光田雜誌4-1206(64頁)

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1 綜合論述 高血壓與免疫因子基因多形性之關係 王妍文1 施佳如2 黃炳賢3 黃世忠3 陳宗瀛3 蕭孟芳1,2* 弘光科技大學 營養醫學所1 光田綜合醫院 醫研部2 心臟內科3 摘 要 高血壓性疾病 腦血管病變及心臟病均是國人十大死亡原因之一 高血壓性疾病與其他心 臟 血管疾病 病發的誘發因素有著極密切的相關性 高血壓的病因是多因子造成的 由環境 因素與基因相互作用的結果 相關研究顯示血管炎症是引發並形成高血壓與動脈粥狀硬化的主 要致病機制 我們將探討IL-6 TNF-α IL-10及CRP之炎症基因多形性與高血壓之關係 藉由基因多 形性之研究 期闡明高血壓與炎症因子基因型的關係 並以統計學計算高血壓各組之不同臨床 症型與個別炎症基因多形性出現頻率關係之意義 不但對本態性高血壓之致病機制可獲更進一 步的了解 而且亦可提供未來治療本態性高血壓之藥物基因學理論基礎 關鍵字 單一核甘酸多形性 第六介白素 甲型腫瘤壞死因子 第十介白素 C反應性蛋白 高血壓 通訊作者 收件日期 2007年6月24日 接受日期 2007年8月10日 光田醫學雜誌 第 卷 第 期 85

2 王妍文施佳如黃炳賢黃世忠陳宗瀛蕭孟芳 前言隨著醫藥發達, 生活水準提升 飲食習慣及生活型態的改變, 許多文明病正潛伏在我們身邊, 高血壓為目前引發心臟血管疾病及死亡的重要原因 長期來說, 高血壓會促使心臟肥大而引起心肌病變甚至心臟衰竭 ; 血管方面, 則可能引起腦中風 冠狀動脈病 主動脈瘤 主動脈剝離及腎衰竭等併發症, 造成高血壓病患永久的傷害 失能及死亡 行政院衛生署所公佈 國人十大死亡原因 高血壓相關疾病就佔了三位, 高血壓性疾病 腦血管病變及心臟病, 高血壓性疾病與其他心臟 血管疾病 動脈粥狀硬化, 發病的誘發因素有著極密切的相關性 目前高血壓的類型主要有原發性高血壓和續發性高血壓兩種 續發性高血壓是由已知的腎臟 血管 內分泌 神經性問題等疾病引起, 僅佔高血壓發生率 5%, 其餘 95% 為發生原因未明的原發性高血壓即本態性高血壓 高血壓的定義高血壓的定義, 是指動脈血壓的持續升高, 並且多次測量血壓升高而非偶爾出現的血壓短暫升高 根據高血壓之預測 偵測 評估及治療國際聯合會第七次報告 (JNC 7) 在 2003 年最新定義, 高血壓是指收縮壓高於或等於 140 mmhg 及 / 或舒張壓高於或等於 90 mmhg 血壓介於與高血壓之間的稱為高血壓前期 ( 表一 ),JNC 7 又將高血壓分兩期, 收縮壓 mmhg 及 / 或舒張壓 mmhg 為第一期高血壓 ( 輕度高血壓 ), 收縮壓高於或等於 160 mmhg 及 / 或舒張壓高於或等於 100 mmhg 為第二期高血壓 ( 中 重度高血壓 )(1) 表一血壓分類標準及定義 血壓分類 收縮壓 (mmhg) 舒張壓 (mmhg) 正常 <120 和 <80 高血壓前期 或 第一期 ( 輕度 ) 高血壓 或 第二期 ( 中 重度 ) 高血壓 160 或 100 高血壓與血管疾病 高血壓的發生病因是由許多因素引起, 由環 境因素與基因相互作用的結果 這些因素則包 含飲食型態 飲酒 壓力 老化 肥胖 缺乏 運動 家族史及基因等, 目前研究顯示血管的 炎症反應可能是引發動脈粥狀硬化重要致病機 轉, 而證據顯示原發性高血壓的特性是由於氧 化壓力及一氧化氮的產生失衡導致內皮細胞失能 (endothelial dysfunction) 在高血壓的情況下, 血管壓力會使一氧化氮合成 (NO synthase) 產生 超氧根離子 (superoxide), 刺激血管收縮並且與 一氧化氮作用成過氧化氮 (peroxynitrite), 過氧 化氮可使脂質過氧化, 引發炎症反應, 產生大 量自由基, 惡性循環所造成劇烈的氧化壓力對血 管功能構成嚴重的傷害 氧化壓力對內皮細胞功 能的傷害是相當廣泛的, 不但降低一氧化氮的產 生, 還造成血管收縮素 內皮素 (endothelin) 的 增加, 更活化了核因子 (NF- B) 轉錄因子 炎 症訊息轉換因子及血小板 在炎症反應的推波助 瀾下, 加速動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 的進行 (2) 免疫反應在調控炎症時由前炎症細胞素 (pro-inflammatory cytokines) 與抗炎症細胞素 (anti-inflammatory cytokines) 這兩種機制互相制 衡 前炎症細胞素是很強的細胞免疫反應, 若反 應持續或過度, 則對自身器官組織造成免疫病理 傷害, 而抗炎症細胞素則是抑制細胞免疫反應的 拮抗系統 當抗炎症細胞素之作用失效, 前炎症 細胞素之作用持續進行, 則是引發動脈粥狀硬化 86

3 高血壓與免疫因子基因多形性之關係 形成的成因之一 引起炎症反應持續進行的原因? 除了飲食及感染以外, 最令我們關注的是個人基因感受性 ( s u s c e p t i b i l i t y ), 即基因的多形性 (polymorphism), 隨著基因多形性的不同對同一種刺激如 : 飲食 運動 情緒, 會產生不盡相同的反應 目前研究顯示基因的多形性與疾病和飲食有密切的關係 在高血壓致病機制中, 已知許多炎症因子基因的多形性決定了炎症反應的本質 這些基因包括 C 反應性蛋白 (CRP) 第六介白素 (IL-6), 甲型腫瘤壞死因子 (TNF-α), 第十介白素 (IL-10) 等 這些基因的過度活化可能導致慢性細胞炎症持續進行, 因此分析這些基因的多形性與活化狀態可以預測並評估疾病的進展與預後 動脈粥狀硬化與細胞激素動脈粥狀硬化是一種慢性炎症反應 (2), 在動脈粥狀硬化的病灶中可發現巨噬細胞, 樹突細胞 (dendritic cell) 及 T 細胞的出現 (3,4) 而臨床上可見與動脈硬化有關的疾病在身體會出現局部或全身炎症反應之症候 (5, 6), 目前已知有些炎症反應之標誌可作為病人及健康人心血管疾病風險之評估 (7,8,9) 動脈粥狀硬化的形成, 是由肝臟產生的極低密度脂蛋白 (VLDL) 在血液中轉變成低密度脂蛋白 (LDL), 當低密度脂蛋白進入內皮下空隙 (subendothelial space), 被自由基氧化為氧化態低密度脂蛋白 (OxLDL)(10), 使內皮細胞活化, 沾粘分子表現大量增加, 促使血液中的單核球進入內皮下空隙並分化為巨噬細胞, 巨噬細胞表現大量的清除受體 (scavenger receptor), 將氧化態低密度脂蛋白攝入, 形成脂泡細胞 (foam cell) 而聚積在血管壁 (11), 當巨噬細胞與脂泡細胞被活化後會分泌補體 C5a 細胞激素( 如 IL-1, TNF-α) 與趨化細胞素 (MCP1), 使更多血液中的單核球進入內皮下空隙, 參與炎症反應並分泌生長因子 (PDGF, TGF-b), 趨動平滑肌細胞移入內皮下空隙 (7,12,13,14) 此外, 活化的自然殺手細胞 (NK cell) 亦進入內皮下空隙, 分泌丙型干擾素 (IFN-γ), 使巨噬細胞與脂泡細胞進一步活化 (8,15,16) 樹突細胞在血管壁監視並尋找抗原, 當有冠動脈疾病風險因子存在時, 樹突細胞在內皮細胞的沾粘 遊走 及聚集等作用會提升, 而侵入動脈硬化粥斑塊 (17) 樹突細胞一旦被活化可產生第十二介白素 (IL-12) 及丙型干擾素, 但也會產生第十介白素 (IL-10), 第十介白素是一種抗炎症反應之細胞素, 以試圖降低炎症反應, 保護血管壁 (5.6.9) 動物實驗顯示不同品系的老鼠對動脈粥狀硬化的感受性差異很大, 由此可知基因表現在動脈粥狀硬化演變過程中的重要性, 這不僅出現在與先天免疫力相關的巨噬細胞與樹突細胞功能的差異, 而且會影響與後天免疫力相關的 T 細胞及 B 細胞的交互作用 單一核酸多形性 (single nucleotide polymorphism) 與疾病的關係單一核酸多形性是去氧核糖核酸 ( D N A ) 序列之變異, 即基因體序列發生單一個核酸 ( A, T, C, 或 G ) 改變 例如, 一段 D N A 序列 AAGGCTAA 變成 ATGGCTAA 就變異而言, 考量單一核酸多形性必須至少佔族群的 1% 人類基因之變異, 其 90% 是單一核酸多形性, 在人類基因體三十億個鹼基 (base) 中, 約每 100 至 300 個鹼基就會有一個發生變異 而每三個單一核酸多形性中有兩個是以胸嘧啶 (thymine, T) 取代胞嘧啶 (cytosine, C) 單一核酸多形性可發生在基因體編碼區與非編碼區 許多單一核 87

4 王妍文施佳如黃炳賢黃世忠陳宗瀛蕭孟芳 酸多形性對細胞功能沒有影響, 但有些單一核酸多形性與人類對疾病的感受性有關, 可能影響對人類食物 藥物的反應 在演化上, 單一核酸多形相當穩定, 不會隨代改變, 因此, 很容易從族群中追蹤研究 科學家相信單一核酸多形性之構圖有助於鑑定與多種基因有關的複雜疾病, 例如癌症 糖尿病 心血管疾病 及某些精神病 炎症因子多形性與心血管疾病之相關研究目前已知與心血管疾病相關較密切之炎症因子包括 C 反應性蛋白 ( C R P ), 第六介白素 ( I L - 6 ), 甲型腫瘤壞死因子 ( T N F - α ), 第十介白素 (IL-10), 一氧化氮合成 (NO synthas) 等 (18) 其中有關第六介白素(IL-6) 之研究報告最多, 也有不少爭議 ( 1 8 ) 例如, 與 IL-6-174CC 或 CG 基因型比較, 病人帶有 IL-6-174GG 之基因型, 其炎症反應較強烈, 使 IL-6 與 TNF-α 增加, 但 IL-10 減少 (19), 由此可作為預測心血管死亡的指標 ( 2 0 ) 百歲人瑞帶有對偶基因 G ( I L G G ) 之頻率降低 (21,22) 相反地, 卻有些報導卻指出帶有對偶基因 C(IL-6-174CC 或 CG) 有較高的風險會心肌梗塞 (23,24) 另外, 許多研究未發現 IL G>C 多形性與罹患心肌梗塞或心血管疾病之風險有關 (25,26) 此種矛盾可能與研究取樣人種差異有關, 而許多未知外在環境因素之影響亦未加考慮 當然, 慢性疾病的形成是複雜的, 可能與多基因的調控有關 在動脈粥狀硬化瘢塊中可見 TNF-α 之存在,TNF-α 增強局部炎症反應, 促進動脈粥狀瘤之形成 TNFα 亦可作用於全身, 改變脂質代謝平衡, 增加胰島素阻抗並使內皮細胞失能惡化 血漿中高濃度 TNF-α 與心血管病風險增加有關 TNF-α -308AG+AA( 即帶有 A 之對偶基因 ) 基因多形性在 心肌缺血致病機制中扮演重要角色 IL-10 具有抗炎症作用, 存在動脈粥狀硬化瘢塊中, 有抗動脈粥狀硬化之作用, 例如抑制低密度過脂蛋白對內皮細胞的沾黏作用, 下降纖維素原之合成 在急性冠動脈症候群病人之血清 IL-10 濃度降低但與心肌梗塞之發展成反比, 表明 IL-10 在發炎反應中扮演有抗發炎之角色 IL GG 多型性之頻率與血清 IL-10 之濃度高對心肌梗塞有保護作用, 降低死亡率 (27) 長期以來, 血清 CRP 濃度不僅可當作炎症之標誌, 而且在動脈粥狀硬化病變中亦扮演重要角色, 可作為心血管疾病進展的預測指標 急性心肌梗塞病人比健康對照組帶有較高頻率的 CRP C+ 多型性 ( 對偶基因帶有 C ), 且在健康組中帶有對偶基因 C 者比不帶有對偶基因 C 者有較高的血清 CRP 濃度 (28) 我們由高血壓與炎症因子的關係可以發現, 當身體受到壓力等因素時會使促發炎的細胞激素分泌產生免疫防禦, 當促細胞激素過量產生時會引發炎症反應產生大量自由基, 間接造成血管功能的損傷, 如 IL-6 TNF-α 過量產生會促使 CRP 分泌, 而 IL-10 分泌可以抑制 IL-6 的分泌 由基因多形性來看, 若病人 IL 呈現 GG 之基因型其 IL-6 TNF-α 分泌增加,IL-10 分泌減少, 則炎症反應較強烈 TNF-α-308 若呈現 AA 基因型則 TNF-α 分泌增加, 加劇炎症反應 IL 若呈現 GG 則 IL-10 分泌會升高, 減緩炎症反應, 若呈現 AA 則 IL-10 分泌會降低,CRP+1059 呈現 GG 之基因型其血清 CRP 濃度較高, 顯示有較強的炎症反應 基因多形性在導致心血管疾病的炎症反應中扮演重要角色, 從基因多形性的不同, 可以發現細胞激素的分泌量受影響, 由此探討高血壓病患之基因型與細胞激素之相關性 參考文獻 88

5 高血壓與免疫因子基因多形性之關係 1. 行政院衛生署國民健康局高血壓防治手冊 - 高血壓偵測 控制與治療流程指引 2004, 行政院衛生署國民健康局, 台北市 2. Li JJ. Inflammation in hypertension: primary evidence. Chin Med J 2006;119: Binder CJ, Chang MK,Shaw PX, et al. Innate and acquired immunity in atherogenesis. Nat Med 2002;8: Hansson GK,Libby P,Schonbeck U. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res 2002;91: Witztum JL. Thematic reviews on the pathogenesis of atherosclerosis. J. Lipid Res 2004;45: Godfrey SG. Thematic reviews on the immune system and atherogenesis, immune function in atherogenesis. J Lipid Res 2005;46: Grainger DJ. Transforming growth factor beta and atherosclerosis: so far, so good for the protective cytokine hypothesis. Arterioscler Thromb Vasc. Biol 2004;24: L i n t o n M F, M a j o r A S, a n d F a z i o S. Proatherogenic role for NK cells revealed. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24: P o t t e a u x S, E s p o s i t o B, Va n O O, e t a l. Leukocyte-derived interleukin 10 is required for protection against atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor knockout mice. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 2004; 24: Hansson GK. Atherosclerosis: cell biology and lipoproteins. Curr Opin Lipidol 1998;9: Millonig G,Malcom GT, and Wick G. Early in flammatory-immunological lesions in juvenile atherosclerosis from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study. Atherosclerosis 2002;160: Mallat Z, and Tedgui A. AtherosThe role of transforming growth factor beta in atherosclerosis: novel insights and future perspectives. Curr Opin Lipidol 2002;13: Lutagens E,Gijbels M,Smook M,Herringa P, et al. Transforming growth factor-beta mediates balance between inflammation and fibrosis during plaque progression. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22: Robertson AK,Rudling M,Zhou X,Gorelik L, et al. Disruption of TGF-beta signaling in T cells accelerates atherosclerosis. J Clin Invest 2003;112: Trinchieri G. Natural killer cells wear different hats: effector cells of innate resistance and regulatory cells of adaptive immunity and of hematopoiesis. Semin Immunol 1995;7: Tupin E,Nicoletti A,Elhage R,Rudling M, et al. CD1d-dependent activation of NKT cells aggravates atherosclerosis. J Exp Med 2004; 199: Yilmaz Y,Lochno M,Traeg F,CichaI, et al. Emergence of dendritic cells in rupture-prone regions of vulnerable carotid plaques. Atherosclerosis 2004;176: Olivieri F, Antonicelli R, Cardelli M, Marchegiani F, et al. Genetic polymorphisms of inflammatory cytokines and myocardial infarction in the elderly. Mech Ageing Dev 2006;127:

6 王妍文施佳如黃炳賢黃世忠陳宗瀛蕭孟芳 19. Giacconia R, Ciprianoa C, Albaneseb F, Boccolib F, et al. The -174G/C polymorphism of IL-6 is useful to screen old subjects at risk for atherosclerosis or to reach successful ageing. Exp Gerontol 2004;39: Antonicelli R,Olivieri F,Bonafe M,Cavallone L, et al. The interleukin G>C promoter polymorphism is associated with an higher risk of death after an acute coronary syndrome in male elderly patients. Int J Cardiol 2005; 103: Bonafe M,Olivieri F,Cavallone L,Giovagnetti S, e t a l. A g e n d e r- d e p e n d e n t g e n e t i c predisposition to produce high levels of IL-6 is detrimental for longevity. Eur J Immunol 2001;31: F r a n c e s c h i C, O l i v i e r i F, M s r c h e g i a n i F,Cardelli M, et al. Genes involved in immune response/inflammation, IGF1/insulin pathway and response to oxidative stress play a major role in the genetics of human longevity: the lesson of centenarians. Mech Ageing Dev 2005;126: Jenny NS,Tracy RP,Ogg MS, et al.in the elderly,interleukin-6 plasma levels and the -174G>C polymorphism are associated with the development of cardiovascular disease.arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; Georges JL,Loukaci V,Poirier O, et al. Interleukin-6 gene polymorphisms and susceptibility to myocardial infarction: the ECTIM study. Etude Cas-Temoin de I Infarctus du Myocarde. J Mol Med 2001;79: Burzotta F,Iacivuekki L,Castelnuovo Di A,Glieca F, et al. Relation of the -174 G/C polymorphism of interleukin-6 to interleukin-6 plasma levels and to length of hospitalization after surgical coronary revascularization. Am J Cardiol 2001;88: B e n n e r m o M, H e l d C, G r e e n F, e t a l. Prognostic value of plasma interleukin-6 c o n c e n t r a t i o n s a n d t h e G > C a n d -572 G>C promoter polymorphisms of the interleukin-6 gene in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Atherosclerosis 2004;174: Lio D, Candore G, Crivello A, Scola L, et al. Opposite effects of interleukin 10 common gene polymorphisms in cardiovascular diseases and in successful ageing: genetic background of male centenarians is protective against coronary heart disease. J Med Genet 2004;41: Balisteri CR, Vastos S, Listi F, Grimaldi MP, et al. Association between +1059G/C CRP polymorphism and acute myocardial infarction in a cohort of patients from Sicily: a pilot study. Ann N Y Acad Sci 2006;1067:

7 Review The relationship of hypertension and cytokine gene polymorphisms Yen-Wen Wang 1, Chia-Ju Shin 2, Bien-Hsien Huang 3, Shih-Chung Huang 3, Chung-Yin Chen 3, and Men-Fang Shaio 1,2* Institute of Clinical Nutrition, Hung-Kuang University 1 Department of Medical Research 2 and Cardiology 3, Kuang-Tien General Hospital, Sal-Lu, Taichung, Taiwan Abstract Hypertension-related cardiovascular and cerebral vascular diseases are the top ten mortality in Taiwan.The risk factors for hypertension and its complication include genetic and environment factors which may interact with severe outcome. It has been shown that chronic inflammation is one of the major mechanisms responsible for hypertension and atherosclerosis, particularly cytokines playing a major role. We expect to elucidate the relationship of hypertension and cytokine gene polymorphism, which will provide us more understanding for the pathogenesis of hypertension. Moreover, it will support the pharmacogenomic basis of developing new drugs for the treatment of hypertension. Key Words: Single nucleotide polymorphism, IL-6, TNF-α, IL-10, CRP, Hypertension. *Corresponding author Received:24 Jun 2007;Accepted:10 Aug