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1 缺血性中風的抗血小板藥物療法共識 台灣腦中風學會專家共識小組前言 粥狀動脈硬化血栓 (atherothrombosis) 為導致缺血性心臟病 周邊血管病變及缺血性腦中風的主要原因 缺血性腦中風可有數種亞型, 其中以動脈硬化血栓性腦梗塞最為常見, 至少 50% 的腦梗塞是由動脈硬化血栓造成 [1], 其過程中血小板被活化的程度特別明顯 動脈硬化發生的起因主要是血管內皮細胞損傷及功能失常, 各種不同原因的血管壁損傷, 造成中皮層內的平滑肌細胞被動員而移動至內皮層, 形成一種發炎 - 纖維化增殖的反應 同時 泡沫細胞 (foam cell, 充滿脂肪的巨噬細胞 ), 與 T 細胞一起形成脂肪斑紋 (fatty streak) 沈積在內皮層內 若此情形繼續進行, 加上結締組織增生與修補, 動脈硬化繼續惡化, 則形成動脈粥狀硬化斑塊 (atherosclerotic plaque) 動脈硬化斑塊可分為兩種, 一種為穩定的動脈硬化斑塊, 一種為不穩定的動脈硬化斑塊 不穩定的斑塊乃因泡沫細胞所分泌的發炎物質會分解基質而造成纖維外膜的脆弱, 並藉由破壞平滑肌細胞而使得外膜無法修補 當不穩定的動脈硬化斑塊產生裂縫時, 內皮細胞會暴露出下層的細胞外基質, 暴露的細胞外基質和血小板受體結合之後會造成血小板的活化 (activation), 導致醣蛋白 (glycoprotein) IIb-IIIa 暴露出和纖維蛋白原 (fibrinogen) 結合的部位, 使得纖維蛋白原將血小板拉在一起而造成血小板的凝集 (aggregation)[2] 血栓表面會有促進凝血的作用, 如果再加上動脈斑表現出組織因子 (tissue factor), 會使凝血路徑啟動進而導致 thrombin 的生成 Thrombin 對於血小板是一個強力的引發劑 (inducer), 造成血小板內部腺嘌呤核苷二磷酸 (ADP,adenosine diphosphate) 及 TXA2 (thromboxane A2) 的釋放因而導致更多的血小板活化及附著至血栓處, 使得血栓擴大而引起血管阻塞 [3] 其他大約 20~25% 的腦梗塞是屬於心因性栓塞症, 其中有半數以上都是因為心房顫動 (atrial fibrillation) 而引起的 心因性栓塞症的腦中風主要是由於凝固機能亢進造成凝血, 形成主體為纖維蛋白 但凝血同時也會引發強力的血小板活化反應, 而形成血小板凝集 在過去幾年, 使用抗血小板藥物療法來預防中風所發表的相關論文, 已列入北美洲 歐洲 ( 包括英國 ) 及日本 [4] 的多個中風指南和共識中, 這些報告包括 : 美國心臟協會之中風委員會 美國中風協會及國家中風協會發表的多篇北美洲中風指南和治療建議 第七次 ACCP 會議 [5] 急性中風治療[6] 頸動脈手術[7] 預防首次中風 [8, 9] 缺血性中風或暫時性缺血發作預防準則[10] 成人缺血性中風早期治療準則 [11] 暫時性腦缺血發作治療準則[12]. 全歐洲共識會議[13] 歐洲特別共識小組 [14,15] 歐洲心臟協會抗血小板藥物療法專家共識文件[16] 歐洲腦神

2 經科聯會的急性腦中風治療特別委員會 [17, 18, 19] 歐洲主導中風聯盟[20] Cochrane Stroke Group 和 UK NHS[21] 提出的一些治療建議 有關預防中風復發的抗血小板藥物療法的研究證據如下 : 一個包含了二百八十七項研究的巨集分析顯示 : 曾經有缺血性中風或暫時性腦缺血發作的病人在接受了抗血小板藥物治療後, 嚴重的血管事故 ( 非致命的心肌梗塞 非致命的中風或血管性死亡 ) 之發生率相對減少達百分之二十五 ; 相當於治療每一千名曾有中風或暫時性腦缺血發作的病人共兩年可以預防三十六宗血管事件, 其效益遠超過顱外嚴重出血的絕對風險 [22] 另有兩個巨集分析認為, 使用抗血小板藥物治療, 相對再中風的風險能減少百分之十三及百分之十五 [23] 美國國家中風協會的暫時性腦缺血發作治療準則建議使用抗血小板藥物來預防非心因性暫時性腦缺血之後續發的中風 單獨使用 Clopidogrel 在預防非心因性暫時性腦缺血後發生的中風上, 可能較阿斯匹靈稍佳 ; 合併使用阿斯匹靈和長效 Dipyridamole 亦可以作為預防非心因性暫時性腦缺血後發生的中風 [12] Aspirin( 阿斯匹靈 ):Aspirin 的作用主要是抑制 cyclooxygenase, 使血小板無法生成 Thromboxane A2 (TXA2) TXA2 有很強的血小板凝集與血管收縮的作用, 當 TXA2 生成被抑制時, 血小板的凝集也就被抑制 Aspirin 的可能副作用包括 : 增加出血時間 ( 特別是每天喝三杯以上的酒精飲料, 或是已有出血問題的患者 ) 腸胃道的刺激 ( 如腸胃道出血 活動性潰瘍 ) 等 此外, 雖然很少發生, 但 aspirin 可能導致嚴重的蕁麻疹 3.5%, 血管水腫 4.5%( 腫脹可能發生在唇 舌 喉嚨甚至會影響呼吸 ), 或是支氣管收縮 ( 氣喘發作 ) 很多的副作用與 aspirin 的劑量相關, 劑量較高則副作用較多, 但低劑量的 aspirin 也可能發生副作用 直接比較不同劑量阿斯匹靈的效用之研究, 發現不同的劑量 (50 至 325 毫克 ) 對中風復發率的影響沒有差異 [23,24,25] 日本建議使用的阿斯匹靈每日劑量為 75 至 150 毫克 [4] Clopidogrel:Clopidogrel 為一強而專一的血小板凝集抑制劑 Clopidogrel 的作用為選擇性的抑制血小板上 ADP 受體與 ADP 之結合, 如此便會抑制經由 ADP 媒介的醣蛋白 IIb/IIIa 複合體的活化作用, 進而抑制血小板凝集, 此作用是不可逆的 因此, 凡接觸到 clopidogrel 的血小板, 在其壽命期間均會受到影響 在胃腸方面整體而言服用 clopidogrel 病人發生腸胃道的不良反應 ( 如腹痛 消化不良 胃炎和便秘 ) 的發生率為 27.1% 低於服用 aspirin 的病人 (29.8%)[26] Clopidogrel 在顆粒球減少症 再生不良性貧血 血小板減少症 腦出血 消化道出血 黃疸等嚴重副作用均低於 ticlopidine Clopidogrel 在預防血管事故上較阿斯匹靈稍佳 [26] 對阿斯匹靈有禁忌症或產生不良影響的病人, 可以選用這藥物 對於有更高風險 ( 即曾經中風 周邊動脈病變 病徵性冠心病和糖尿病 ) 和冠狀動脈手術後的病人, 服用 clopidogrel 可能比阿斯匹靈有效 [27]

3 有關加入其他抗血小板藥物與阿斯匹靈合用的風險對受益比尚未被充分研究 在 2004 年發表的一項大型 跨國 多中心採用隨機 雙盲之研究 (MATCH) 顯示使用 clopidogrel 合併阿斯匹靈比單獨使用 clopidogrel 造成嚴重出血的副作用在統計上有意義 [28] 在 2006 年發表的一項大型 跨國 多中心採用隨機 雙盲之研究 (CHARISMA) 顯示使用阿斯匹靈 ( 每日劑量為 75 至 162 毫克 ) 合併 clopidogrel( 每日劑量為 75 毫克 ) 比單獨使用阿斯匹靈可能有益於已患有血管病變的病患, 但也有可能不利於有數種危險因子而尚未有血管病變的病患 [29] Dipyridamole:Dipyridamole 的作用機轉則較為複雜且有部分尚不清楚, 活體外及活體內的研究顯示 dipyridamole 可抑制紅血球 血小板及內皮細胞對腺核苷 (adenosine) 的再攝取, 此種作用使得局部作用於血小板 A2 受體 (platelet A2-receptor) 之腺核苷 (adenosine) 的濃度增加, 刺激血小板之腺核苷環狀酶 (platelet adenylate cyclase), 導致血小板環狀腺嘌呤核單磷酸 (camp) 的濃度增加 ;dipyridamole 亦可抑制血小板中的 phosphodiesterase, 造成血小板中 camp 與 cgmp 濃度增加 進一步抑制血小板致活因子 (platelet activating factor) 膠原(collagen) 腺嘌呤核苷二磷酸 (ADP) 等所引起的血小板凝集作用 此外, 腺核苷具有血管擴張的作用, 此亦為 dipyridamole 產生血管擴張作用的機制之一 Dipyridamole 之副作用通常是暫時且輕微 曾觀察到的副作用包括嘔吐 (3%) 腹瀉(2%), 以及下列症狀, 如暈眩 (5%) 噁心(6%) 頭痛(10%) 長期以 dipyridamole 治療時, 這些副作用通常會消失 由於 dipyridamole 之血管擴張作用, 可能會造成低血壓 熱潮紅與心搏加速 第二次歐洲預防中風研究 [30] 是一項隨機 雙盲 安慰劑對照之研究 結果顯示合併使用阿斯匹靈 (50 毫克 / 日 分 2 次服用 ) 和長效 dipyridamole(400 毫克 / 日 分 2 次服用 ), 比單獨使用阿斯匹靈或單獨使用長效 dipyridamole 更為有效 最近在歐洲 澳洲 與新加坡所進行的 ESPRIT 研究, 亦顯示合併使用阿斯匹靈 (50 毫克 ) 和長效 dipyridamole(400 毫克 ) 比單獨使用阿斯匹靈較為有效 [31] 2008 年即將發表的大型相關研究 (PRoFESS) 將會有更多的證據可做為參考, 此項研究首次對大約二萬名中風病患進行直接比較 clopidogrel 及 aggrenox (aspirin 加上長效 dipyridamole) 對於預防中風復發的藥效和安全性 [32] Ticlopidine:ticlopidine 和 clopidogrel 之作用機轉相同 但 ticlopidine 會有顆粒球減少症 ( 初期症狀 : 發熱 咽喉痛 倦怠感等 ) 再生不良性貧血 血小板減少症 腦出血 消化道出血 黃疸等嚴重副作用 [33] 因此使用 ticlopidine 的患者須於前三個月內每兩週做一次血液監測 對於出血患者 ( 血友病 微血管脆弱症 消化管潰瘍 尿路出血 喀血 晶狀體出血等 ) 嚴重肝病患者 白血球減少症患者 服用 ticlopidine 引起白血球減少症與過敏患者應禁止服用 在 APT 中,ticlopidine 比阿斯匹靈雖能降低 10% 心血管疾病的風險, 但卻無顯著差異 [34] Ticlopidine

4 Aspirin Stroke Study (TASS) 的報告中指出,ticlopidine 實驗組比起阿斯匹靈實驗組, 能顯著地降低 21% 腦中風的風險 在 2006 年美國心臟協會之中風指引已經不建議使用 ticlopidine 作為預防中風的初始抗血小板藥物 而現今日本仍建議 ticlopidine 為預防腦梗塞復發的使用藥物 [4] Cilostazol 相較於安慰劑對照組, 可有效預防腔隙 ( 小洞 ) 性梗塞的復發 ( 較安慰劑對照組降低 41.7%)( 第二級證據 )[35] ( 在日本國內建議可使用阿斯匹靈 75~150 毫克 / 日 Ticlopidine 200 毫克 / 日以及 Cilostazol 200 毫克 / 日 分 2 次服用 ) [4] 特別的情況 : 接受抗血小板治療但仍有血管事件復發的病人, 如何治療尚未有共識 應該重新評估病人的病理生理狀況和風險因素 沒有心因性栓塞並正服用阿斯匹靈的病人, 如有中風復發, 即使服用 warfarin, 也不能提高治療的效果 有關預防中風復發的抗血小板藥物療法的建議如下 : ( 一 ) 已中風病患再次中風的危險性增高, 因此預防中風復發的治療應即早且長期進行治療 現階段在預防非心因性腦梗塞的復發方法上, 應該使用適當的抗血小板藥物治療來預防缺血性腦中風的復發和其他血管事故的發生 ( 第一級證據 ) 根據臨床試驗的證據來選擇治療, 有以下三種首選的治療方法可供選擇 (A) 使用阿斯匹靈來降低中風復發的機會 ( 第一級證據 ) (B)clopidogrel 在預防血管事件復發上較阿斯匹靈稍佳 ( 第一級證據 ), clopidogrel 可以作為預防復發中風的治療方法 ; 對於無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人, 以及在風險高的病人 ( 第三級證據 ) 可以選擇 clopidogrel (C) 合併使用阿斯匹靈 (50 毫克 ) 和長效 Dipyridamole( 每天服用兩次, 每次 200 毫克 ) 可以作為治療方法來減少中風復發的風險 ( 第一級證據 ) ( 二 ) 有暫時性腦缺血發作的病人建議使用抗血小板藥物來預防由非心因性暫時性腦缺血引發的中風 ( 第二級證據 ) ( 三 ) 有暫時性腦缺血發作或缺血性中風併發不穩定心絞痛或非 Q 波型心肌硬塞的病人 (UA/NSTEMI) ( 第三級證據 ) 或併發 ST 波段上升型心肌梗塞 (STEMI) ( 第二級證據 ), 應該合併使用 75 毫克的 clopidogrel 和 75 毫克的阿斯匹靈 [36] ( 四 ) 首次使用 thienopyridine 類藥物作治療的病人可以考慮以 clopidogrel 代替 ticlopidine, 因為 clopidogrel 的副作用比較少 ( 第三級證據 ) 若使用 ticlopidine, 建議每天服用兩次, 每次 250 毫克 ( 第一級證據 ); 或每天服用兩次, 每次 100 毫克 [4], 來降低中風復發的機會 ( 五 ) 無法使用阿斯匹靈或 thienopyridine 類藥物治療的病人, 可以選擇單獨使用長效 dipyridamole, 建議每天服用兩次, 每次 200 毫克 ( 第二級證據 )

5 有關預防首次中風的抗血小板藥物療法的研究證據如下 : 一個包括五項研究 [37~41] 的巨集分析 [42], 比較了五萬二千二百五十一名服用和五萬二千二百五十一名不服用阿斯匹靈的病人, 平均追蹤達四點六年, 發現阿斯匹靈對中風發病率沒有影響 另一項研究發現每天服用 100 毫克阿斯匹靈能夠減少中風達百分之三十三, 但在統計學上還未達到顯著性的意義 [43] 2002 年的一份世代研究顯示無病徵性內頸動脈狹窄的病人追蹤 10 年內同側血管區域會發生中風的機率為 9.3%; 追蹤 15 年後會發生中風的機率為 16.6% 研究同時顯示無病徵性內頸動脈狹窄為併發缺血性心臟病的重要指標之一 [44] 2004 年之前沒有任何證據顯示患有無病徵性內頸動脈狹窄的病人會從服用阿斯匹靈中得益, 但截至 2007 年所有相關無病徵性內頸動脈狹窄的臨床試驗顯示此類病患在試驗過程中如未使用阿斯匹靈有相對較高的心肌梗塞機率 [9] 2004 年之前沒有任何資料關於使用其他抗血小板藥物來預防首次中風 但最近一項研究為參與婦女健康研究計畫對大約四萬名健康女性進行阿斯匹靈降低心血管疾病風險的藥效和安全性評估, 研究時間長達十年,2005 年三月發佈最新的發現 阿斯匹靈可減少健康婦女初次中風的機率 [45] 此項研究發現全部中風機率可減少 17%, 初次缺血性中風則減少 24%, 顯示阿斯匹靈可減少女性罹患初次中風的風險 美國國家膽固醇教育計畫 (NCEP ATP III) [46] 及聯合國家委員會 (JNC 7) [47] 建議積極控制造成代謝症候群的各項危險因子應包括生活習慣的改變及藥物習慣的使用 日本的研究指出, 美國人冠心病的發生率是亞洲人的 4 倍, 吃阿斯匹靈預防冠心病的效益較高, 但亞洲人出血性腦中風的發生率為美國人的 3 至 4 倍, 預防性服用阿斯匹靈恐增加出血機會, 中風風險並無法降低 [48] 在考量預防首次中風的抗血小板藥物療法時應該跟目前所知心血管疾病初級預防的證據合在一起檢視, 並考慮可能的副作用風險與人種間的差異 有關預防首次中風的抗血小板藥物療法的建議如下 : ( 一 ) 患有非瓣膜心房纖維性顫動但具有中度栓塞風險 ( 如年齡界於六十至七十五歲但沒有其他風險因素 ) 的病人, 建議長期服用阿斯匹靈或 warfarin( 第一級證據 ) ( 二 ) 患有心房纖維性顫動但不能接受口服抗凝血藥的病人, 應該服用阿斯匹靈 ( 第一級證據 ) ( 三 ) 患有非瓣膜心房纖維性顫動並且栓塞風險低 ( 即年齡小於六十歲及沒有其他風險因素 ) 的病人, 建議長期服用阿斯匹靈或不需接受任何治療 ( 第一級證據 ) ( 四 ) 目前證據不足以顯示阿斯匹靈能降低未曾中風的男性病人發生中風的機會, 但有證據顯示它能夠減少男性心肌梗塞的危險 有證據顯示阿斯匹靈能

6 減少女性罹患初次中風的危險 ( 第一級證據 ) ( 五 ) 無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人,clopidogrel dipyridamole 和 ticlopidine 未曾在無病徵人士中進行研究, 因此尚未能建議用作預防首次中風 ( 第四級證據 ) ( 六 ) 患有無病徵性內頸動脈狹窄的病人如無禁忌症, 建議使用阿斯匹靈來預防首次中風發作 ( 第二級證據 ) ( 七 ) 患有代謝症候群的病人應根據其危險因素採用藥物治療, 包括血壓 血糖與血脂肪的控制 蛋白尿的治療及使用抗血小板藥物 ( 如阿斯匹靈 ) ( 第二級證據 ) 有關急性中風治療的抗血小板藥物療法的研究證據如下 : A. 單一口服抗血小板藥物療法在急性中風的治療中曾經經過大型隨機臨床試驗的口服抗血小板製劑只有阿司匹靈 1997 年及 1999 年完成的兩項大型隨機 非盲 介入性研究的結果顯示在中風病發後四十八小時內給予阿斯匹靈 (300 毫克 )(International Stroke Trial, Chinese Acute Stroke Trial) 阿斯匹靈能輕微地減少腦梗塞病患在發病後 14 天內中風的復發率和死亡率, 但已達到統計學上的意義, 而且不會增加出血性腦中風 不過, 在發病 6 個月後的死亡或功能預後方面, 和未用藥的群組之間並未出現有意義的差距 阿斯匹靈雖然對於腦部之外的其他部位, 會有出血性合併症的問題, 但未併用肝素 (Heparin) 的群組, 則未顯示有意義地增加 [49, 50] 由此結果看來, 還是建議在缺血性腦中風發病後儘早使用阿斯匹靈 對於無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人,2004 年的第七次 ACCP 會議建議在病患出現急性冠心症 (acute coronary syndrome) 24 小時之內時服用 clopidogrel 300 mg, 之後每天服用 clopidogrel 75 mg [5] 但目前仍無證據顯示此項策略適用於急性中風的治療 B. 合併使用兩種口服抗血小板藥物療法雖然在病患出現急性冠心症時建議合併使用 clopidogrel 和阿斯匹靈來治療, 但目前仍無證據顯示此項策略適用於急性中風的治療 C. 針劑抗血小板藥物血小板醣蛋白 IIb-IIIa 抑制劑是治療急性中風的另一可行途徑 [51,52] 2005 年有一小型研究在 3 至 24 小時內使用針劑 abciximab 治療急性中風, 以一系列的 DWI 來評估顯示可能減少中風病灶 [53] 截至 2005 年之前的兩次臨床試驗初步資料顯示使用此類製劑的可行性, 但 abciximab 的第三期臨床試驗, 因為增加出血的比率已被終止, 詳細資料目前仍無法取得 [54,55] 整體而言, 急性中風使用抗血小板療法的效果仍不理想, 需要更好的治療方法 其他的抗血小板藥物是否優於阿斯匹靈 160 至 300mg, 仍有待大型隨機臨床試驗

7 來證實 有關急性中風治療的抗血小板藥物療法的建議如下 : ( 一 ) 應該考慮使用阿斯匹靈 (160 至 300 毫克 ), 在急性中風發作 48 小時內來預防急性缺血性腦中風的復發 [22] ( 第一級證據 ) ( 二 ) 無法使用阿斯匹靈或阿斯匹靈治療無效的病人, 可考慮使用 clopidogrel( 第四級證據 ) 雖然 clopidogrel 在急性缺血性腦中風病人的研究尚在進行中 其他如 dipyridamole 阿斯匹靈和長效 dipyridamole ticlopidine 則未曾在急性缺血性腦中風病人中進行研究 ( 三 ) 即使中風發作已超過 48 小時, 仍應該考慮使用阿斯匹靈來預防缺血性腦中風的復發 ( 四 ) 在急性中風發作後, 只要病患有機會使用 rt-pa 治療, 不應考慮以阿斯匹靈來代替 ( 第二級證據 ) 不建議在急性中風發作已使用溶栓治療的 24 小時內, 接連使用阿斯匹靈 ( 第一級證據 ) 附註 : 接受任何一種以上的抗血小板治療均有可能增加出血性腦中風的危險 根據 1998 年國外巨集分析研究, 使用 75mg 160mg 及 300mg 的阿斯匹靈來治療病人並未增加出血性腦中風的危險, 但以 325mg 500 mg 900 mg 1000 mg 1200 mg 1300 mg 及 1500 mg 的阿斯匹靈來治療病人, 雖未達統計上顯著差異, 但有可能增加出血性腦中風的危險 [56] 中風治療與處理共識小組 : 為凝聚治療共識, 並傳承臨床經驗, 學會於民國 91 年 1 月 26 日舉行 中風治療與處理共識 會前會, 確立共識之主題 研討會舉辦之原則與流程, 並由胡漢華醫師任召集人, 負責推動進行 本準則於民國 94 年 3 月 20 日在台灣腦中風學會年會中舉行研討會, 凝聚各界共識 於民國 94 年 8 月 20 日舉行小組會議, 針對撰寫之準則內容進行討論 下列為本次共識小組及會前會成員 ( 一 ) 執筆共識小組成員 :( 依演講順序排列 ) 執筆 : 劉崇祥 劉祥仁 陳獻宗 ( 二 ) 討論共識小組成員 :( 依姓名筆劃排列 ) 王寶玉 李宗海 林信光 邱浩彰 林瑞泰 胡漢華 翁文章 許立奇 許弘毅 張谷州 陳昌明 陳偉熹 陳獻宗 彭家勛 傅維仁 葉守正 葉炳強 趙雅琴 劉祥仁 劉家壽 劉崇祥 劉嘉為 盧玉強 ( 三 ) 會前會成員 :( 依姓名筆劃排列 )

8 王寶玉 杜永光 李善敬 林子淦 邱浩彰 洪啟宗 胡漢華 柯德鑫 翁文章 陳志弘 張谷州 連立明 許立奇 許弘毅 陳偉熹 張智 陸仁安 黃啟訓 黃勝堅 黃瑞雄 傅維仁 趙雅琴 廖漢文 鄧木火 劉崇祥 鄭建興 劉祥仁 劉家壽 盧玉強 賴明亮 顏玉樹 表一治療建議中採用的證據級別之定義 (I) Level of Evidence: Level I: Evidence provided by a prospective, randomized, controlled clinical trial with masked outcome assessment, in a representative population. The following are required: Primary outcome(s) is/are clearly defined. Exclusion/inclusion criteria are clearly defined. Adequate accounting for drop outs and crossovers with numbers sufficiently low to have minimal potential for bias. Relevant baseline characteristics are presented and substantially equivalent among treatment groups, or there is appropriate statistical adjustment for differences. Ia: Evidence obtained from meta-analysis of randomized controlled trials. Ib: Evidence obtained from at least one randomized controlled trial. Level II: Evidence provided by a prospective, matched cohort study in a representative population with masked outcome assessment that meets all of the above OR a randomized controlled trial in a representative population that lacks one of the above criteria. IIa: Evidence obtained from at least one well-designed controlled study without randomization. IIb: Evidence obtained from at least one other type of well-designed quasi-experimental study. Level III: Evidence provided by all other controlled trials (including well-defined natural history controls or patients serving as own controls) in a representative population, in which outcome assessment is independent of patient treatment. Level IV: Evidence from uncontrolled studies, case series, case reports, or expert opinion. (II) Grade of Recommendation Grade A. At least one convincing Class I study or at least two consistent, convincing Class II studies. Grade B. At least one convincing Class II study or at least three convincing Class III studies.

9 Grade C. At least two convincing and consistent Class III studies. 參考文獻 1. Ping-Keung Yip, Jiann-Shing Jeng, Ti-Kai Lee, Yang-Chyuan Chang, Zei-Shung Huang, Sien-Kiat Ng, and Rong-Chi Chen, Subtypes of Ischemic Stroke: A Hospital-Based Stroke Registry in Taiwan (SCAN-IV). Stroke, 1997; 28: Berndt, M. C., Shen, Y., Dopheide, S. M., Gardiner, E. E., and Andrews, R. K. (2001). The vascular biology of the glycoprotein Ib-IX-V complex. Thromb. Haemost. 86, Gresele, P. and Agnelli, G. (2002). Novel approaches to the treatment of thrombosis. TIPS 23, 籐原幸人. 吉本高志. 福內靖男. 石神重信.: Japanese Guidelines for the Management of Stroke.2004, the Joint Committee on Guidelines for the Management for Stroke. 5. Gregory W. Albers, MD, Chair; Pierre Amarenco, MD;J. Donald Easton, MD; Ralph L. Sacco, MD; andphilip Teal, MD: Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke, The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy CHEST 2004; 126:483S 512S 6. Adams HP Jr, Adams RJ, Brott T, del Zoppo GJ, Furlan A, Goldstein LB, Grubb RL, Higashida R, Kidwell C, Kwiatkowski TG, Marler JR, Hademenos GJ; Stroke Council of the American Stroke Association: Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: A scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke 2003; 34: Biller J, Feinberg W, Castaldo J, Whittemore A, Harbaugh R, Dempsey R, Caplan L, et al: Guidelines for carotid endarterectomy: A statement for healthcare professionals from a Special Writing Group of the Stroke Council, American Heart Association. Circulation 1998; 97: Goldstein LB, Adams R, Becker K, Furberg CD, Gorelick PB, Hademenos G, Hill M, Howard G, Howard VJ, Jacobs B, Levine SR, Mosca L, Sacco RL, Sherman DG, Wolf PA, del Zoppo GJ: Primary prevention of ischemic stroke: A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Associa tion. Stroke 2001;32: Primary Prevention of Ischemic Stroke: A Guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council: Cosponsored by the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Interdisciplinary Working Group;

10 Cardiovascular Nursing Council; Clinical Cardiology Council; Nutrition, Physical Activity, and Metabolism Council; and the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Larry B. Goldstein, Chair; Robert Adams, Mark J. Alberts, Lawrence J. Appel, Lawrence M. Brass, Cheryl D. Bushnell, Antonio Culebras, Thomas J. DeGraba, Philip B. Gorelick, John R. Guyton, Robert G. Hart, George Howard, DrPH, Margaret Kelly-Hayes, J.V. (Ian) Nixon, Ralph L. Sacco, Circulation,2006;113; Guidelines for Prevention of Stroke in Patients with Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack a Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Ralph L. Sacco,Chair; Robert Adams, Vice Chair; Greg Albers, Mark J. Alberts, Oscar Benavente, Karen Furie, Larry B. Goldstein, Philip Gorelick, Jonathan Halperin, Robert Harbaugh, S. Claiborne Johnston, Irene Katzan, Margaret Kelly-Hayes, Edgar J. Kenton, Michael Marks,Lee H. Schwamm, Thomas Tomsick 11. Guidelines for the Early Management of Adults With Ischemic Stroke A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists.harold P. Adams, Jr, Chair; Gregory del Zoppo, Vice Chair;Mark J. Alberts, Deepak L. Bhatt, MD;Lawrence Brass, Anthony Furlan, Robert L. Grubb, Randall T. Higashida, Edward C. Jauch, Chelsea Kidwell, Patrick D. Lyden, Lewis B. Morgenstern, Adnan I. Qureshi, Robert H. Rosenwasser, Phillip A. Scott, Eelco F.M. Wijdicks, Stroke. 2007;38: National Stroke Association Guidelines for the management of transient ischemic attacks. Johnston SC, Nguyen-Huynh MN, Schwarz ME et al. National Stroke Association Guidelines for the management of transient ischemic attacks. Ann Neurol 2006; 60: Aboderin I, Venables G, for the Pan European Consensus Meeting on Stroke Management: Stroke management in Europe. J Intern Med 1996; 240: The European Ad Hoc Consensus Group: Euro pean strategies for early intervention in stroke. Cerebrovasc Dis 1996; 6: The European Ad Hoc Consensus Group: Optimizing intensive care in stroke: A European perspective. A report of an Ad Hoc Consensus Group meeting.

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