歐盟EMA於2012年7月提出「A型血友病患者產生抑制抗體(Inhibitors)之免疫耐受性誘導療法(Immune Tolerance Induction)」回應文件,諮詢公眾意見

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1 腎交感神經阻斷系統治療頑固型高血壓之發展現況與法規分析 前言 1 林彥伶 高血壓是全世界最常見的疾病之一, 高血壓患者容易併發腦中風 心血管疾病 糖 尿病 腎臟病等致死率極高的疾病 根據統計, 已開發國家的高血壓盛行率在成年人口 中超過三分之一, 且有超過 60% 的腦血管病變及約 50% 的心臟病與高血壓有關 雖然經 過數十年的研究發展, 各大藥廠已開發出許多種類和不同劑型的降血壓藥物, 但能有效 將一般高血壓患者的血壓控制在 140/90 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 以下, 或將合併有糖 尿病或慢性腎臟疾病高血壓患者的血壓控制在 130/80 毫米汞柱以下的比例並不高 再者, 多數患者須長期定時服用二種以上的降血壓藥物, 複雜處方帶來的不便性, 導致患者無 法完全遵從醫囑, 降低血壓控制的成效, 國內的相關研究結果即顯示, 男性高血壓患者 透過藥物治療能達到控制目標的比率只有 21%, 而女性也僅為 29% 此外, 根據近年各 國臨床研究發現, 約 15% 的高血壓患者即使服用三種以上的降壓藥 ( 包含利尿劑 ), 且 採用最高耐受劑量治療後, 收縮壓仍高於 160 毫米汞柱, 稱為頑固型高血壓 (resistant hypertension) 患者, 而這類病人罹患心血管疾病 糖尿病 或腎臟病的比例也顯著增加, 因此, 如何透過藥物控制以外的治療方式, 長期且穩定地將頑固型高血壓患者的血壓控 制在理想範圍內, 成為醫學界及產業界研發的重點之一 腎交感神經阻斷法的理論基礎 隨著醫學發展, 交感神經系統在高血壓病生理機轉所扮演的角色也越來越清楚 : 研究顯示, 刺激腎交感神經會促進鈉離子再吸收, 減少腎血流及腎絲球過濾, 且由於腎素 (renin) 分泌的增加, 引起腎素 - 血管張力素 - 醛固酮系統 (renin-angiotensin-aldosterone system) 活化, 最後造成血壓上升 1950 年代的交感神經切除術 (sympathectomy) 研究結果, 證實了利用手術方式切除腎交感神經能有效降低血壓, 甚至減少患者心絞痛 腦血管病變或腎衰竭的發生, 但是手術後容易伴隨嚴重的併發症, 包括姿勢性低血壓 腸道功能失調 性功能障礙等, 因此此種外科手術治療方式已被淘汰 近年來的研究發現, 這些交感神經位於腎動脈的血管壁上, 因此理論上若能利用局部血管腔內手術 (endovascular surgery) 的方式阻斷腎交感神經, 應該能降低血壓, 同時避免交感神經切除術的嚴重副作用 而隨著日益增加的臨床試驗結果證實, 腎交感神經阻斷法 (Renal Sympathetic Denervation, RSD) 已經被普遍認為是治療頑固型高血壓患者最創新且具潛力的方式 1 財團法人醫藥品查驗中心醫療器材組 RegMed 2015 Vol

2 腎交感神經阻斷法的手術過程與風險 由於全球高血壓患者的人口比例居高不下, 各醫療器材大廠紛紛投入開發不同的器材設備, 希望能利用局部血管腔內手術, 有效阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的療效, 而目前開發中的器材多數是利用射頻 (Radiofrequency, RF) 能量來進行神經的阻斷 以 Medtronic Symplicity System 為例, 治療系統由射頻產生器 (RF generator) 和導管 (catheter) 二個部份組成, 在低侵入性的手術過程中, 導管透過經皮方式由股動 脈進入體內, 最後到達腎動脈的理想位置, 射頻能量則由導管前端釋放至位於動脈血管內壁的交感神經, 達到燒灼阻斷神經的效果 ( 圖一 ) 手術不包含永久性的植入, 所以一般情形下, 患者只會在過程中感覺到些 圖一 : 腎交感神經阻斷之手術過程示意圖 ( 資料來源 : ation-to-treat-resistant-hypertension/) 微疼痛, 但少數情況下仍可能出現心律不整 血管受損 動脈破裂及穿孔 腎衰竭, 甚至死亡等併發症 腎交感神經阻斷系統 根據統計,2012 年全球有將近 40 種腎交感神經阻斷系統在開發中, 預估 2015 年將會有約 5 億 6 千萬美金的經濟規模, 而目前尚未有任何腎交感神經阻斷系統於美國取得上市許可, 僅有數款腎交感神經阻斷系統已取得歐盟 CE mark 許可證, 以下列舉說明五款已取得歐盟上市許可之器材 (A) (B) (C) (D) (E) 圖二 :(A) Medtronic Symplicity 系統導管 (B) ReCor Medical Paradise 系統導管 (C) Covidien OneShot 系統導管 (D) St Jude Medical EnligHTN 系統導管 (E) Boston Scientific Vessix V2 系統導管 ( 資料來源 : RegMed 2015 Vol

3 Medtronic Symplicity renal denervation system: 由導管 ( 圖二 A) 和射頻產生器二部分所組成, 導管前端可旋轉 彎折, 並釋放出射頻能量到適合的腎血管壁交感神經部位, 通常欲阻斷單側腎交感神經須有四至六個至少間隔 5 mm 的螺旋狀燒灼點 ( 圖三 ), 才能確保完全阻斷神經傳導且避免因燒灼點過度集中而導致腎動脈損傷 目前此產品已經過數次臨床試驗 (Symplicity HTN-1 and HTN-2) 確認其安全 性及有效性, 因此在腎交感神經阻斷系統各類產品中, 屬於領導品牌, 也已於台灣取得查驗登記上市許可 ( 衛署醫器輸字第 號 ) 然而 2014 年 3 月此產品最新的大規模臨 圖三 :Medtronic 腎交感神經阻斷系統 - 神經燒灼方式示意圖 ( 資料來源 : 床試驗 (Symplicity HTN-3) 結果顯示, 受試者經治療後只達到預期的安全性而未能達到預期的有效性, 因此 Medtronic Symplicity 腎交感神經阻斷系統在治療頑固型高血壓患者的效果, 仍待日後進一步證實 ReCor Medical Paradise: 由導管 ( 圖二 B) 和超音波產生器二部份所組成, 是歐盟已上市的幾款腎交感神經阻斷系統中, 唯一利用超音波能量達到燒灼阻斷腎交感神經的產品 導管前端是超音波換能器且包覆在可膨脹的氣 球裡, 因此導管不會直接接觸到血管壁, 當超音波啟動時, 產生的能量對腎動脈管壁周圍的多條神經同時進行燒灼, 而膨脹的氣球裡有冷卻水循環, 可避免局部溫度提高對血管內皮細胞產生的傷害 ( 圖 圖四 :ReCor Medical Paradise 系統 - 神經燒灼方式示意圖 ( 資料來源 : 四 ) 此產品的小規模臨床試驗結果和 Medtronic Symplicity 系統的臨床試驗 (Symplicity HTN-1 and HTN-2) 結果類似, 能有效且安全的阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的目標, 更進一步的臨床試驗 (REALISE) 則仍在收納病人階段 Covidien OneShot system: 由導管 ( 圖二 C) 和射頻產生器二部份所組成, 氣球導管內的螺旋狀電極上有八個可釋出射頻能量的小孔, 因此只要經過一次的射頻燒灼, 即可同時於腎交感神經產生八個不同的燒灼點, 可有效縮短手術時間和避免一再移動導管的不一致性 目前此產品尚無已發表的臨床試驗結果, 且由於市場規模不如預期,Covidien 公司已於 2014 年 1 月宣布終止 OneShot 腎交感神經阻斷系統的開發 St Jude Medical EnligHTN renal denervation system: 由導管 ( 圖二 D) 和射頻產生器二部份所組成, 導管前端呈籃狀設計, 上面有四個 RegMed 2015 Vol

4 可分別調控的電極, 啟動射頻能量後, 可各別對腎交感神經同時產生四個燒灼點, 因此可以縮短手術時間及降低重覆移動導管的風險 根據 2014 年 5 月公告之臨床試驗 (EnligHTN III) 結果顯示,39 位受試者經過腎交感神經阻斷治療後六個月收縮壓帄均降低 25 毫米汞柱, 其中 81% 受試者的血壓降低至少 10 毫米汞柱, 且試驗過程未發生與器材及手術過程相關之嚴重不良反應 Boston Scientific Vessix V2 system: 由導管 ( 圖二 E) 和射頻產生器二部份組成, 導管為可膨脹的氣球導管, 上面有八個呈螺旋狀排列的電極, 可以傳送射頻能量到適合的神經部位進行燒灼, 而每一側的腎交感神經可在 30 秒內完成阻斷 目前此產品只有初期的 first-in-man 和 post-market study 臨床數據, 結果顯示 Vessix V2 能有效降低受試者血壓且無顯著副作用, 而全球的大規模臨床試驗 (REDUCE-HTN) 仍在進行中 腎交感神經阻斷系統 Medtronic Symplicity 的臨床試驗 許多臨床試驗的研究結果已經證實利用導管阻斷腎動脈外側的交感神經, 能安全且有效地降低頑固型高血壓患者的血壓, 而各家產品裡以 Medtronic Symplicity 系統的臨床試驗資料最完整 首先,Symplicity HTN-1 整合了一系列多中心 開放式 非隨機的 pilot study 結果, 總共收集了 153 位頑固型高血壓患者利用 Medtronic Symplicity 系統進行腎交感神經阻斷法治療後的血壓變化, 追蹤時間達三年 統計分析結果顯示 : 腎交感神經阻斷法治療的效果可持續至少三年, 且患者的血壓帄均降低 32/14 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ), 雖然三年後的追蹤人數僅剩 88 位患者, 此研究仍初步證實了 Medtronic Symplicity 系統的有效性與安全性 Symplicity HTN-2 是一個多國多中心 開放式 隨機分配的臨床試驗, 總共收納了 106 位受試者, 其中 52 位試驗組患者接受腎交感神經阻斷法治療,54 位對照組患者持續接受原先的藥物治療 術後六個月的結果顯示,49 位仍可追蹤到的試驗組受試者的血壓帄均降低 32/12 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 毫米汞柱, 而對照組受試者的血壓則無顯著變化 術後三十六個月的追蹤結果顯示, 試驗組受試者的血壓帄均仍維持降低 33/14 毫米汞柱 ( 收縮壓 / 舒張壓 ) 然而此試驗屬非盲性, 且未包含假性手術對照組 (sham control), 須有更嚴謹的試驗設計, 才能增加試驗結果的可信度 Symplicity HTN-3 是目前所有腎交感神經阻斷系統的臨床試驗中設計最嚴謹的 此試驗為美國多中心 隨機分配 單盲性設計, 總共收納 530 位受試者, 其中 2/3 的受試者接受 Medtronic Symplicity device 的腎交感神經阻斷法治療,1/3 的受試者接受假性手術治療 (sham procedure), 以確保試驗的盲性設計 受試者的收納條件為診間收縮壓 (office SBP) 160 毫米汞柱, 且納入試驗前至少連續二週服用三種以上最高耐受劑量 RegMed 2015 Vol

5 的降血壓藥 ( 至少包含一種利尿劑 ) 試驗的主要有效性評估指標是手術前和手術後六個月的診間收縮壓差異, 而次要的有效性評估指標是手術前和手術後六個月以活動式血壓量測 (ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) 的 24 小時帄均收縮壓差異 試驗的安全性評估指標則是嚴重不良反應的發生, 包括死亡 腎功能異常 新的腎動脈狹窄超過 70% 等 於 2014 年 3 月發布的術後六個月的臨床試驗結果顯示, 雖然試驗結果達到安全性評估指標, 但未能達到主要的有效性評估指標, 其中實驗組的收縮壓降低 毫米汞柱, 而對照組則降低 毫米汞柱, 實驗組與對照組的收縮壓變化無顯著差異 雖然 Symplicity HTN-3 試驗未能達到主要的有效性評估指標, 但由於影響試驗結果的因素眾多, 包括是否收納正確的頑固型高血壓受試者 是否正確地阻斷主要的腎交感神經 以及受試者服用不同降血壓藥等的影響 ; 因此專家們仍難以依此斷定腎交感神經阻斷法無法有效治療頑固型高血壓患者 另外, 由於 HTN-3 未能如預期地與先前的 HTN-1 和 HTN-2 獲得一致性的結果, 達到試驗主要有效性評估指標, 更進一步確認醫療器材臨床試驗其試驗設計的嚴謹度相當重要, 為了確保試驗的盲性及避免安慰劑 (placebo) 效應的影響, 試驗中包含假性手術對照組實有其必要性 結論 由於目前臨床上仍缺乏有效的治療方法, 將頑固型高血壓患者的血壓長期地控制在理想範圍內, 因此國際醫療器材大廠積極投入腎交感神經阻斷系統之開發, 希望能藉由一次性的血管腔內手術方式阻斷腎交感神經, 達到降低血壓的效果 目前各國際醫材大廠已有數款腎交感神經阻斷系統取得歐盟 CE mark 證書, 但美國 FDA 則尚未核准任何此類產品於美國上市 雖然日前以 Medtronic Symplicity renal denervation system 所執行的臨床試驗 (Symplicity HTN-3), 因未能達到主要的有效性評估指標而宣布失敗, 但試驗失敗的原因可能在於 Medtronic Symplicity 系統本身無法有效地燒灼, 達到阻斷腎交感神經的目的, 或其他試驗設計因素所造成, 不代表腎交感神經阻斷法對頑固型高血壓患者的治療無效 因此, 目前仍有幾家廠商持續投入腎交感神經阻斷法應用於頑固型高血壓病人治療的產品開發 此外, 運用腎交感神經阻斷法治療其他疾病的可能性, 例如用於治療心房顫動 慢性腎病變 缺血性心臟病等, 也陸續被積極地研發中 參考資料 1. 內科學誌 2011:22: : 治療頑固性高血壓的新突破 - 射頻燒灼腎交感神經阻斷術 2. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2012;6(6): : Renal denervation for treatment-resistant hypertension RegMed 2015 Vol

6 3. Renal denervation to treat resistant hypertension, / 4. 腎血管神經射頻消融術, Clin Cardiol. 2012;35(9):528-35: Catheter-based renal denervation for resistant hypertension: rationale and design of the SYMPLICITY HTN-3 Trial 11. Symplicity RDN System Clinical Trial Data, city-clinical-trial-data/index.htm 12. Medtronic Releases Results of SYMPLICITY HTN-3, RegMed 2015 Vol