尼 Vandetanib (ZD6474) 伏立诺他 Vorinostat (SAHA, MK0683) 伏立诺他 Vorinostat (SAHA, MK0683) 长春花碱 Vinblastine 长春花碱 Vinblastine 长春花碱 Vinblastine ROCK Inhibitor Y dihydrochloride ROCK Inhibitor Y dihydrochloride ROCK Inhibitor Y dihydrochloride 99% % % % % % % % % 查看更多阿拉丁抑制剂产品请点击此处 9

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抗肿瘤药理学网课件xjwang.ppt 2016-11-04 cytotoxic agents Cell Cycle-nonspecific (CCNS) agents Alkylating agents Carmustine Chlorambucil, Melphalan, Cyclophosphamide, Thiotepa Anthracyclines Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin