有 750,000 個敗血症病患, 1 根據台灣健保資料庫分析, 敗血症之發生率有逐年增高的趨勢, 1997 年之發生率為每十萬人口 153 人, 至 2006 年已達 357 人, 2 隨著接受免疫抑制劑治療之病人增多 侵入性治療與檢查的增加 微生物抗藥性的增多 老年人人口的增長, 持續分析至 2

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1 唐高駿 1,2 3,4, 陽光耀 摘要 敗血症起因於身體對感染產生過強之全身性免疫發炎反應 ; 而伴有急性器官功能障礙的敗血症 ( 嚴重敗血症 ) 是重症加護病房病人死亡的最主要原因之ㄧ 現代的重症醫學研究, 使我們知道充足的輸液治療, 人工呼吸器的使用, 人工器官及器官支持上之進步, 能改善器官衰竭病患的死亡率 過去大劑量的類固醇 腫瘤壞死因子單株抗體等藥物都曾經在動物實驗中證明對敗血症有效, 但是進一步的人體實驗卻無法證實其療效 2001 年新英格蘭醫學雜誌中發表的多國參與前瞻性研究 :PROWESS 臨床試驗, 發現基因工程技術合成的人體蛋白 活性蛋白 C(Activated Protein C, drotrecogin alfa) 可以有效的降低嚴重敗血症患者 28 天的死亡率 因此美國食物與藥品管理局 FDA 於 2001 年許可活性蛋白 C(Xigris, drotrecogin alfa) 用於高死亡風險的嚴重敗血症患者,2002 年歐洲藥物管理局 EMA 及 2004 年台灣的健保局也許可此藥物用於兩個以上器官衰竭之敗血症患者 雖然之後另有大型研究探討活性蛋白 C 之療效, 但是醫學文獻與重症醫療論壇仍對活性蛋白 C 之角色有爭論, 因此歐洲藥物管理局 2008 年要求禮來公司再進行一個 PROWESS- SHOCK 臨床試驗 可惜本研究無法進一步顯示活性蛋白 C 對敗血症之療效, 禮來公司 2011 年也決定將活性蛋白 C 下市 本文將分析活性蛋白 C 成功與失敗之原因, 並探討戰勝敗血症活動對敗血症照護之影響 關鍵詞 : 敗血症, 活性蛋白 C, 重症加護病房, 臨床試驗 前言 敗血症起因於身體對感染產生過強之全身 性免疫發炎反應 ; 而伴有急性器官功能障礙的敗血症 ( 嚴重敗血症 ) 是 ICU 重症加護病房病人死亡的最主要原因之一 在美國每年大約 聯絡人 : 唐高駿醫師 臺北市立農街二段 155 號 ; 國立陽明大學醫學院醫務管理研究所 gaujuntang02@gmail.com 國立陽明大學附設醫院 2 ; 台北榮民總醫院胸腔部 3 4 ; 國立陽明大學醫學院醫學系 10

2 有 750,000 個敗血症病患, 1 根據台灣健保資料庫分析, 敗血症之發生率有逐年增高的趨勢, 1997 年之發生率為每十萬人口 153 人, 至 2006 年已達 357 人, 2 隨著接受免疫抑制劑治療之病人增多 侵入性治療與檢查的增加 微生物抗藥性的增多 老年人人口的增長, 持續分析至 2009 年, 此趨勢仍然不斷以每年增加 6% 之比率上昇, 因此全球敗血症的病例呈持續上升的趨勢 而敗血症的治療更是一部人與天 現代醫學有限的知識與生物體自我調節能力的鬥爭史, 我們可以很得意的宣稱, 如果不是現代醫療的進步, 重症醫療維生系統的發展, 許多感染症的病患, 在敗血性休克的一開始, 就可能死於血壓過低 循環系統的衰竭, 或是血氧過低 病人喘到無法呼吸而死 現代的重症醫學, 使我們知道充足的輸液治療, 補充矯正了因為血管內體液滲入組織間隙, 以及靜脈血管擴張所導致的血管內體液容積不足, 而引發之全身性血壓過低 ; 此外大量的誘發性一氧化氮的製造, 進一步導致血管阻力下降, 使得心博心出量雖然在大量的補足體液後得以維持正常, 但病人的血壓依然偏低, 此時使用身體自己產生或外加給予的血管收縮物質 - 正腎上腺素, 可以協助大部份病患的低血壓回復接近正常水平 人工呼吸器的廣泛使用, 各種不同的呼吸器治療模式設定 ( 例如 : 吐氣末正壓及低潮氣容積換氣 高頻震盪呼吸器 俯臥式換氣 最高氣道壓力限制等 ), 維持了病患的血氧飽和度及換氣功能, 挽救許多病患不再死於急性呼吸衰竭 近幾年重症醫學在人工器官及器官支持上也有了很大的進展, 洗腎 - 正確的說法為腎臟代替治療, 包括了血液透析 (hemodialysis), 連續性靜脈血液過濾術 (Continuous venousvenous hemofiltration; CVVH) 洗肝 - 生物性人工肝臟 (Bio-artificial liver): 分子吸附再循環系統 (Molecular Adsorbent Recycling System), 甚至葉克膜 (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation), 學名為體外心肺循環維生系統, 讓心肺衰竭的病患能爭取多活一些時間, 等待正確的抗生素產生效果將病菌殺死, 然而不管如何努力, 嚴重敗血症的死亡率仍然持續在 35% 至 45% 上下 敗血症與發炎反應 敗血症是身體的免疫系統對感染產生了過強之發炎反應, 但我們希望讓這些發炎反應不要太強, 傷害了自己的身體 另一方面, 發炎反應也不能太弱, 免疫系統是讓我們抵抗外來微生物的國防力量, 不能解除, 但是太激烈的免疫發炎反應戰火, 我們的身體 ( 特別是血管內皮細胞 ) 是戰場, 受害的是自己 要壓抑發炎反應, 類固醇可以抑制發炎, 所以對敗血性休克應該有效 從 1970 年起, 我在當住院醫師時, 大劑量的 ( 每公斤 30 mg)methylprednisolone 是敗血性休克的標準用藥, 3 機轉包括了大量的類固醇反向的抑制腦下垂體 ACTH 及腦啡 Endrophine 的分泌, 而腦啡也曾被認為是造成敗血性休克的原因之一, 順帶一提的是 Naloxone- 嗎啡的拮抗物, 大劑量的使用在敗血性休克的病患也曾被報導可以增加敗血性休克病患的血壓 ( 我也曾使用在我的病患身上 ), 4 可是好景不長,1988 年新英格蘭醫學雜誌一篇大型多中心的臨床試驗報告, 証實高劑量之醣皮質激素 (glucocorticoid) 不能改善敗血症病人死 亡率 5,6 從此類固醇被打入冷宮, 一直到 2001 年美國醫學會雜誌 (JAMA) 刊登了一篇臨床研究, 7 在針對 300 位敗血性休克的患者, 發現使用類固醇可減少昇壓劑使用的天數, 而且明顯降低百分之十以上的死亡率 ; 類固醇重新被平反, 不過這次不是大劑量而是所謂的生理劑量類固醇,( 每六小時 50mg 的 hydrocortisone 治療七天 ), 而其機轉是因敗血症的病患有些會出現腎上腺激素不足 (Adrenal insufficiency) 的現象, 11

3 生理劑量的類固醇給予, 可以在病患低血壓使用大量昇壓劑, 但尚未能有效果改善敗血性休克時, 增加血壓恆定及存活率 身體最初始對細菌等病原菌入侵的免疫反應, 是經由我們的免疫細胞藉著病原菌抗原接受體 (toll-like receptors,tlrs) 與病原菌細胞壁上獨特的分子相互之間的作用 8 當它們結合後, 會刺激細胞內信號的傳遞, 製造在我們遺傳密碼中的細胞激素, 例如腫瘤壞死因子 α (tumor necrosis factor,tnf-α) 及介白素 -1β (interleukin-1β) 而腫瘤壞死因子是此反應中最重要的蛋白質之一, 腫瘤壞死因子會改變血管之內皮細胞, 使血液容易凝結進而造成瀰漫性血管內血液凝固 (disseminated intravascular coagulation), 進而造成器官之缺血壞死 腫瘤壞死因子同時也造成血管的通透性增加, 造成水份及電解質滲漏到組織間質與第 3 空間 (third space), 在臨床上表現為血管內的水份及血容量減少, 致使病人出現低血容性休克 腫瘤壞死因子更指揮了整個發炎反應, 它引導了其他發炎細胞因子的分泌, 在腫瘤壞死因子升高數分鐘後, 介白素 (IL-1 6 及 8) 亦隨之升高, 這些細胞激素趨動了之後一連串瀑布式的發炎反應, 產生了自由基 組織胺 一氧化氮等介質, 同時也活化了我們的凝血系統, 動員了我們的白血球 ( 中性球 ), 促成身體全面備戰與細菌或病原菌一決生死 殊不知活化的嗜中性白血球會消滅病原菌, 但是它們也會藉由增加血管的通透性與自由基, 傷害內皮細胞, 造成細胞的氧化傷害, 而一氧化氮則造成了血管阻力下降, 進一步使血壓過低而出現休克 發炎反應會活化凝血機制, 導致纖維蛋白原轉變成纖維蛋白, 造成微血管內血栓形成 (disseminated intravascular coagulation,dic), 消耗了血小板同時防礙了微血管的血流通暢, 影響各個器官的血流供應, 嚴重時造成多重器官的衰竭 (multiple organ failure); 另一方面, 也因為血小板和凝血因子的大量消耗, 造成病 人發生容易出血傾向 治療對策 既然腫瘤壞死因子對身體的傷害是如此劇烈, 會造成敗血症病人之死亡, 是否不讓腫瘤壞死因子釋放出來, 或是用抗體來中和腫瘤壞死因子, 應該可以減少敗血症病人之組織傷害, 甚至改善其死亡率 早在 1986 年發表於 Nature 的動物實驗, 在狒狒身上觀察到, 若在敗血性休克前 2 小時給予對抗腫瘤壞死因子之單株抗體注射, 可防止敗血症狒狒的死亡 9 在老鼠的動物實驗亦發現類似之結果, 發表於 Lancet 報告說腫瘤壞死素單株抗體對人類之敗血性休克有所助益 年一個多中心 phase II trial 試驗納入 120 位敗血症病人, 給予不同劑量之腫瘤壞死因子單株抗體, 結果僅在後實驗分析發現在血中介白素 -6 增加的病人, 其死亡率可得到改 善 12 我們非常震奮, 以為腫瘤壞死因子單株 抗體顯著的改善了敗血症病患的死亡率, 但是到了第三期的前膽性實驗卻無法有效的顯示其治療效果, 13 藥廠大量的投資因此付諸流水 除了 TNF-α 外,IL-1 的單株抗體 NO 合成酶的阻斷劑 自由基的清除劑 Non-steroid antiinflammatory drug(nsaid) 都曾經在動物實驗中證明有效, 但是進一步的人體實驗, 不但未證實其療效, 有些反而產生了嚴重的副作用, 因此死亡率在用藥後不降反升 針對敗血症的免疫發炎反應機轉, 所進行的研究, 在過去數十年間有無數的文獻被發表, 而且在過去 10 年, 製藥業已投資了將近 20 億美元在研究敗血症治療上, 最近的臨床研究目標 : 病原菌抗原接受體 (toll-like receptors,tlrs) 訊息傳導阻抗劑, 14 研究結果顯示都是在動物實驗有效, 第二期人體試驗有效, 但幾乎到了第三期的臨床試驗上, 卻無明顯的療效被發現 12

4 一位戰勝敗血症明星的誕生 令人震奮的是在 2001 年發表於新英格蘭醫學雜誌中, 國參與的前膽性研究 : PROWESS 臨床試驗, 發現基因工程技術合成的人體蛋白 活性蛋白 C(Activated Protein C, drotrecogin alfa) 可以有效的 ( 統計學上有意義的 ) 降低嚴重敗血症患者 28 天的死亡率 ; 共有 1690 位敗血症合併急性器官功能衰竭的患者, 隨機接受新藥活性蛋白 C 或安慰劑治療,(840 位在安慰劑組及 850 位接受活性蛋白 C 24 mcg/ kg/hour, 連續靜脈輸注 96 小時治療 ), 結果顯示 : 安慰劑組的敗血症 28 天死亡率是 30.8 %, 活性蛋白 C 組的死亡率是 24.7 %, 達到統計上顯著差異 (P = 0.005) 從生理機轉觀之, 活性蛋白 C 有其特殊之處, 活性蛋白 C 會使第五及第八凝血因子去活化, 而且會抑制纖維蛋白溶解酶抑制劑 (Plasminogen Activator Inhibitor; PAI-1), 導致纖維蛋白溶解, 除了抗擬血作用促進血栓溶解, 從而幫助維持血流通暢外, 活性蛋白 C 減少了腫瘤壞死因子 介白素 -1 等發炎介質的產生, 從而壓抑了過度發炎反應 此外其他研究也發現嚴重敗血症患者血液中的活化蛋白 C 濃度顯著下降, 且下降的程度與死亡率明顯相關, 16 這些都增加了此藥物在嚴重敗血症治療有效的說服性 活性蛋白 C 治療雖僅減少了 6.1% 的絕對死亡率, 但是相對死亡風險卻降低了 19.4% (6.1% / 30.8%) 這是近 20 年來對抗敗血症的一大突破, 第一個能拯救敗血症患者生命的藥品, 所以雖然僅有一個大型臨床研究的證據, 在一個無法預知未來的知識爆炸時代, 必須竭盡所能來保障所有患者都可以得到最新的醫療創新成果, 因此美國食物與藥品管理局 FDA 於 2001 年許可活性蛋白 C(Activated Protein C, drotrecogin alfa) 用於高死亡風險 (APACHE Ⅱ 分數大於 25) 的嚴重敗血症患者 ;2002 年歐洲 藥物管理局 EMA 也許可此藥物作為兩個以上器官衰竭之敗血症患者治療, 但必須每年重新評估 而台灣的健保局也核准了此昂貴的藥品, 但是為了有限的醫療資源 ( 每一個活性蛋白 C 療程約需藥費 28 萬元台幣 ), 我們將適應症訂得非常嚴謹, 限重度敗血症病患且同時符合下列條件 : (1) 十八歲以上之成人且因敗血症導致二個以上的急性器官衰竭, 並且入住加護病房十二至四十八小時的病患 (2) 病患經感染症專科醫師會診, 懷疑 (suspected) 或確認有感染症發生 (3) 除了本次敗血症之外, 病患必須有良好之存活預後 ( 存活預期大於六個月 ) 活性蛋白 C 成本效益評估 (Cost-effectiveness analysis) 此藥品一個療程之花費高達 6,800 美金, 所以必須討論其成本效益 2001 年 NEJM 發表之文章, 17 根據 PROWESS 臨床試驗的資料, 使用活性蛋白 C 治療高危險病患可以將本來死亡率高達 30.8% 的嚴重敗血症降為 24.7%; 用簡單的模型解釋, 也就是說 100 個病人中, 使用此藥治療可以多救活 6 個人, 從一般敗血症病患的資料推估, 嚴重敗血症病患, 在 ICU 治療成功後平均可存活 8.1 年, 所以 6 個存活者總共可增加 48.6 年的人命年 (life year saved), 使用活性蛋白 C 治療 100 個病人需多花費 680,000 美金, 但是照顧這 6 個存活者多活 8.1 年需花費 478,565 美金, 所以使用此藥治療, 每救回一人命年的代價為 23,839 美金 (( )/48.6), 這必須是使用於最嚴重的病患 (APACHE Ⅱ 分數大於 25), 因為如果使用於 APACHE Ⅱ 分數小於 25 病患, 其救回一個人命年的代價高達 575,054 美金 一般認為 50,000 至 100,000 美金能救活一人命年 13

5 為合乎成本效益, 與其他的一些常用的治療比較起來, 可發現使用活性蛋白 C 於嚴重敗血症的病患 (APACHE Ⅱ 分數大於 25) 的成本效益比, 比植入性去顫器 肺移植及心肺復甦術要高, 18 禮來公司的股票價格也一飛衝天 ENHANCE 試驗 ENHANCE 試驗是一項 single-arm,openlabel 的試驗, 主要是研究活性蛋白 C 早期使用於嚴重敗血症的存活率及安全性之更進一步的證據 研究對象為有嚴重敗血症的病患, 共收錄 2434 位病患, 有 2378 位接受活性蛋白 C 24 mcg/kg/hour, 連續靜脈輸注 96 小時治療, 有 2375 位完成試驗, 結果顯示 : 死亡率和 PROW- ESS 試驗活性蛋白 C 治療組比較為 25.3% vs 24.7%; 嚴重出血發生率和 PROWESS 試驗活性蛋白 C 治療組比較為 : 輸注期間為 3.6% vs 2.4%; 輸注後為 3.2% vs 1.2% 在 ENHANCE 試驗中病患於 0-24 小時內接受活性蛋白 C 治療的死亡率比在 24 小時後才接受活性蛋白 C 治療的死亡率低 (22.9% vs 27.4%,P = 0.01) 由此可見,ENHANCE 試驗不但更加支持 PROWESS 試驗的結論, 而且建議越早使用活性蛋白 C 治療會越有效 19 ADDRESS 試驗 ADDRESS 試驗是主要是研究活性蛋白 C 使用於低死亡風險 (APACHE Ⅱ 分數低於 25 分或單一器官衰竭 ) 的嚴重敗血症病患 20 研究對象為 2613 位有嚴重敗血症的病患 (1297 位在安慰劑組及 1316 位接受活性蛋白 C 24 mcg/ kg/hour, 連續靜脈輸注 96 小時治療 ), 結果顯示 : 敗血症 28 天死亡率是安慰劑組的 17.0%, 活性蛋白 C 組的 18.5%, 在統計上並沒有顯著差異 (P = 0.34); 住院死亡率則為安慰劑組的 20.5%, 活性蛋白 C 組的 20.6%,p=0.98; 但是藥物輸注期間之嚴重出血的發生率卻是活性蛋白 C 組高於安慰劑組 (2.4% vs 1.2%,P = 0.02) 這項實驗因為沒有明顯好處, 於是提前結束, 並因此不建議活性蛋白 C 用於低死亡風險 (APACHE Ⅱ 分數低於 25 分或單一器官衰竭 ) 的嚴重敗血症病患 但是後續分組分析卻發現在 APACHE Ⅱ 分數 >24 分或是近期接受外科手術的病患, 活性蛋白 C 組的敗血症 28 天死亡率大於對照組 (APACHE Ⅱ 分數 >24 分 : 29.5% vs 24.7%; 近期接受外科手術 :20.4% vs 16.4%), 同時出血機會也增加, 而住院死亡率則兩組較無差異為 (APACHE Ⅱ 分數 >24 分 : 32.3% vs 32.7%; 近期接受外科手術 :23.1% vs 22.0%) 也因為此結果, 外科手術的病患合併敗血症時, 使用活性蛋白 C 的風險效益被降低評等 RESOLVE 試驗 因為早期的研究發現活性蛋白 C 在成年人與未成年人體內藥物動力學結果相類似, 因此規畫進行一個大型多中心針對未成年人敗血症的臨床試驗, 來探討活性蛋白 C 對未成年人之療效與安全性 RESOLVE 試驗的對象為年齡 38 週至 17 歲之嚴重敗血症患者, 主要目標在觀察器官衰竭之恢復時間, 次要目標為敗血症 28 天死亡率 (237 位在安慰劑組及 240 位接受活性蛋白 C 24 mcg/kg/hour, 連續靜脈輸注 96 小時治療 ) 21 結果顯示 : 活性蛋白 C 無法縮短器官衰竭之恢復時間, 而且安慰劑組的敗血症 28 天死亡率是 17.5%, 活性蛋白 C 組的死亡率是 17.2%, 在統計上並沒有顯著差異 (P = 0.93); 而嚴重出血的發生率也是無明顯差異 ( 活性蛋白 C 組 6.7% vs 安慰劑組 6.8%,p=0.97) 本研究未顯示活性蛋白 C 對未成年人敗血症之效果, 美國食物與藥品管理局 FDA 因此未通過活性蛋白 C 用於未成年人之適應症 14

6 XPRESS 試驗 在國外之加護病房經常使用肝素 (heparin) 藥物來預防下肢靜脈血栓, 因此美國食物與藥品管理局 FDA 建議建議進行一大型臨床試驗探討肝素是否會影響活性蛋白 C 的療效或增加出血之風險 XPRESS 試驗的對象為成年人之嚴重敗血症患者, 主要目標在觀察敗血症 28 天死亡率, 次要目標為出血副作用與下肢靜脈血栓發生率 22 共有 1994 位嚴重敗血症的病患進入本試驗, 所有患者皆接受活性蛋白 C 24 mcg/kg/hour, 連續靜脈輸注 96 小時治療, 其中 493 位合併接受低分子量肝素注射 511 位合併接受傳統肝素注射 990 位合併接受安慰劑注射 ; 結果顯示其敗血症 28 天死亡率分別為 : 27.3% vs 29.3% vs 31.9%, p=0.2 活性蛋白 C 併用肝素會增加出血風險 (p=0.049), 但是卻會減少缺血性中風之機會 (p=0.009), 而下肢靜脈血栓發生率並無明顯差異 因此本研究結論並未建議活性蛋白 C 治療敗血症時須停止使用預防性肝素 (heparin) 等藥物 明星的墬落 PROWESS-SHOCK 試驗 由於許多醫學文獻與重症醫療論壇對活性蛋白 C 療效的爭論與不確定, 因僅有一大型前瞻性安慰劑對照研究 (PROWESS) 顯示其療效, 所以歐洲藥物管理局 EMA 2008 年要求禮來公司再進行一個 PROWESS-SHOCK 臨床試驗, 以便再次驗證活性蛋白 C 對嚴重敗血症或敗血性休克病人提供存活上的好處並評估其出血風險之安全性 這項研究共收納了 1695 位敗血性休克且合併代謝性酸中毒或肝腎功能異常之嚴重敗血症病人, 同時試驗用藥必須在敗血性休克發生 24 小時內早期投與病患 但是 2012 年發表於新英格蘭醫學雜誌的結果, 卻顯示活性蛋白 C 無法有效降低敗血性休克之死亡率, 其敗 血症 28 天死亡率稍大於對照組 26.4% 與 24.2% (RR 1.09;95% CI ;P=0.31), 敗血症 90 天死亡率也大於對照組 34.1% 與 32.7% (RR 1.04;95% CI ;P=0.56), 而出血風險則並未有顯著差異 23 但是針對用藥前血中活性蛋白 C 缺乏之患者, 活性蛋白 C 治療相對於對照組可以有較佳之敗血症 28 天死亡率 28.7% 與 30.8%(RR 0.93;95% CI ; P=0.54) 可是由於本研究無法進一步顯示活性蛋白 C 對敗血症之療效, 禮來公司決定將活性蛋白 C 下市, 同時美國 FDA 及歐洲 EMA 亦建議, 依目前研究實證醫師不要再使用此藥物於敗血症病患 結論 活性蛋白 C 是全世界第一個以嚴重敗血性為適應症核准上市的藥物, 過去十年來, 我們曾經很高興的使用活性蛋白 C 成功的治療了許多敗血症病患 但是從最初因 PROWESS 研究而上市到今日之 PROWESS-SHOCK 研究結果而下市, 為何昨是而今非, 當初參與 PROWESS 試驗的各國重症界的權威所進行的研究有錯誤嗎? 還是實驗設計上, 兩個大型研究病人選擇前後有不一樣的地方? 或是近十年來敗血症的照護治療有所改變? 任何努力皆留下紀錄, 至少近幾年我們對敗血症的致病機轉有了更深入的了解, 其中一項最令人不可忽視的是, 敗血性休克的死亡率在這十年間出現顯著的下降, 姑且不去計較活性蛋白 C 是不是所謂的神奇子彈 (Magic bullet),2004 年啟動的戰勝敗血症活動,( 國際敗血症治療指引 Surviving sepsis campaign) 的推行, 24 使死亡率由十年前的 45% 降低到 30% 左右, 相較於 PROWESS 對照組的死亡率為 30%,PROWESS-SHOCK 的對照組, 死亡率卻只有 24%, 誠如一位曾經參與 2001 年研究的學者在活性蛋白 C 下市後表示, 由於敗血性休克 15

7 的治療進步, 使得近幾年死亡率下降, 因此很難在一群不同病因, 不同病程的敗血性休克病人中突顯出活性蛋白 C 的療效 至於到現在這一刻我還是深信在某一類特定的嚴重敗血症病患, 發生瀰漫性血管內血液凝固 (DIC) 大量血小板被消耗, 發炎反應強如暴風雨, 且血中的活性蛋白 C 濃度降低, 對於這類患者活性蛋白 C 藥物應該有其療效, 只是必須注意出血的風險 大部分的藥物在療效不明時仍然存在於醫療市場, 但很可惜的是重症醫師失去了一種可使用的武器 最近大型敗血症研究發現安慰劑對照組死亡率的降低, 對重症醫師而言是值得鼓舞的, 顯示重症專業醫師的投入, 進步的病患照顧以及敗血性休克的組套治療對病人存活率的影響 對禮來公司的批評, 包括活性蛋白 C 在開始上市時就無法令人信服 PROWESS 研究分析 3 個月後死亡率, 並沒有顯著改善, 但是禮來公司投入了大量的資金, 開創活性蛋白 C 在敗血症的研究, 他們也資助了全球許多其他敗血症研究與醫學會的重症繼續教育, 包括在台灣 過去 10 年許多醫學會可以見到禮來公司協辦的重症繼續教育活動, 以及他所支助的國內小型研究, 以及在敗血症治療指引的推廣研討會中皆可見到他們協助的身影 姑且不論活性蛋白 C 的效果, 近幾年重症醫師積極參與病患照護與戰勝敗血症活動的推行, 例如 : 早期充足的輸液治療 適當之組織供氧監測 即時與正確抗生素使用方法 嚴格控制血糖 低劑量類固醇 最高氣道壓力限制的呼吸器模式設定, 皆是造成今日敗血症死亡率下降的重要原因 25 我們從 2005 年至 2011 年, 重症醫學專科醫師聯合甄審委員會的三個學會 : 重症醫學會 胸腔暨重症加護醫學會與急救加護醫學會, 在台灣的北中南總共舉辦了 48 場戰勝敗血症演講, 相信對台灣敗血症病患的照顧品質有所助益 有心栽花花不開, 無心插柳柳成蔭, 或許在重症病患的照顧就是一點一滴的努力, 沒有 一個是絕對的特效藥 (Magic bullet) 戰勝敗血症存活的病人是照顧過程中, 醫師應注意的細節皆注意了, 犯錯最少的, 病人的遺傳基因對細菌沒有產生過大的發炎反應的一群人, 當然現代化的醫療發展至今尚有其侷限性, 當重症醫師依照實證醫學, 盡心盡力的照顧這些脆弱的生命, 仍然回天乏術時, 我們應當秉持著醫學倫理中的 不傷害 及 自主 原則讓病患有尊嚴的 不痛苦的離開 參考文獻 1. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through N Engl J Med 2003;348: Shen HN, Lu CL, Yang HH. Epidemiologic trend of severe sepsis in Taiwan from 1997 through Chest 2010;138: Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg 1976;184: Soulioti AM. Naloxone for septic shock. Lancet 1988; 2: Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH et al: The effects of high-dose corticosteroid in patients with septic shock. N Engl J Med 1984;311: Bone RC, Fisher CJ Jr, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA.A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock.n Engl J Med 1987;317: Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE,Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA 2002;288: James A. Management of sepsis. N Engl J Med 2006; 355: Tracey KJ, Fong Y, Hesse DG, et al: Anti-cachectin/ TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia. Nature 1987;330: Opal SM, Cross AS, Sadoff JC, et al: Efficacy of antilipopoly-saccharide and anti-tumor necrosis factor monoclonal antibodies in a neutropenic rat model of Pseudomonas sepsis. J Clin Invest 1991;88: Exley AR, Cohen J, Buurman W, et al: Murine monoclonal antibody to recombinant human tumor necrosis factor in the treatment of severe septic shock. Lancet 1990;335: Reinhart K, Wiegand-Lohnert C, Grimminger F, et al. Assessment of the safety and efficacy of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody-fragment, 16

8 MAK 195F, in patients with sepsis and septic shock: a multicenter, randomized, placebo-controlled, doseranging study. Crit Care Med 1996;24: Reinhart K, Menges T, Gardlund B, et al: Randomized, placebo-controlled trial of the anti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis: The RAMSES Study. Crit Care Med 2001;29: Rice TW, Wheeler AP, Bernard GR, Vincent JL A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2010;38: Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al; Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. N Engl J Med 2001;344: Yan SB, Helterbrand JD, Hartman DL, et al. Low levels of protein C are associated with poor outcomes in severe sepsis. Chest 2001;120: Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. N Engl J Med 2002;347: Angus DC, Linde-Zwirble WT, Clermont G. Cost-effectiveness of drotrecogin alfa (activated) in the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003;31: Jean-Louis V, Gordon R, Richard B, et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005;33: Abraham E, Laterre PF, Garg R, et al; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. N Engl J Med 2005;353: Nadel S, Goldstein B, Williams MD, et al; Researching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a global perspective (RESOLVE) study group. Lancet 2007;369: Levi M, Levy M, Williams MD, Douglas I, et al; Xigris and Prophylactic HepaRin Evaluation in Severe Sepsis (XPRESS) Study Group. Am J Respir Crit Care Med 2007;176: Ranieri VM, Thompson BT, Barie PS, et al; PROW- ESS-SHOCK Study Group. N Engl J Med 2012;366: Dellinger RP, Carlet JM, Masur H. et. al. Surviving Sepsis Campaign Management Guidelines Committee. Crit Care Med 2004;32: Levy MM, Dellinger RP, Townsend SR, et. al. Surviving Sepsis Campaign. The Surviving Sepsis Campaign: results of an international guideline-based performance improvement program targeting severe sepsis. Crit Care Med 2010;38:

9 Surviving sepsis campaign the rise and fall of activated protein C Gau-Jun Tang 1,2, Kuang-Yao Yang 3,4 Abstract Sepsis is defined as a systemic inflammatory response syndrome resulting from the infection, and severe sepsis (a sepsis-induced acute organ dysfunction) is a major cause of death in the intensive care unit. From the advance of critical care medicine, we know that adequate fluid therapy, mechanical ventilation, and artificial organ support improve the outcomes of patients with severe sepsis. In the past, high-dose corticosteroid, anti-tnfα monoclonal antibody had been effective in the animal model of sepsis, but did not prove their efficacy in the phase III clinical trial. Surprisingly, PROWESS study published in the New English Journal of Medicine 2001 showed activated protein C reducing the 28-day mortality of severe sepsis significantly, and then FDA approved the indication of activated protein C Xigris, drotrecogin alfa in patients with high-mortality-risk sepsis. Thereafter, European Medicines Agency, (EMA) approved its indication in sepsis with multiple organ failure in 2002, and Bureau of National Health Insurance did the similar approval in However, there were still many debates and questions about the efficacy of Xigris in the medical literatures and conferences since its approval. In 2008, EMA requested Eli Lilly conduct a randomized control trial called PROWESS SHOCK to reconfirm the clinical efficacy of Xigris in septic shock. Unfortunately, PROWESS SHOCK study did not demonstrate the benefit of Xigris in septic shock, thus Eli Lilly decided to withdraw Xigris from the market in The rise and fall of Xigris in severe sepsis, as well as the impact of Surviving sepsis campaign are discussed in this review. Key Words: Sepsis, Activated protein C, Intensive care unit, Clinical trial Correspondence: Dr. Gau-Jun Tang Institute of Hospital and Health Care Administration, National Yang-Ming University; No. 155, Sec. 2, Linong St., Taipei 112, Taiwan 1 gaujuntang02@gmail.com National Yang-Ming University Hospital 2 ; Department of Chest Medicine, Taipei Veterans General Hospital 3 ; School of Medicine, National Yang-Ming University, Taiwan 4 18