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垒圳荀
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1 抗血小板劑大塚普達錠本藥須由醫師處方使用 50 毫克衛署藥製字第 01 號 Pletaal tablets 50 G-8 大塚普達錠 100 毫克衛署藥製字第 012 號 Pletaal tablets100 G-9 Pletaal (cilostazol) 為 quinolinone 衍生物, 可抑制細胞內 phosphodiesterase 活性, 特別對 phosphodiesterase III 有選擇性性狀 1. 製劑性狀本劑為白色錠劑, 每錠含有主成分 cilostazol 和下列賦形劑 :carboxymethylcellulose calcium, corn starch, hydroxypropyl methylcellulose 2910, magnesium stearate, microcrystalline cellulose Pletaal 錠 50 1 錠含有 cilostazol 50 mg, 代碼 : OG1 Pletaal 錠錠含有 cilostazol 100 mg, 代碼 : OG0 2. 有效成分之物理化學性質一般名 :Cilostazol 化學名 : -[-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-, -dihydro-2 (1H)-quinolinone 分子式 :C 20 H 2 N 5 O 2 分子量 :9. 熔點 : 性狀 :Cilostazol 為白色 ~ 米白色結晶粉末微溶於 methanol ethanol (99.5) 和 acetonitrile, 幾乎不溶於水構造式 : 臨床藥理 1. 抗血小板作用 (1) 體外試驗對人類血小板,cilostazol 可抑制由 ADP collagen arachidonic acid adrenaline 以及 thrombin 等所引起之血小板凝集本劑亦可抑制 shear stress 引起的血小板凝集對人類血小板,cilostazol 可抑制由 ADP adrenaline 所引起之血小板一次凝集, 又能對各種凝集劑導致之血小板凝集塊有解離作用對活化的人類血小板,cilostazol 可抑制 thromboxane A 2 (TXA 2 ) 的產生 Cilostazol 可抑制人類血小板的促凝劑活性 (2) 體內試驗對 Beagle 犬和豬經口投與 cilostazol, 可抑制由 ADP collagen 引起的血小板凝集對大鼠經口連續投與 cilostazol,cilostazol 對由 ADP 引起血小板凝集的抑制效果不變當慢性動脈阻塞或腦梗塞的患者口服 cilostazol, 可預防由 ADP collagen arachidonic acid 及 adrenaline 引起的血小板凝集 Cilostazol 對人的血小板凝集抑制效果在投與後能迅速出現, 且連續投與也不會減弱其效果 Cilostazol 中止投與後, 發現被抑制之血小板凝集會因本劑血漿濃度的衰減而回到投與前的值, 但並沒有反彈 ( 凝集亢進 ) 現象 2. 抗血栓作用 Cilostazol 可降低對鼠靜脈投與 ADP collagen 時所誘發之肺栓塞死亡率 Cilostazol 可抑制由狗的大腿動脈投與 sodium laurate solution 時所誘發之後肢血栓性循環不全的進展 Cilostazol 可抑制於狗大腿動脈進行人工血管置換時, 在該部位誘發的血栓性阻塞 Cilostazol 可抑制於豬頸動脈進行電氣刺激所誘發的血栓形成 Cilostazol 可減少於兔子內頸動脈注射 arachidonic acid 所出現的腦梗塞範圍 Cilostazol 可減少暫時性缺血發作患者的發作次數. 血管擴張作用 Cilostazol 可弛緩狗的大腿動脈中大腦動脈及腦底動脈被摘出後, 因 KCl 及前列腺素 PGF 2α 所引起之收縮 Cilostazol 可增加麻醉狗的大腿動脈椎骨動脈總頸動脈及內頸動脈血流量 Cilostazol 可增加麻醉狗及麻醉貓的腦皮質血流量 Cilostazol 可增加未麻醉大鼠的腦皮質和下視丘血流量從體積描記法 (plethysmography) 研究試驗中發現 cilostazol 會增加慢性動脈阻塞患者足關節部腓腹部的組織血流量, 更從 thermographic study 觀察出患者四肢皮膚溫度的上升, 皮膚血流量增加經由 xenon- 吸入法可確認 cilostazol 可增加缺血性腦血管障害患者的腦血流量. 對血管平滑肌細胞的作用 Cilostazol 可抑制培養的人類血管平滑肌之血管平滑肌細胞之增生 Cilostazol 可抑制大鼠頸動脈內膜因球囊損傷後之增厚 5. 對血管內皮細胞的作用 Cilostazol 可藉由培養的人類內皮細胞促進 NO 的產生 Cilostazol 可抑制培養的人類內皮細胞的損傷 Cilostazol 可抑制培養的人類內皮細胞經

2 homocysteine 或 lipopolysaccharide 刺激後, 乳酸脫氫酵素 (lactate dehydrogenase) 自細胞的排空. 心血管作用 Cilostazol 對血管和心血管功能均有影響它對血管產生非均勻性的擴張作用, 對股動脈的擴張作用較椎動脈頸動脈或上位腸系膜動脈為大, 而腎動脈則不受影響在狗和獼猴,cilostazol 會增加心跳心肌收縮力冠狀動脈血流和心室自動性等如預期的 PDE III 抑制劑效果在服用抗血小板凝集需要的劑量時, 左心室收縮力會增加, 房室傳導也會加速患者接受 cilostazol 50 和 100 mg, 一天二次之治療, 隨著劑量增加比例, 心跳每分鐘平均增加 5.1 次和. 次在 2 位患者用 Holter 監測器評估的結果顯示, 和用安慰劑治療的患者相比, 較多接受 cilostazol 治療的患者有增加心室性期外收縮和非持續性的心室性心搏過速的現象, 但這種增加現象與劑量無關. 作用機轉對兔子的試驗顯示,cilostazol 會抑制兔子血小板之 serotonin 之釋出, 但並不影響血小板對 serotonin adenosine 的吸收本劑可抑制 thromboxane A 2 (TXA 2 ) 引起之血小板凝集在血管內皮細胞或前列腺素 PGE 1 存在下, cilostazol 會增強對人類血小板的抗凝集作用在前列腺素 PGI 2 或 adenosine 存在下,cilostazol 會增強對犬類血小板的抗凝集作用 Pletaal 對於間歇性跛行症療效的作用機轉尚未完全明瞭 Pletaal 及其數種代謝物是 cyclic AMP (camp) phosphodiesterase III (PDE III) 抑制劑, 可抑制 phosphodiesterase 活性和阻礙 camp 的代謝, 促使在血小板和血管中的 camp 濃度增加, 進而有抗血小板凝集和血管擴張作用對服用 Pletaal 的病患檢測血脂質之影響與安慰劑組比較, 發現 12 週後, 服用 Pletaal 100 mg 一天二次的病患的血中三酸甘油脂 (triglycerides) 降低 29. mg/dl (15%) 和高密度脂蛋白 - 膽固醇 (HDL-cholesterol) 增加.0 mg/dl ( 10%) 藥物動力學 Pletaal 可經口投與吸收健康成人空腹口服 cilostazol 一次 100 mg,cilostazol 之血漿濃度很快地在口服後三小時達到最高濃度.9 ng/ml 根據 2-compartment model 解析血漿濃度的半衰期,α 相為 2.2 小時,β 相為 18.0 小時高脂肪食物會增加吸收, C max 約增加 90%,AUC ( 血中濃度曲線下總面積 ) 約增加 25% 比較單一劑量 50 mg 之 cilostazol 對健康成人男性在飯後與空腹時的體內藥物動力學影響, 發現 cilostazol 飯後投與比空腹時投與 C max 上升 2. 倍 ; AUC 上升 1. 倍絕對生體可用率則尚未知 Cilostazol 係經由肝臟酵素 cytochrome P-50 廣泛地代謝, 主要是由 CYPA 代謝, 少部分是經由 2D 2C19 代謝, 代謝產物大半由尿液排泄口服後之 Pletaal 有兩個具活性之代謝物, 其中之一顯現至少 50% 的藥理作用 (PDE III 抑制作用 ) 其藥物動力學約與劑量成比例 Cilostazol 及其活性代謝物之排泄半衰期約 11-1 小時長期投與時,cilostazol 及其活性代謝物會蓄積約 2 倍, 而且數天內血中濃度即可達到穩定狀態 Cilostazol 及其兩個主要的活性代謝物在健康人和周邊動脈疾病 (PAD) 引起的間歇性跛行 (Intermittent claudication) 症病患有相似的藥物動力學下圖所示為 Pletaal 100 mg, 一天二次多劑量投與, 在穩定狀態呈現的 mean±sem 血漿濃度與時間關係圖 : 分布血漿蛋白質及紅血球結合率 Cilostazol 的蛋白質結合率達 95-98%, 主要為與白蛋白結合平均結合率 :,-dehydro-cilostazol (OPC-1015) (9.%);'-trans-hydroxy-cilostazol (OPC-121) (%) 輕度肝功能不全並不影響蛋白質結合在腎功能不全的病患, 其游離型 cilostazol 比在健康人高 2% Cilostazol 由血漿蛋白中被 erythromycin,quinidine,warfarin 和 omeprazole 取代的現象並不具臨床意義代謝和排泄 Cilostazol 之排泄主要是在代謝後, 其代謝產物經由尿液排泄由體外試驗顯示,cilostazol 主要由 CYPA 代謝, 少部分由 CYP2D CYP2C19 代謝其主要活性代謝物,-dehydro-cilostazol 再經由何種酵素代謝, 則仍未知經口投與具放射性標示之 cilostazol 100 mg 後, 血漿中所得分析物的 5% 為 cilostazol,15% 為,-dehydro-cilostazol ( 其活性為 cilostazol 之 - 倍 ), % 為 '-trans-hydroxy-cilostazol ( 其活性為 cilostazol 之 1/5) Cilostazol 主要排泄途徑為尿液 (%), 其餘由糞便 (20%) 排泄尿液中測不出原型之 cilostazol, 不到投與劑量的 2% 以,-dehydro-cilostazol 排泄約有 0% 以 '-trans-hydroxy-cilostazol 由尿液排泄, 其餘 ( 少於 5%) 以其他的代謝物排泄目前沒有明顯證據顯示 cilostazol 會誘導肝臟微酵素

3 特殊病患族群 1) 年齡性別 Cilostazol 和其代謝物的口服總廓清率和未結合的廓清率, 如依體重調整, 在歲年齡層病患的年齡及性別上並無有意義的差異 2) 抽煙者由族群藥物動力學分析顯示, 抽煙會降低 cilostazol 的暴露量約 20% ) 肝功能不全患者的藥物動力學 ( 日本人以外之數據 ) 在輕度 (N=10) 及中度 (N=2) 肝功能不全的患者, 口服單一劑量 Pletaal 100 mg 後, 合併計算 cilostazol 之血漿濃度與健康人相似 (Cilostazol 的 C max 減少 %,AUC 增加 8%) 重度肝功能不全的患者尚未被研究 ) 腎功能不全患者的藥物動力學 ( 日本人以外之數據 ) 重度腎功能不全患者, 每天口服 Pletaal 100 mg, 連續 8 天, 顯示 cilostazol 的血漿濃度比健康人低 (C max 減少 29%,AUC 減少 9%), 而其活性代謝產物 OPC-121 的血漿濃度比健康人明顯增加 (C max 增加 1%,AUC 增加 209%), 但是在輕至中度腎功能不全患者中, 觀察到 cilostazol 與 OPC-121 的血漿濃度與健康人相似重度腎功能不全會增加代謝物濃度與改變 cilostazol 及其代謝物之蛋白質結合然而, 根據 cilostazol 及其代謝物的血中濃度與對 PDE III 的抑制能力, 可預期的藥理作用則變化很小對洗腎病患的影響尚未被研究, 但由於 cilostazol 具有高度蛋白質結合率 (95% - 98%), 可能不易藉由透析有效地排除藥動學和藥效學的藥物交互作用 Cilostazol 與其它血小板抑制劑可能有藥效學上的交互作用, 與對代謝酵素 CYPA 或 CYP2C19 有作用之藥物有藥動學上的交互作用當同時投與 CYPA 或 CYP2C19 抑制劑時, 應考慮降低 cilostazol 的劑量 Cilostazol 沒有顯示會抑制肝臟酵素 CYPA ( 見藥動學和藥效學的藥物交互作用 :Lovastatin) 1)Aspirin Pletaal 併用 aspirin 之短期投與 ( 天 ) 比 aspirin 或 Pletaal 單獨投與時, 對 ADP 誘導之離體 (ex vivo) 血小板凝集的抑制作用增加 22-% Pletaal 併用 aspirin 之短期投與 ( 天 ), 對 arachidonic acid 誘導之離體 (ex vivo) 血小板凝集的抑制作用, 比 Pletaal 及 aspirin 單獨投與時, 分別增加 20% 及 8% 然而, 和 aspirin 單獨投與時相比,Pletaal 併用 aspirin 之短期投與在臨床上對 PT ( 凝血酶原時間 ) aptt ( 激活的部分凝血活酶時間 ) 或流血時間無明顯的影響對長期併用時的影響則尚未知在 8 個隨機分配, 安慰劑對照, 雙盲臨床試驗中, 有 201 個病患併用 Aspirin 和 cilostazol Aspirin 療法最常用的劑量和平均投與期間是每天 5-81 mg,1 天 (10 個病患 ) 和每天 25 mg,5 天 (85 個病患 ) 併服 cilostazol 和 aspirin 的病患出血副作用發生率比併服安慰劑和同等劑量 aspirin 的病患沒有明顯的增加 2)Warfarin 參與 R-warfarin 代謝的肝細胞色素異酵素有 CYPA CYP1A2 CYP2C19, 而參與 S-warfarin 代謝的則是 CYP2C9 Cilostazol 100mg 併用 warfarin 單一劑量 25 mg 後, cilostazol 不會抑制 R- 和 S-warfarin 的代謝或藥理作用 (PT aptt 流血時間或血小板凝集 ) 但 warfarin 和 Pletaal 多劑量併用時, 對藥動學和藥效學的影響則尚未知 )Clopidogrel 多劑量 clopidogrel 不會明顯地增加 cilostazol 穩定狀態的血漿濃度 )CYPA 抑制劑強效 CYPA 抑制劑 : Ketoconazole 為強效的 CYPA 抑制劑單一劑量 ketoconazole 00mg 併服單一劑量 cilostazol 100mg, 比 cilostazol 單獨投與時, 增加 cilostazol 之 C max 9% 及 AUC 129% 其他強效 CYPA 抑制劑如 itraconazole fluconazole miconazole fluvoxamine fluoxetine nefazodone 和 sertraline 預期可能會有相似的作用 ( 請參照用法用量 ) 中強度 CYPA 抑制劑 : 1. Erythromycin 及其它巨環類抗生素 : Erythromycin 是一種中強度的 CYPA 抑制劑 Erythromycin 500 mg ( 一天三次 ) 連續投與天後, 併服單一劑量 cilostazol 100 mg, 比 cilostazol 單獨投與時, 增加 cilostazol 之 C max % 和 AUC 8 % Erythromycin 因抑制 cilostazol 的代謝而使 '-trans-hydroxy-cilostazol 之 AUC 增加 11% 其它巨環類抗生素 ( 如 clarithromycin) 但不是所有巨環類抗生素 ( 如 azithromycin) 預期也可能有相似的作用 ( 請參照用法用量 ) 2. Diltiazem: Diltiazem hydrochloride 180mg 併服單一劑量的 cilostazol 100 mg, 比 cilostazol 單獨投與時, 增加 cilostazol 之 C max % 及 AUC % ( 請參照用法用量 ). 葡萄柚汁 (Grapefruit Juice): 單一劑量 cilostazol 100 mg 併服葡萄柚汁 20 ml, 比 cilostazol 單獨投與時, 增加 cilostazol 之 C max %, 和 AUC 1% 5)CYP2C19 抑制劑 Omeprazole: Omeprazole 0 mg ( 一天一次 ) 連續投與天後, 併服單一劑量 cilostazol 100 mg, 比 cilostazol 單獨投與時, 增加 cilostazol 之 C max 18% 和 AUC 2% 但是,-dehydro-cilostazol 的全身性暴露量則增加 9%, 這可能是 omeprazole 強力抑制 CYP2C19 所導致的結果 ( 請參照用法用量 ) )Quinidine Quinidine 併用 cilostazol 單劑量 100 mg, 不會改變 cilostazol 之藥物動力學 )Lovastatin 單一劑量 lovastatin 80mg 併用單一劑量 cilostazol

4 100mg, 比 lovastatin 單獨投與時, 增加 lovastatin 及 β-hydroxyl lovastatin 之 AUC % 臨床研究 1. 用於間歇性跛行在 8 個大型, 隨機分配, 安慰劑對照的雙盲臨床試驗中, 病患接受 Pletaal 50 mg 一天二次 (n=0);100 mg 一天二次 (n=998) 或安慰劑 (n=9), 治療期間為 12-2 星期, 評估 Pletaal 對改善安定型間歇性跛行症病患步行距離之療效有效性評估主要是依據標準踏車運動測試, 判斷從基準線的最大步行距離的變化 ( 與安慰劑組的變化比較 ) 結果顯示接受 Pletaal 50mg 或 100 mg 一天二次的病患在統計上有意義地改善步行距離, 包括跛行疼痛發作前的步行距離和運動受限制的症狀發生前的最大步行距離 Pletaal 對步行距離的效果早在第一次服藥治療的觀察點 2~ 週就已出現下列圖闡釋 :8 個臨床試驗研究結果對最大步行距離改善的平均百分比 2. 無法耐受 aspirin 且屬非心因性栓塞之腦梗塞患者, 以預防腦梗塞之再復發一個雙盲活性藥物對照之臨床試驗, 共收納 21 位腦梗塞 ( 排除非心因性栓塞之腦梗塞 ) 的患者, 比較 Pletaal 與 aspirin 的療效共有 15 位接受 Pletaal 的治療,10 位接受 aspirin 的治療 ; 結果如下表所示然此試驗退出率在 Pletaal 組為 5%,aspirin 註組為 2.2%, 此退出率會影響試驗結果的判讀再發生腦梗塞發生心肌梗塞心血管死亡的結果 : Pletaal 15 人 Aspirin 10 人再發生腦梗塞發生心肌梗塞心血管死 89 (.) 101 (.) 亡的人數 ( 百分比 ) 心血管死亡人數 9 發生率 (Occurrence rate per person-year) (95% CI) 風險比 (Hazard ratio) (95% CI) ( ) 0.00 ( ) ( ) Log-rank test p-value 0.2 註 : 退出原因包括發生不良事件轉換至其他藥品受試者的要求試驗計畫書的偏離試驗委託者或試驗場所相關的因素無法追蹤受試者除上述原因外主持人或協同主持人的決定退出由 8 個臨床試驗看來, 接受 Pletaal 100 mg 一天二次的病患之最大步行距離改善範圍為 28% 到 100% ( 從基準線的平均改變百分率 ) 在安慰劑組, 相對應的改善百分率為 -10% 到 1% 在 8 個臨床試驗中有個進行步行障害的問卷調查, 評估治療方式對步行能力的影響分析顯示, 接受 Pletaal 100 mg 一天二次或 50 mg 一天二次的病患比安慰劑組的病患在步行速度和步行距離都有改善在各種次族群評估中可見到步行表現的改善, 包括性別抽煙狀態糖尿病罹患周邊動脈疾病的期間年齡和併用乙型阻斷劑或鈣離子阻斷劑 Pletaal 尚未在快速進行性跛行病患或靜息腿痛缺血性腿潰瘍或壞疽的病患研究對肢體保存和住院的長期效果未被評估在一隨機分配雙盲安慰劑對照的 Phase IV 試驗, 對 19 位有間歇性跛足但無心衰竭的患者, 評估 cilostazol 對於死亡率及安全性的長期效果此一試驗因為收案困難和低於預期的總死亡率而提早中止關於死亡率, 觀察個月 Kaplan-Meier 試驗藥物死亡事件發生比率 ( 中位時間為 18 個月 ),cilostazol 組為 5.%(95% 信賴區間為 %) 而安慰劑組為.8%(95% 信賴區間為 %) 這些數據顯示足以排除預設試驗假設 (a priori study hypothesis) 之 cilostazol 死亡率增加 5% 的風險性適應症使用於無休息時疼痛及周邊組織壞死之間歇性跛行病人 ( 周邊動脈疾病 Fontaine stage II), 用於增加最大及無痛行走距離經生活模式改變 ( 包含戒菸及運動計畫 ) 及其他治療後, 仍無法充分改善間歇性跛行症狀病人之二線治療無法耐受 aspirin 且屬非心因性栓塞之腦梗塞患者, 以預防腦梗塞之再復發 < 注意 > 本劑對無症狀腦梗塞患者的作用尚未確立用法用量建議劑量為 Pletaal 一次 100 mg, 一天二次 ; 在早餐晚餐至少半小時前或 2 小時後服用 Cilostazol 併用 CYPA 抑制劑如 :ketoconazole, itraconazole, erythromycin,diltiazem 以及 CYP2C19 抑制劑如 :omeprazole 時, 建議應採較低劑量 50 mg, 一天二次葡萄柚汁會抑制 CYPA, 併服葡萄柚汁會增加 cilostazol 之 C max 約 50%, 但不影響 AUC, 故建議服用 cilostazol 時, 應避免飲用葡萄柚汁服用 Pletaal 的病患在 2- 週內就有療效產生, 但有時需要治療 12 週才有效果治療中止 : 現有數據表示 Pletaal 可以降低劑量使用或

5 停藥, 不致於有反彈現象 ( 例如血小板過度凝集 ) 過量投與 : 因有關 Pletaal 急性過量投與的資料有限急性過量投與的徵候和症狀可預期是過度的藥理效應, 如 : 嚴重頭痛, 腹瀉, 低血壓, 心搏過速和可能的心律不整等, 應小心觀察並給予支持性治療因 cilostazol 有高蛋白質結合率, 可能不易以血液透析或腹膜透析有效地排除口服 LD 50 :mice 和 rat>5.0g/kg; 狗 > 2.0g/kg 警語服用本劑可能增加心搏速率, 因而導致狹心症, 應小心監測患者的狹心症症狀 ( 如 : 胸痛 ) [ 本劑對預防腦梗塞患者再復發之效果的臨床試驗結果顯示, 長期使用本劑會明顯增加 PRP(pressure rate product)*, 另外, 有些服用本劑的患者發生狹心症 ]( 請參照注意事項之 1. 謹慎服用之 () 2. 重要注意事項之 () 不良反應 (1) 重大的不良反應之 1) 鬱血性心衰竭心肌梗塞狹心症和心室性頻脈 ) * PRP (pressure rate product) 係指心臟負荷指數 (myocardial load index), 與心肌中氧消耗量有關, 可由心搏速率 (beats/min) 乘以收縮壓 (mmhg) 而得, 藉觀察此值來評估 Pletaal 之用藥安全禁忌 1. Cilostazol 及其數種代謝物為 PDE III 抑制劑數種具有此藥理作用的藥物與安慰劑比較, 會使 III-IV 期鬱血性心衰竭 (CHF) 病患的存活率降低因此,Pletaal 禁用於有任何嚴重度的鬱血性心衰竭 (CHF) 患者 2. 對有凝血疾病 (haemostatic disorders) 或活動病理性出血 (active pathologic bleeding) 如出血性消化性潰瘍和顱內出血的患者禁用 Pletaal 對抑制血小板凝集作用是可逆的. 對本劑的任一成份會過敏的患者. 有心室性心搏過速心室顫動或多灶性心室性心律不整者, 無論是否接受充分治療, 及有 QTc 間隔延長病史者 5. 有嚴重頻脈性心律不整病史者. 接受 2 種或 2 種以上抗血小板或抗凝血劑 ( 如 : acetylsalicylic acid, clopidogrel, heparin, warfarin, acenocoumarol, dabigatran, rivaroxaban 或 apixaban 等 ) 治療者. 有不穩定心絞痛, 最近個月內心肌梗塞, 或過去個月內曾接受冠狀動脈介入治療者 8. 孕婦或有可能懷孕的婦人注意事項 1. 謹慎服用 ( 下列患者須謹慎服用 ) (1) 正在投與抗凝血藥物 ( 如 :warfarin) 抗血小板凝集藥物 ( 如 : aspirin ticlopidine hydrochloride 或 clopidogrel sulfate) 血栓溶解藥物( 如 : urokinase 或 alteplase) 或前列腺素 PGE 1 製劑及其衍生物 ( 如 : alprostadil 或 limaprost alfadex) 的患者 ( 請參照藥物交互作用 ) (2) 月經期間的患者 ( 有經血過多的風險 ) () 有出血傾向及有出血罹病潛因的患者 ( 有出血情形時, 可能會助長出血現象 ) () 合併冠狀動脈狹窄的患者 ( 服用本劑導致心搏速率增加而有誘發狹心症的可能性 ) ( 請參照警語 2. 重要注意事項之 () 不良反應 (1) 重大的不良反應之 1) 鬱血性心衰竭心肌梗塞狹心症和心室性頻脈 ) (5) 糖尿病患者或耐糖能力異常患者 ( 可能發生出血性不良事件 ) () 嚴重肝功能不全患者 (Cilostazol 血中濃度可能上升 ) ( 請參照藥物動力學之特殊病患族群 ) () 腎功能不全患者 ( 腎功能可能惡化有可能使 cilostazol 的代謝物血中濃度上升 ) ( 請參照藥物動力學之特殊病患族群不良反應 (1) 重大的不良反應之 ) 急性腎衰竭 ) (8) 持續性血壓上升的高血壓患者 ( 如 : 惡性高血壓 ) ( 請參照 12. 其他注意事項之 (2)) 2. 重要注意事項 (1) 腦梗塞患者在病況穩定後, 才可服用本劑 (2) 腦梗塞患者服用本劑時, 須特別注意與其他抗血小板凝集藥物的交互作用高血壓的腦梗塞患者在服用本劑時應小心謹慎, 須有效監控患者的血壓 ( 請參照 1. 謹慎服用之 (1) 及藥物交互作用 ) () 合併冠狀動脈狹窄患者服用本劑時, 可能會增加心搏速率而誘發狹心症, 故若出現心跳過度增加, 應減量或停藥並給予適當處置 ( 請參照警語 1. 謹慎服用之 () 不良反應 (1) 重大的不良反應之 1) 鬱血性心衰竭心肌梗塞狹心症和心室性頻脈 ) ()Pletaal 具有 PDE III 的抑制作用, 在日本以外國家對鬱血性心衰竭患者 (NYHA class III ~ IV) 進行與其他具 PDE III 抑制作用強心劑 (milrinone 和 vesnarinone) 的長期比較試驗結果顯示, 強心劑組患者的存活率低於安慰劑組患者此外, 非鬱血性心衰竭患者長期使用包含本劑在內的 PDE III 抑制劑的預後情形尚未確立. 血液學的不良反應 : 當 cilostazol 未立即停藥時, 曾有血小板過低症 (thrombocytopenia) 或白血球減少症 (leukopenia) 進展到粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis) 的報告然而, 在停用 cilostazol 後, 粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis) 是可逆的. 病患用藥資訊 : 請參閱病患用仿單病患必須被告知 : 1) 在治療開始前, 詳細閱讀 Pletaal 病患用仿單

6 每次接受治療時, 資訊可能已更改, 應再閱讀 Pletaal 病患用仿單 2) Pletaal 應在飯前至少半小時或飯後 2 小時服用 ) Pletaal 對間歇性跛行症狀的改善無法立即見效雖然有些病患在接受治療 2- 週就可見到效果, 也有些病患需要治療 12 週才有效果 5. 併用其他抗血小板凝集劑 (Antiplatelet agents): Pletaal 對抑制血小板凝集作用是可逆的對因手術或疾病狀態而有出血傾向的病患應小心使用在停用 Pletaal 9 小時內, 血小板的凝集性會回到正常對於併服 Pletaal 及其他抗血小板凝集劑的病患或有血小板過低症 (thrombocytopenia) 的病患, 必須特別小心. 心血管毒性 : 在狗重覆經口投與 cilostazol 0 mg/kg/day 52 週 ;150 mg/kg/day 1 週 ;50 mg/kg/day 2 週的試驗, 會產生心血管損害包括心內膜出血, 血鐵質沉積和左心室纖維化, 右心房壁出血, 冠狀動脈壁的平滑肌出血和壞死, 冠狀動脈內膜增厚, 冠狀動脈炎和冠狀動脈外層炎與心血管損害相關的最低劑量之 52 週研究中, 其未結合態 cilostazol 的全身性暴露量 (AUC) 比人類使用最大建議人類使用劑量 (MRHD)(100 mg, 一天二次 ) 時還少在狗身上投與其他 positive inotropic agents 包括 PDE III 抑制劑和 / 或血管擴張劑, 也有類似的損害報告在 Rat 投與 cilostazol 劑量高達 1500 mg/kg/day 5 或 1 週, 未見有心血管損害情形在此劑量下, 雄 Rat 和雌 Rat 之未結合態 cilostazol 的全身性暴露量 (AUCs) 分別為人類使用 MRHD 的暴露量的 1.5 和 5 倍在 Rat 投與 cilostazol 劑量高達 150 mg/kg/day 52 週, 也未見有心血管損害情形在此劑量下, 雄 Rat 和雌 Rat 之未結合態 cilostazol 的全身性暴露量 (AUCs) 分別為人類使用 MRHD 的暴露量的 0.5 和 5 倍在雌 Rat,cilostazol 之 AUCs 在 150 和 1500 mg/kg/day 相似在猴子經口投與 cilostazol 劑量高達 1800 mg/kg/day 1 週, 也未觀察到有心血管損害情形在猴子,cilostazol 產生藥理作用之此劑量下, 其血漿中 cilostazol 濃度, 比人類使用 MRHD 時, 以及在狗使用與心血管損害有關的劑量時還低. 致癌性致突變生育力不全 : 投餵雄 Rat 雌 Rat 和 Mice cilostazol 10 週, 在 Rat cilostazol 劑量高達 500 mg/kg/day, 在 Mice cilostazol 劑量達 1000 mg/kg/day, 未發現有致癌的可能性就全身性暴露量而言, 在 Rat 和 Mice 投與最大劑量的研究顯示比人類使用 MRHD 所呈現的暴露量為小 Cilostazol 在細菌基因變異細菌 DNA( 去氧核醣核酸 ) 修復哺乳類細胞基因變異和 Mouse 活體內骨髓染色體變體分析測試均呈陰性然而, 它在體外中國倉鼠卵巢細胞 (Chinese Hamster Ovary Cell) 分析中, 其染色體變體有明顯的增加雄 Rat 和雌 Rat 投與 cilostazol 劑量高達 1000 mg/kg/day, 不致影響其生育或交配行為在此劑量下, 未結合態 cilostazol 的全身性暴露量 (AUCs) 在雄 Rat 比人類使用 MRHD 的暴露量低 1.5 倍, 在雌 Rat 約為人類使用 MRHD 的暴露量之 5 倍 8. 懷孕 : 懷孕分級 C: 在 Rat 發育毒性研究中, 經口投與 cilostazol 1000 mg/kg/day, 與胎兒體重減輕和心血管腎臟和骨骼異常 ( 心室中隔, 主動脈弓, 鎖骨下動脈不正常, 腎骨盆的擴張, 第十四根肋骨, 骨化遲緩 ) 的發生率增加有關聯在此劑量下, 未懷孕 Rat 之非結合態 cilostazol 的全身性暴露量約為人類使用 MRHD 時暴露量之 5 倍在劑量 150 mg/kg/day (5 倍於 MRHD 的全身性暴露量為基礎 ), 有心室中隔缺損和骨化遲緩發生率之增加在兔發育毒性研究中, 在 150 mg/kg/day 的低劑量下, 就有胸骨骨化遲緩發生率之增加未懷孕兔投與 150 mg/kg/day, 非結合態 cilostazol 的全身性暴露量比在人類使用 MRHD 所見到為低, 而,-dehydro-cilostazol 之暴露量幾乎偵測不到於懷孕末期和授乳的 Rat 投與 cilostazol, 在劑量 150 mg/kg/day 下 (5 倍於 MRHD 的全身性暴露量為基礎 ), 死產發生率增加和幼鼠之出生體重減少在懷孕婦女, 尚無適當的良好控制的臨床研究 9. 授乳婦 : 在 Rat 實驗中,cilostazol 有通過乳汁移行的報告因為對餵奶嬰兒之潛在性危險, 必須決定停止授乳或停止服用 Pletaal 10. 兒科的投與 : 對低出生體重嬰兒新生兒未斷奶嬰兒嬰兒及兒童的使用安全性尚未確立 ( 於這些患者的臨床經驗尚不足夠 ) 11. 老年人的投與 : 在參加 Pletaal 臨床試驗的 22 位病患中,5% 是 5 歲或以上者, 而 1% 是 5 歲或以上者, 其安全性或有效性和年輕受試者間大體上沒有不同其他臨床經驗報告亦未證實老年病患和年輕病患間有不同的反應, 但不能排除有些年紀大的病患對本劑有較大敏感性藥物動力學研究未顯示 cilostazol 和其代謝物在吸收分布代謝和排泄有任何年齡相關的效果 12. 其他注意事項 (1) 對小獵犬進行 1 週和 52 週連續經口投與 cilostazol 之毒性試驗發現, 在高劑量下, 會使小獵犬出現心室心內膜增厚與冠狀動脈受損的情形, 而在 0 mg/kg/day 及 12 mg/kg/day 的劑量之下, 則無上述症狀在大鼠和猴子身上, 未觀察到這種心臟變異性在靜脈投與連續 1 週的心臟毒性試驗, 在犬身上出現左心室心內膜右心房心外膜及冠狀動脈的變化 ; 在猴子身上則出現輕

7 度左心室心內膜的出血性變化在其他 PDE 抑制劑和血管擴張劑的動物試驗中, 也有發生上述心臟變異性的報告, 而且發現犬對這些變異性具有高敏感性 (2) 有中風傾向的自發性高血壓 (SHR-SP) 大鼠, 在其食物中添加 0.% cilostazol, 其平均存活期比對照組動物低 (cilostazol 組 0.2 週 / 對照組.5 週 ) () 在評估 Pletaal 對預防腦梗塞患者再復發的臨床試驗中發現, 試驗組患者有糖尿病發生或惡化的症例 (11/520), 比對照組 (1/52) 多藥物交互作用 Pletaal 係由肝臟酵素 (Cytochrome P50) 廣泛地代謝, 主要是由 CYPA 代謝, 少部分由 CYP2D 和 CYP2C19 代謝 ( 參照藥物動力學 ) Pletaal 併用下列藥品時, 須謹慎使用藥品抗凝血劑 ( 如 : warfarin) 抗血小板凝集劑 ( 如 : aspirin, ticlopidine hydrochloride 及 clopidogrel sulfate) 血栓溶解劑 ( 如 : urokinase, alteplase) 前列腺素 PGE 1 及其衍生物 ( 如 : alprostadil, limaprost alfadex) 藥物代謝酵素 CYPA 的抑制劑 : 巨環類抗生素 ( 如 : erythromycin) HIV protease 抑制劑 ( 如 : ritonavir) Azole 類抗黴菌劑 ( 如 : itraconazole, miconazole) Cimetidine Diltiazem hydrochloride 葡萄柚汁藥物代謝酵素 CYP2C19 的抑制劑 ( 如 : omeprazole) 臨床症狀及處置有出血情形時, 可能增加出血傾向 Pletaal 與左列藥品併用時, 為減少出血等不良反應的危險性, 應進行血液凝固檢查或其他適當的監測措施併用左列藥品可能增強作用機轉及危險因子 Pletaal 具有血小板凝集的抑制作用, 與左列藥品併用時, 可能增加出血傾向 Pletaal 併用左列藥品或 Pletaal 的作用葡萄柚汁欲併用左列藥時, 品時, 本劑應減 cilostazol 的量或採取低起血中濃度會始劑量 (50 mg 上升一天二次 ) 的投與方式服用本劑時不可併服葡萄柚汁併用左列藥品可能增強 Pletaal 併用左列藥物代 Pletaal 的作用謝酵素欲併用左列藥 CYP2C19 的品時, 本劑應減抑制劑時, 量或採取低起 cilostazol 的始劑量 (50 mg 血中濃度會一天二次 ) 的投上升與方式不良反應 1. 用於間歇性跛行在 8 個安慰劑對照臨床試驗中, 評估其副作用發生情形, 在 22 位病患中,101 位服用 Pletaal 50mg 或 100 mg 一天二次,12 天 ;9 位服用安慰劑,1 天結果如下 : 唯一導致 % 服用 Pletaal 50 mg 或 100 mg 一天二次病患停藥的副作用是頭痛, 其發生率為 Pletaal 50mg 一天二次 1.%,Pletaal 100 mg 一天二次.5%, 安慰劑組 0.% 其他常引起停藥的副作用有心悸, 腹瀉, 其發生率為 Pletaal 組 (50 mg 或 100 mg 一天二次 )1.1%, 安慰劑組 0.1% 服用 Pletaal 50 mg 或 100 mg 一天二次的病患最常發生 ( 頻率 2%) 的副作用如下表所示其他發生率 2% 的副作用, 但安慰劑組的發生頻率至少與服用 Pletaal 100 mg 一天二次一樣的有 : 虛弱, 高血壓, 嘔吐, 腿痙攣, 感覺過敏, 感覺異常, 呼吸困難, 皮疹, 血尿, 尿道感染, 感冒症候群, 心絞痛, 關節炎和支氣管炎服用 Pletaal (PLT) 50mg 或 100 mg 一天二次的病患最常發生的副作用 ( 發生率 2%) 及服用 Pletaal 100 mg 一天二次的病患的副作用發生率大於服用安慰劑的病患以全身系統分類之副作用全身性腹痛背痛頭痛感染心血管心悸心搏過速消化道糞便異常腹瀉消化不良脹氣噁心 PLT 50mg 一天二次 (N=0) % PLT 100mg 一天二次 (N=998) % 安慰劑 (N=9) % 1 8 代謝和營養末梢水腫 9 肌肉 - 骨骼肌肉痛 2 2 神經頭暈眩暈呼吸道

8 增加咳嗽咽炎鼻炎在 8 個臨床試驗中, 不管與藥品有無關係的副作用, 服用 Pletaal 50 mg 或 100 mg 一天二次的副作用發生頻率 <2% 以及服用 Pletaal 100 mg 一天二次的副作用發生頻率大於服用安慰劑組, 列舉如下 : 全身性 : 寒顫, 臉水腫, 發燒, 全身水腫, 不適, 頸部僵硬, 骨盆痛, 腹膜後出血心血管 : 心房纖維顫動, 心房撲動, 腦梗塞, 腦缺血, 鬱血性心衰竭, 心跳停止, 出血, 低血壓, 心肌梗塞, 心肌缺血, 結性心律不整, 姿態性低血壓, 上心室性心搏過速, 昏厥, 靜脈曲張, 血管擴張, 心室性期外收縮, 心室性心搏過速消化道 : 厭食, 膽結石, 結腸炎, 十二指腸潰瘍, 十二指腸炎, 食道出血, 食道炎,gamma-Glutamyl Transferase (GGT) 增加, 胃炎, 胃腸炎, 齒齦出血, 嘔血, 黑糞症, 消化性潰瘍, 齒周膜膿腫, 直腸出血, 胃潰瘍, 舌水腫內分泌 : 糖尿病血液和淋巴管 : 貧血, 斑狀出血, 缺鐵性貧血, 紅血球過多症, 紫斑症代謝和營養 : 肌酸酐增加, 痛風, 高脂血症, 高尿酸血症肌肉骨骼 : 關節痛, 骨骼痛, 滑囊炎神經 : 焦慮, 失眠, 神經痛呼吸道 : 氣喘, 流鼻血, 咳血, 肺炎, 竇炎皮膚和其他 : 皮膚乾燥, 癤, 皮膚肥厚, 蕁麻疹特殊感覺 : 弱視, 失明, 結膜炎, 複視, 耳痛, 眼出血, 視網膜出血, 耳鳴泌尿生殖器 : 蛋白尿, 膀胱炎, 頻尿, 陰道出血, 陰道炎上市後經驗自從 Pletaal 在美國上市後, 來自全球上市後經驗的自發性通報事件, 列舉如下 : 血液和淋巴管系統疾患 : 粒性白血球缺乏症 (agranulocytosis), 再生不良性貧血, 顆粒性白血球減少症 (granulocytopenia), 全血球減少症 (pancytopenia), 血小板過低症 (thrombocytopenia), 白血球減少症 (leukopenia), 出血傾向心臟疾患 Torsades de pointes,qtc 波間隔延長 (QTc prolongation)( 當有心臟疾患如完全性房室傳導阻滯心衰竭和心搏徐緩的病患使用 cilostazol, 而發生 Torsades de pointes,qtc 波間隔延長, 因為 cilostazol 具有 positive chronotropic 作用, 而被用於非核准的適應症 (off-label use) ) 胃腸道疾患胃腸出血 5 全身性反應與投藥部位反應痛, 胸痛, 熱潮紅肝膽疾患肝功能異常, 黃疸外傷中毒及手術併發症硬腦膜外血腫和硬腦膜下血腫檢查血糖升高, 血中尿酸升高, 血小板計數降低, 白血球計數降低, 血中尿素氮升高, 血壓升高神經系統疾患顱內出血, 腦出血, 腦血管意外呼吸道胸部及縱膈疾患肺出血, 間質性肺炎皮膚及皮下組織疾患皮下出血, 搔癢, 皮疹包括史帝文生氏 - 強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome), 藥疹血管疾患亞急性栓塞 ( 亞急性栓塞的案例是發生在植入冠狀動脈支架後, 以 aspirin 和 cilostazol (off-label use) 預防栓塞性併發症的病患 2. 無法耐受 aspirin 且屬非心因性栓塞之腦梗塞患者, 以預防腦梗塞之再復發 < 日本的臨床試驗 > 520 位包含在安全性評估的患者中, 有 1 位 (2.%) 患者發生藥物不良反應, 包括實驗室檢查值異常最常見的藥物不良反應是頭痛 / 頭重感 (12.9%) 心悸 (5.2%) 噁心/ 嘔吐 (2.%) 頭暈(1.%) 及出疹 (1.%) < 日本的長期特別調查 > 105 位包含在安全性評估的患者中, 有 29 位 (22.2%) 患者發生藥物不良反應, 包括實驗室檢查值異常最常見的藥物不良反應是頭痛 / 頭重感 (.%) 肝功能異常 ( 如 AST [GOT] ALT [GPT] ALP 或 LDH 上升 ) (.%) 心悸 (2.9%) 心搏過速 (2.2%) 貧血 (1.1%) 及白血球減少症 (1.1%) < 日本的上市後臨床試驗 > 1 位包含在安全性評估的患者中, 有 02 位 (52.5%) 患者發生藥物不良反應, 包括實驗室檢查值異常最常見的藥物不良反應是頭痛 / 頭重感 (1.%) 心悸 (10.5%) 心搏過速(9.5%) 心律不整( 包括心房顫動上心室性頻脈上心室性期外收縮心室性期外收縮等 ) (.%) 及腹痛 (.0%) 以下重大的不良反應及其他不良反應所列為 Pletaal 最初核准上市與新適應症核准時及使用結果調查長期特別調查及上市後臨床試驗的資料下列為此藥品上市至今的不良反應報告, 包括沒有發生頻率資料的報告 (1) 重大的不良反應 1) 鬱血性心衰竭心肌梗塞狹心症 ( 各 0.1% ~ <5%) 和心室性頻脈 ( 發生頻率未知 *): 可能發生鬱血性心衰竭心肌梗塞狹心症和心室性頻脈若出現上述不良反應時, 應採取停藥和適當的處置

9 2) 出血 : < 顱內出血, 如 : 腦出血 (0.1% ~ <5%)> 可能發生顱內出血, 如 : 腦出血 ( 顱內出血的早期症狀包括頭痛噁心嘔吐意識障礙及半身麻痺 ), 若出現上述症狀, 應採取停藥和適當的處置 < 肺出血 (< 0.1%) 消化道出血鼻出血以及眼底出血 ( 各 0.1% ~ <5%) > 可能發生肺出血消化道出血鼻出血以及眼底出血, 若出現上述症狀時, 應採取停藥和適當的處置 ) 胃潰瘍或十二指腸潰瘍 (0.1% ~ <5%): 可能發生胃潰瘍或十二指腸潰瘍出血, 應小心監測患者情形若出現上述不良反應時, 應採取停藥和適當的處置 ) 全血球減少症顆粒性白血球缺乏症 ( 發生頻率皆未知 *) 及血小板減少症 (0.1% ~ <5%): 可能發生全血球減少顆粒性白血球缺乏症以及血小板減少, 應小心監測患者情形若出現上述不良反應時, 應採取停藥和適當的處置 5) 間質性肺炎 (< 0.1%): 偶有伴隨發熱咳嗽呼吸困難胸部 X 光異常嗜伊紅血球增多之間質性肺炎會出現, 此時要中止投與, 並採取投與副腎皮質賀爾蒙劑等適當的處置 ) 肝功能異常 (0.1% ~ <5%) 與黃疸 ( 發生頻率未知 *): 可能發生肝功能異常, 如 AST(GOT) ALT(GPT) ALP 或 LDH 等升高和黃疸, 應小心監測患者情形若出現肝功能異常的徵候時, 應採取停藥和適當的處置 ) 急性腎衰竭 (< 0.1%): 急性腎衰竭可能發生應小心監測患者情形, 如腎功能檢查若出現腎衰竭徵候時, 應採取停藥和適當的處置 * 關於發生頻率的資訊無法取得, 因為這些不良反應是來自自發性的報告或在日本以外發生 (2) 其他不良反應 : 頻率身體系統 5% 0.1% ~ <5% <0.1% 註過敏症 1) 心臟血註 2) 管發疹皮疹搔癢感心悸頻脈潮紅血壓上升血壓降低心律不整 ( 包括心房顫動上心室性頻脈上心室性期外收縮心室性期外收縮等 ) 蕁麻疹等頻率 * 未知光敏感紅斑精神神註 2) 經胃腸道血液出血傾向頭痛 / 頭重感眩暈失眠麻木感腹痛噁心嘔吐食慾不振下痢胸悶腹部膨脹感味覺異常貧血白血球減少皮下出血血尿等肝臟 AST(GOT) ALT(GPT) alkaline phosphatase (ALP) LDH 等上升腎臟其他 BUN 上升 creatinine 上升尿酸值上升頻尿發汗水腫胸痛血糖上升耳鳴倦怠感結膜炎發熱脫髮嗜睡顫抖肩膀肌肉僵硬暈厥 / 暫時性意識喪失口渴等嗜伊紅血球增加等排尿困難等疼痛肌痛及無力感註 1) 發生上述徵候或症狀時, 應停藥註 2) 發生上述徵候或症狀時, 應採取減量停藥或其他適當的處置 * 關於發生頻率的資訊無法取得, 因為這些不良反應是來自自發性的報告或在日本以外發生貯存法儲存於 0 以下使用期限於外盒或標籤上標示之有效期限內使用包裝 Pletaal tablets 50:2~1000 錠鋁箔盒裝塑膠瓶裝 Pletaal tablets 100:~1000 錠鋁箔盒裝塑膠瓶裝本商標由日本大塚製藥株式會社授權台灣大塚製藥公司使用台灣大塚製藥股份有限公司中壢工廠桃園市中壢區吉林路 15 號 IT00

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64,

38 嬰兒猝死症候群 (SIDS) 急性支氣管炎及急性細支其他 9, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 64, 臺灣地區總計 0 歲死亡數名原因 Number Crude 名原因 Number of Deaths Death Rate of Deaths 所有死亡原因 97,979 838.0 所有死亡原因 446 1 惡性腫瘤 28,476 243.6 1 源於周產期的特定病況 195 2 心臟疾病 ( 高血壓性疾病 11,484 98.2 2 先天性畸形變形及染色體 99 3 腦血管疾病 6,980