组负责人方向明教授应邀在 16 届世界麻醉医师大会做特约报告 Non-Toll-like receptor in surgical infection and sepsis, 引起了国际麻醉学界及危重病界的重视和认可其中 TREM 在脓毒症致多脏器损伤中的作用及其机制研究, 发表于危重病学 TOP

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蝶泰舒
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1 浙江省科学技术进步奖公示内容一项目名称脓毒症早期预警及干预治疗的基础和临床研究二项目简介 ( 限 1000 字 ) 脓毒症是感染引起的机体反应异常导致危及生命的器官功能障碍, 进一步可发展为多脏器功能损伤脓毒症休克等, 死亡率高达 40%, 是威胁人类健康的难治性疾病脓毒症尚缺乏有效特异性的治疗药物, 早期诊断和及时启动抗感染容量治疗器官功能保护等仍是其主要的治疗策略因此, 深入解析脓毒症的病理生理机制, 建立早期预警 / 诊断体系, 探寻有效靶向防治脓毒症的干预策略是当前危重病学界亟待解决的难题课题组历经 4 年余的研究, 在国家自然科学基金重点项目科技项目的资助, 取得了以下原创性的成果 : 1: 建立中国脓毒症多中心临床研究平台, 牵头制定脓毒症围术期管理专家共识, 推广应用脓毒症救治关键技术课题组首次开展全国 10 家大学附属医院脓毒症流行病学调查, 在此基础上, 建立全国范围的脓毒症流行病学调查合作网, 成立中国围术期器官功能保护流行病学调查平台 ; 针对目前尚无脓毒症围术期管理指南的缺陷, 牵头制定脓毒症围术期管理专家共识, 并对其进行全国推广应用, 其中滴定式液体复苏治疗适宜技术进一步专项推广, 全国范围内培训 1000 余名重症及麻醉骨干医师,3000 例以上患者由此获益, 取得良好的社会效益. 创新性的提出了 " 非 Toll 样受体 (non-tlrs) 是参与脓毒症发生发展的先天免疫细胞受体 " 学说, 深化脓毒症发病机制的理论 : 课题组通过运用遗传动物模型细胞生物学分子生物学等多种技术, 系统研究了一系列非 Toll 样受体, 如 S1PR TREM TRPM 等在脓毒症致多脏器损伤中的作用及其机制, 发现脓毒症早期诊断生物标志物和干预的分子靶标, 同时也为非 Toll 样受体通路在脓毒症等急重症中的研究奠定理论基础 3. 系统研究了防御素在脓毒症致多脏器损伤中的作用及其病理生理机制, 证实了防御素 HNP1-3 是脓毒症发病和多脏器损伤的一个关键因素 : 课题组前期工作首次发现阳离子抗菌肽 α- 防御素 1-3 基因 (DEFA1/3) 拷贝数 >8 是重症脓毒症的易感遗传标记, 提示防御素 HNP1-3 可能是脓毒症致脏器功能损伤的新型先天免疫分子, 本项目从整体细胞分子水平上去证实, 不仅阐明防御素在脓毒症致多脏器损伤中的作用和机制, 而且发现了脓毒症防治新的分子靶标, 开辟了脓毒症防治的新途径 4: 脓毒症遗传背景等研究结果转化为临床预警软件产业型专利揭示了多个与脓毒症预警相关的免疫分子标志物和遗传多态位点, 建立了基于 PC SNPs 和 HNP1-3 CNPs 的脓毒症预警方程, 研发获批临床预警软件, 并开展了临床预警和治疗应用研究 ; 并研发出系列相关专利, 其中一种经鼻呼末二氧化碳采样管带可充气气囊的氧饱和度监测装置已经与企业签订合作开发协议, 将生产产品投入临床使用三第三方评价 ( 限 400 字 ) 课题组项目期间共发表 SCI 收录文章 6 篇, 发表在包括 JEM(IF=13.91) AJRCCM (IF=11.04) Anesthesiology(IF=6.17, 共 4 篇 ) critical care 等国际医学综合类领域顶级期刊, 危重病学或麻醉学领域 TOP 期刊这些学术论文, 多次被发表杂志编辑专题述评正面肯定, 也得到 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology Blood Annu Rev Physiol 等杂志国际相关领域研究顶级专家的文章正面引用 100 余次课题组创新性提出 " 非 Toll 样受体 (non-tlrs) 是参与脓毒症发生发展的先天免疫细胞受体 " 学说, 成果分别发表于国际著名刊物上, 如 JEM AJRCCM Anesthesiology, 课题 1

2 组负责人方向明教授应邀在 16 届世界麻醉医师大会做特约报告 Non-Toll-like receptor in surgical infection and sepsis, 引起了国际麻醉学界及危重病界的重视和认可其中 TREM 在脓毒症致多脏器损伤中的作用及其机制研究, 发表于危重病学 TOP 期刊 AJRCCM 上, 哈佛大学 David J. Greegory 教授在同期 AJRCCM 发表述评文章称这一研究, 使 TREM 成为治疗脓毒症一新靶点, 其后这一成果也被 F1000 推荐危重病学著名专家 Irina Petrache 教授 016 年在 Annu Rev Physiol 发表的综述性文章引用我们课题组关于 S1PR 的研究称 S1PR 介导巨噬细胞吞噬功能为脓毒症急性肺损伤治疗提供新思路 Sigismond Lasock 教授在 Critical Care 上专门发表述评文章称我们对阳离子抗菌肽 hepcidin 的研究, 不仅开创了脓毒症治疗的新方向, 同时也对缺铁和贫血等相关疾病的治疗提供了新思路 Pavel Strnad 在其 017 年最新发表在 Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 的综述中引用我们的关于肝源性 hepcidin 在脓毒症作用及机制研究成果, 称我们的研究证明肝源性 hepcidn 在感染性疾病发挥重要免疫保护功能, 是肝脏在脓毒症中作用的重要机理性发现之一课题组负责主编的两本麻醉领域专著, 其中分子麻醉学, 段树民院士评价显示了该书的年轻作者们不仅是坚守临床麻醉一线的医师, 更是活跃在麻醉机制研究领域的科研工作者, 这无疑对推动我国麻醉学科的发展非常重要二技术评价 : 依托于本项目, 项目负责人带领急重症器官功能保护创新团队入选 015 年科技部创新人才推进计划重点领域创新团队项目期间, 作为中国区负责人, 带领中国麻醉学界加入到欧洲麻醉学会的国际外科术后结局的全球性研究项目, 并完成高质量病例例, 使得我国麻醉科得到了国际同行们的高度关注三用户评价 : 本项目成果脓毒症患者围术期管理专家共识应用于 7 家省外单位及 13 家省内单位, 获得一致好评, 西安交通大学第一附属医院评价称 : 方向明教授牵头制定的脓毒症围术期管理专家共识, 是适合中国国情的临床实践指南, 规范了脓毒症患者围术期管理, 提高了脓毒症患者围术期临床管理水平 ; 浙江省人民医院评价 : 该专家共识显著提高了脓毒症患者围术期管理水平, 改善脓毒症患者器官保护效果, 提高脓毒症患者的生存率基层医院宁波市第二医院评价 : 方向明教授课题组通过多种学习方式对本院医护人员进行培训, 切实提高了我们对急重症病患者围术期管理水平, 尤其是脓毒症患者四直接经济效益推广应用情况和社会效益 1. 完成单位近三年直接经济效益 ( 单位 : 万元 ) 014 年 015 年 016 年单位名称销售收入税收利润销售收入税收利润销售收入宁波大学浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学化学工程与生物工程学院税收利润

3 合计. 推广应用情况和社会效益应用单位名称第三军医大学贵州医科大学杭州市红十字湖州师范学院嘉兴市第一医江苏大学附属起止时间单位联系人电话鲁开智, 高鸿, 陶凡, 王新强, 姚明, 孙炳伟, 推广应用量 ( 情况 ) 销售收入 ( 万元 ) 税收 ( 万元 ) 年年年年年年年年年江苏省苏北人高巨, 解放军第金孝梁, 丽水市中心医雷李培, 宁波市北仑区曹伟, 宁波市第二医陈骏萍, 宁波市医疗中刘正元, 宁波市鄞州区胡东君,

4 绍兴市人民医台州恩泽医疗天津市第三中天津医科大学温州医科大学西安交通大学浙江省人民医要完成人情况排姓名行政名职务 1 方向明浙江大学医学院副院长陈忠华, 王明仓, 王海云, 于泳浩, 徐旭仲, 王强, 胡双飞, 陈炯研究员技术现从职称事专业教授硕 / 博导师合计 : 工作单位宁波大学二级单位宁波大学完成单位浙江大学宁波大学五主对本项目主要科学发现 / 技术创作性贡献 ( 限 300 字 ) 作为项目首席负责人, 负责项目整体规划实施和成果推广作为成果第一完成人, 对项目主要创新点一创新点二创新点三创新点四均作出主要贡献, 是科技部创新人才推进计划重点领域创新团队的牵头人作为项目第二完成人, 指导相关基础实验研究, 协助攻克技术难关, 并参加科研成果的鉴定验收, 对项目创新点二中非 TOLL 受体通路 LECT-CD09a 的研究作出主要贡献, 项目相关发表于 JEM 及 Nature Communication 两篇高影响 4

5 分子 SCI 文章通讯作者 3 程宝莉副研究员作为项目第三完成人, 承担本项目基础研究的临床以及转化研究相关工作, 参与项目鉴定验收工作, 对项目创新点一创新点四以及创新点二和三中的临床研究部分作出主要贡献,1 个专利的第一完成人 4 陈齐兴 5 侯金超 6 徐志南 7 陆新江 8 吴水晶助理研究员副研究员教授副教授中级浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学化学工程与生物工程学院宁波大学 9 李会中级浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学化学工程与生物工程学院宁波大学浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学化学工程与生物工程学院宁波大学全面参与到项目组的日常科研工作并指导学生日常研究, 具体负责防御素 Hepcidin 等先天免疫分子课题设计和研究工作以及先天免疫 non-tlrs 受体以及脓毒症特异性单抗隆抗体研发等基础研究工作, 对创新点二和三方面做出了创新性贡献主要完成人, 在创新点二和创新点三方面做出了创新性贡献指先天免疫 non-tlrs 受体以及脓毒症特异性单抗隆抗体临床前研究工作在抗菌肽的生物制药先天免疫 non-tlrs 受体课题设计和研究工作参与两篇代表性论文的研究工作先天免疫 non-tlrs 受体课题设计和研究工作脓毒症预警方程临床应用及推广工作在创新点一和创新点做出了创新性贡献 5

6 10 宋胜文 11 谢郭豪 1 虞朝辉初级副高教授 13 张凯中级防御素 Hepcidin 等先天免疫分子的动物实验研究工作脓毒症预警基因和分子数据挖掘建立以及临床应用在创新点一和二做出贡献, 从事脓毒症与肝脏疾病防治的研究工作创新点二和创新点三做出贡献, 特异性靶向阻断 HNP1-3 与 PX7 结合单克隆抗体的研发和临床前研究工作六主要完成单位情况排名单位名称对本项目主要科学发现支撑作用 ( 限 300 字 ) 1 作为第一完成单位, 创立国内首个脓毒症患者围术期管理专家共识并在全国 0 家医院进行推广应用及示范 ; 创新性地提出了 " 非 Toll 样受体 (non-tlrs) 是参与脓毒症发生发展的重要先天免疫细胞受体 " 学说, 并深入细致地研究了其在脓毒症的病理生理机制, 为有效干预脓毒症提供新思路开辟新途径 ; 研究发现阳离子抗菌肽在脓毒症病理生理和免疫调节过程中的作用及其机制, 系统研究了 HNP1-3 在脓毒症致多脏器损伤中存在警报素的双刃剑作用 ; 同时, 医院为该课题的实施提供了后勤各种保证, 使该课题得以顺利完成宁波大学宁波大学作为第二完成单位, 系统完成非 TOLL 受体通路 LECT-CD09a 的研究, 并指导相关基础实验研究, 协助攻克部分技术难关, 并参加科研成果的鉴定验收积极宣传推荐课题成果的应用 ; 同时, 为创新点二关于非 TOLL 受体通路 LECT-CD09a 的研究实施提供了后勤各种保证, 使该课题得以顺利完成 3 浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属儿童医院作为第三完成单位, 其职工陈齐兴期间系浙江大学方向明教授全日制研究生,014 年博士研究生毕业至今仍于方向明课题组开展临床基础研究积极宣传推荐课题成果的 6

7 4. 浙江大学化学工程与生物工程学院应用浙江大学化学工程与生物工程学院作为第四完成单位, 其为指导抗菌肽开发以及发明专利的开发申请提供了后勤各种保障, 对创新点 4 做出贡献七推荐意见 ( 限 150 字 ) 项目组围绕脓毒症这一重大医学难题, 制定首个脓毒症围术期管理专家共识, 全国范围推广应用, 取得良好社会效益, 突破性提出脓毒症机制方面新学说, 发表高影响力文章, 引领国际科研方向, 获批临床预警软件及专利, 团队入选科技部创新团队, 取得临床基础及转化各方面的卓越成果, 推荐申报浙江省科学技术技进步一等奖八完成人合作关系说明完成人涉及不同的完成单位时, 应提交完成人合作关系说明, 简要叙述完成人在项目中的合作经历, 包括合作时间方式产出及佐证材料等, 由第一完成人声明对上述内容真实性负责并签字合作证明脓毒症早期预警及干预治疗的基础和临床研究项目主要由浙江大学附属第一医院作为第一完成单位自 010 年 3 月起至今, 浙江大学化学工程与生物工程学院徐志南与方向明课题组合作, 围绕抗菌肽的生物制药以及小分子肽开发, 开展研究合作, 在新药开发技术共享及思路讨论等方面长期合作, 同时参与方向明团队相关发明专利申报方面的工作, 其主要合作成果包括两项发明专利在一种产生聚苹果酸的菌株及利用其发酵生产聚苹果酸的方法和基于喷墨打印原理的抗生素效价测定方法的两项专利, 特此证明本人承诺上述对完成人合作关系的说明都是真实准确的项目第一完成人签字 : 合作单位 ( 公章 ): 年月 7

8 九知识产权证明目录 ( 授权发明专利 ) 知识产权类别知识产权具体名称国家 ( 地区 ) 授权号授权日期权利人发明人 ( 培育人 ) 发明专利发明专利软件一种产生聚苹果酸的菌株及利用其发酵生产聚苹果酸的方法基于喷墨打印原理的抗生素效价测定方法基于 APC 基因 SNPs 的脓毒症患者预后预警系统中国 CN10048B 浙江大学徐志南 ; 张慧莉 ; 黄磊 ; 蔡谨中国 CN B 浙江大学徐志南 ; 郑强 ; 黄磊 ; 蔡谨中国浙江大学方向明 ; 金悦 ; 程宝莉 ; 潘和疆 ; 张凯十主要论文专著目录作者论文专著名称 / 刊物年卷期码发表时间 SCI 他引次数他引总次数 Chen Q, Zhang K, Jin Y, Zhu T, Cheng B, Shu Q, Fang X. Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells- Protects against Polymicrobial Sepsis by Enhancing Bacterial Clearance. Am J Respir Crit Care Med. 013 年 188 卷

9 .Xin-Jiang Lu, Jiong Chen, Chao-Hui Yu, Yu-Hong Shi, Yu-Qing He, Rui-Cheng, Zhang K, Zuo-An LECT protects mice against bacterial sepsis by activating macrophages via the CD09a receptor. Journal of Experimental Medicine. 013 年 10 卷 Zeng C, Chen Q, Zhang K, Chen Q, Song S, Fang X. Hepatic hepcidin protects against polymicrobial sepsis in mice by regulating host iron status. Anesthesiology. 015 年 1 卷 Hou J, Chen Q, Zhang K, Cheng B, Xie G, Wu X, Luo C, Chen L, Liu H, Zhao B, Dai K, Fang X. Sphingosine 1-phosphate Receptor Signaling Suppresses Macrophage Phagocytosis and Impairs Host Defense against Sepsis. Anesthesiology. 015 年 13 卷

10 Qian X, Numata T, Zhang K, Li C, Hou J, Mori Y, Fang X. Transient receptor potential melastatin protects mice against polymicrobial sepsis by enhancing bacterial clearance. Anesthesiology 014 年 11 卷 Lu XJ,Chen Q,Rong YJ,Li CH, Xu NY,Yu CH,Wang HY, Zhang S, ShiYH,Chen J. LECT drives haematopoietic stem cell expansion and mobilization via regulating the macrophages and osteolineage cells.nat commun. 016 年 7 卷 Cui P1, Fang X. Pathogenesis of infection in surgical patients. Curr Opin Crit 015 年 1 卷 Chen Q,Jin Y,Zhang K,Li H,Chen W,Meng G,Fang X. Alarmin HNP-1 promotes pyroptosis and IL-1beta release through different roles of NLRP3 inflammasome via PX7 in LPS-primed macrophages. Innate Immun 014 年 0 卷

11 Cheng Baoli;Xie Guohao;Yao ShangLong;Wu Xinmin;Guo Qulian;Gu Miaoning;Fang Qiang;Xu Chen, QiXing;Hakimi Matthew;Wu ShuiJing;Jin Y Ch Epidemiology of severe sepsis in critically ill surgical patients in ten university hospitals in China/CRITICAL CARE MEDICINE Increased genomic copy number of DEFA1/DEFA3 is associated with susceptibility to severe sepsis in Chinese Han population.anesthesiology 014 年 18 卷年 11 卷合计 : 十知情同意报奖证明指未列入项目主要完成人的 10 篇代表性论文 ( 专著 ) 作者通讯作者, 发明专利发明人, 以及发明专利权利人出具的知情同意报奖证明 11

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