中国内镜杂志第 23 卷显微镜结肠炎 (microscopic colitis,mc) 是一种以慢性水样腹泻结肠镜下结肠黏膜基本正常而病理学检查在显微镜下可见特异性改变的一组临床病理综合征包括淋巴细胞性结肠炎 (lymphocytic colitis, LC) 及胶原性结肠炎 (colla

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颛颜
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1 第 23 卷第 11 期中国内镜杂志 Vol. 23 No 年 11 月 China Journal of Endoscopy Nov DOI: /j.issn 文章编号 : (2017) 显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析吴蓉, 李国熊, 杨文君, 李丽, 陈晶, 周刚, 方家恒 ( 杭州师范大学附属医院消化内科, 浙江杭州 ) 摘要 : 目的分析慢性腹泻患者的临床内镜及病理资料, 探讨可能影响显微镜结肠炎 (MC) 的危险因素方法前瞻性分析 2016 年 6 月年 4 月该院门诊以水样腹泻为主诉患者的临床资料, 常规结肠镜检查, 多点取肠黏膜活检, 行组织病理 HE 染色和 Masson 染色, 对患者的病史及病理进行分析结果 102 例水样腹泻患者中诊断为 MC 3 例 (3/102,2.94%), 其中胶原性结肠炎 (CC)3 例, 全部为女性, 年龄 24 ~ 36 岁, 淋巴细胞性结肠炎 (LC)0 例结肠镜下肠黏膜基本正常或仅表现为轻度的充血水肿 ; 病理组织学表现为上皮细胞损伤, 上皮内淋巴细胞增多, 固有层炎症细胞浸润, 上皮下胶原带增厚近期服用降糖药质子泵抑制剂 (PPIs) 面食等因素可能与 MC 发病关系密切结论 MC 是慢性水样腹泻的重要原因, 临床症状及结肠镜表现均无特异性, 慢性腹泻患者应尽早行结肠镜下多点活检明确诊断, 其发病可能与使用某些药物 ( 如降糖药 PPIs) 和某些食物 ( 面筋 ) 有关关键词 : 显微镜结肠炎 ; 淋巴细胞性结肠炎 ; 胶原性结肠炎 ; 面筋中图分类号 :R 文献标识码 :B Clinical features and risk factors in patients with microscopic colitis Rong Wu, Guo-xiong Li, Wen-jun Yang, Li Li, Jing Chen, Gang Zhou, Jia-heng Fang (Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University, Hangzhou, Zhejiang , China) Abstract: Objective To analyze the clinical, endoscopic and pathological data of patients with chronic diarrhea, and explore the possible risk factors of microscopic colitis (MC). Methods A prospective analysis of the clinical data of patients with complaints of watery diarrhea from June 2016 to April 2017 was conducted. All patients received colonoscopy examination with multi-point intestinal mucosal biopsy, histopathological and HE Masson staining. The history and pathology were analyzed. Results In 102 cases of watery diarrhea, MC was diagnosed in 3 cases (3/102, 2.94%), of which there were 3 cases of collagenous colitis (CC) in all these cases, all of them were female, aged 24~36 years old, and no lymphocytic colitis (LC) in all these cases. Mucous membrane of normal or mild hyperemia and edema showed only; histopathology showed epithelial cell injury, intraepithelial lymphocytosis, inflammatory cell infiltration in lamina propria, subepithelial collagen thickening. Recent hypoglycemic agents, PPIs, gluten and other factors may be closely related to the incidence of MC. Conclusion MC is an important cause of chronic diarrhea, the clinical symptoms and endoscopic manifestations are nonspecific, chronic diarrhea patients should undergo colonoscopy under multi-point biopsy, the incidence may be related to the use of certain drugs (such as hypoglycemic agents, PPIs) and some foods (gluten). Keywords: microscopic colitis; lymphocytic colitis; collagenous colitis; gluten 收稿日期 : [ 通信作者 ] 李国熊, guoxiongli849@hotmail.com 101

中国内镜杂志第 23 卷显微镜结肠炎 (microscopic colitis,mc) 是一种以慢性水样腹泻结肠镜下结肠黏膜基本正常而病理学检查在显微镜下可见特异性改变的一组临床病理综合征包括淋巴细胞性结肠炎 (lymphocytic colitis, LC) 及胶原性结肠炎 (collagenous colitis,cc)2 个亚型近年来 MC 的患病率有上升趋势,2008 年和

0 万 ) 在中国, 虽然大规模的流行病学调查尚未进行, 但临床上 MC 并不罕见患者临床症状和结肠镜表现无特异性, 确诊依赖组织病理学结果, 非常容易漏诊, 且症状持续及反复发作严重影响患者生活质量, 造成医疗资源浪费而逐渐引起临床医生的关注本研究前瞻性分析 2016 年 6 月 - 2017 年 4 月本院门诊以水样腹泻为主诉患者的临床资料, 常规结肠镜检查, 多点肠黏膜活检,

0 个月 ~ 10 余年 ; 排便次数为 3 ~ 10 余次 /d ; 排除既往曾诊断为炎症性肠病神经内分泌肿瘤感染性腹泻及其他病因明确的肠道疾病所致腹泻患者 ; 血液检查排除 HIV 肝炎等传染性疾病 ; 排除既往曾行胃肠道胆道手术患者 ; 排除心肝肺脑严重障碍者 ; 排除妊娠及哺乳期患者本研究通过医院伦理委员会的批准 102 例水样腹泻患者中 Masson 染色阳性 15 例,

2 中国内镜杂志第 23 卷显微镜结肠炎 (microscopic colitis,mc) 是一种以慢性水样腹泻结肠镜下结肠黏膜基本正常而病理学检查在显微镜下可见特异性改变的一组临床病理综合征包括淋巴细胞性结肠炎 (lymphocytic colitis, LC) 及胶原性结肠炎 (collagenous colitis,cc)2 个亚型近年来 MC 的患病率有上升趋势,2008 年和 2010 [1-2] 年, 美国的调查发现,MC 的发病率分别为 123.0/ 10.0 万 (CC:67.7/10.0 万,LC:55.3/10.0 万 ) 和 219.0/ 10.0 万 (CC :90.4/10.0 万,LC :128.6/10.0 万 ) 在中国, 虽然大规模的流行病学调查尚未进行, 但临床上 MC 并不罕见患者临床症状和结肠镜表现无特异性, 确诊依赖组织病理学结果, 非常容易漏诊, 且症状持续及反复发作严重影响患者生活质量, 造成医疗资源浪费而逐渐引起临床医生的关注本研究前瞻性分析 2016 年 6 月年 4 月本院门诊以水样腹泻为主诉患者的临床资料, 常规结肠镜检查, 多点肠黏膜活检, 行组织病理 HE 及 Masson 染色, 对患者的病史及病理进行分析, 探讨 MC 的临床症状内镜及病理特征及其可能的危险因素 1 资料与方法 1.1 一般资料收集 2016 年 6 月年 4 月本院门诊住院以水样腹泻为主诉的患者 102 例其中, 男 61 例, 女 41 例, 年龄 19 ~ 67 岁, 平均 (43.0±12.7) 岁 ; 诊断前水样腹泻持续 1.0 个月 ~ 10 余年 ; 排便次数为 3 ~ 10 余次 /d ; 排除既往曾诊断为炎症性肠病神经内分泌肿瘤感染性腹泻及其他病因明确的肠道疾病所致腹泻患者 ; 血液检查排除 HIV 肝炎等传染性疾病 ; 排除既往曾行胃肠道胆道手术患者 ; 排除心肝肺脑严重障碍者 ; 排除妊娠及哺乳期患者本研究通过医院伦理委员会的批准 102 例水样腹泻患者中 Masson 染色阳性 15 例, 诊断为 MC 3 例 (3/102,2.94%), 其中 CC 3 例,LC 0 例 ;3 例患者全部为女性, 年龄 24 ~ 36 岁, 病程 2 个月 ~ 1 年, 均无腹痛, 大便次数 3 ~ 10 余次 /d, 均否认饮酒抽烟史, 均喜食面食 ;1 例肥胖患者既往有糖尿病脂肪肝高脂血症多囊卵巢综合征, 长期服用二甲双胍瑞格列奈片水飞蓟宾双环醇片 (>1 年 ),1 例患者有反流性食管炎, 近期服用泮托拉唑每天 40 mg/2 次 (8 周 ), 另 1 例患者无基础疾病, 近期未服药 1.2 方法采集患者临床资料, 包括有无腹痛, 每天排便次数, 大便性状, 病程, 有无抽烟饮酒, 是否喜吃面食, 既往病史及近期用药情况等 ; 所有患者均行粪便常规及粪便细菌培养排除寄生虫及细菌感染所有患者均行全结肠的结肠镜检查, 并分别于回盲部升结肠横结肠降结肠乙状结肠直肠活检 1 或 2 块, 组织用 4.00% 多聚甲醛固定, 石蜡包埋, 连续切取 5μm 厚切片, 行 HE 染色和 Masson 染色 1.3 病理诊断标准 MC 诊断标准包括 [3] : 上皮细胞损伤, 上皮内淋巴细胞增多, 固有层炎症细胞浸润 ; 诊断 LC 标准 : 每 100 个结肠上皮细胞中上皮内淋巴细胞大于 20 个, 固有层明显增多的淋巴细胞浆细胞肥大细胞中性粒细胞等炎症性细胞 ; 诊断 CC 标准 : 上皮下胶原带增厚 >10μm, 伴轻 - 中度淋巴细胞和浆细胞浸润 2 结果 2.1 MC 肠镜下表现 1 例患者结肠镜下肠黏膜基本正常,2 例患者表现为轻度的片状充血水肿, 所有患者均未见肠道黏膜溃疡息肉及肿瘤形成见图 1 A B C A: 回盲瓣黏膜轻度充血水肿 ;B: 降结肠黏膜正常 ;C: 直肠黏膜片状充血水肿图 1 MC 在肠镜下表现 Fig.1 Images of microscopic colitis under enteroscopy 102

第 11 期吴蓉, 等 : 显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析 2.2 病理结果 HE 染色显微镜下示病变部位肠道黏膜上皮细胞损伤, 上皮内淋巴细胞增多, 固有层炎症细胞浸润, 肠道黏膜表层上皮下可见粉红色均一的增宽胶原带, 但未见黏膜坏死及溃疡形成, 亦未见上皮内不典型增生 Masson 染色表层上皮下见绿色的增宽胶原带见图 2 2.

的组织病理学表现 Fig.2 Images of pathological with microscopic colitis [4-5] 自从 1976 年 LINDSTRÖM 1989 年 LAZENBY 等相继报道 CC 和 LC 以来, 关于 MC 的研究逐渐进入人们的视野在国外 MC 是慢性腹泻的重要原因, 有 [6] 文献统计西班牙 MC 的患病率在 48.0/10.

3 第 11 期吴蓉, 等 : 显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析 2.2 病理结果 HE 染色显微镜下示病变部位肠道黏膜上皮细胞损伤, 上皮内淋巴细胞增多, 固有层炎症细胞浸润, 肠道黏膜表层上皮下可见粉红色均一的增宽胶原带, 但未见黏膜坏死及溃疡形成, 亦未见上皮内不典型增生 Masson 染色表层上皮下见绿色的增宽胶原带见图治疗结果本研究 3 例 CC 症状均较轻, 停用面食及服用益生菌数日后水样腹泻即消失, 随访 1 个月腹泻未再发 3 讨论 A B A:MC 肠道上皮内淋巴细胞增多, 固有层炎症细胞浸润, 肠道黏膜表层上皮下见粉红色均一的增宽胶原带 ( 黑色箭头所指处 ) (HE 染色, 200);B:MC 表层上皮下见绿色的胶原带 ( 黑色箭头所指处 )(Masson 染色, 200) 图 2 MC 的组织病理学表现 Fig.2 Images of pathological with microscopic colitis [4-5] 自从 1976 年 LINDSTRÖM 1989 年 LAZENBY 等相继报道 CC 和 LC 以来, 关于 MC 的研究逐渐进入人们的视野在国外 MC 是慢性腹泻的重要原因, 有 [6] 文献统计西班牙 MC 的患病率在 48.0/10.0 万, 瑞典 123.0/10.0 万, 明尼苏达 219.0/10.0 万, 另 3 项研究显 [7-9] 示 MC 并不罕见, 成人慢性腹泻患者 MC 的患病率为 2.00% ~ 13.00%, 且逐年增高, 发病率欧洲南北部有着明显地域差异 MC 常见于 60 岁以上的人, 随着 [8,10] 年龄增加风险增加, 且有明显的女性优势 MC 的临床症状是千变万化的, 症状可以从轻的每天排几次松散的大便到严重的水样腹泻和腹痛, 病程可持续数月到数年或者突然发作后在数月或数年后再发然而在国内相关报道鲜见本组资料显示本院 102 例水样腹泻患者中诊断为 MC 3 例, 占 2.94%, 发病率和国外研究相符, 提示在我国 MC 并不罕见, 原因在于国内常规认为慢性腹泻患者结肠镜检查时如果所见结肠黏膜正常则不需行活检, 这样就使一部分 MC 患者漏诊而在美国对这部分患者的活检率为 80.00% [11], 从而提高了 MC 的检出率 MC 和腹泻型肠易激综合征的症状可能是类似的, 如果怀疑是 MC, 应尽早行结肠镜检查多点活检明确诊断本研究 3 例患者全部为年轻女性, 和国外统计有明显的女性优势相符合, 但与文献报道的常见于 60 岁以上老年人情况不符, 可能与本研究纳入研究人群在年龄 19 ~ 67 岁, 平均 43 岁, 年龄普遍偏低有关本 3 例 CC 患者临床症状无特异性, 均无腹痛, 大便次数 3 ~ 10 余次, 病程从数月到数年, 1 例患者结肠镜结果完全正常,2 例患者有非特异性充血水肿因此, 诊断依赖于病理结果本研究 3 例 [8] MC 患者均为 CC, 与国外相关文献报道 CC 的发病率高于 LC 相符, 但毕竟样本量太少, 有待进一步研究 [12] MC 的发病机制尚不清楚, 国外大量研究显示非甾体类抗炎药 (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,ppi) 和选择性 5- 羟色胺再摄取抑制剂 (selective serotonin reuptake inhibitor,ssris) 与 MC 相关, 长期使用 (4 ~ 12 个月 ) 会增加 MC 的风险,NSAIDs 和 PPIs 同时使用表现出较高风险,PPI 可诱导人类肠道微生态失调, [13] 可能会加剧 NSAIDs 相关副作用西班牙一研究收入共 120 例 CC,70 例 LC, 对照组 128 例, 对所有病例和对照资料进行前瞻性记录, 分别进行 CC 和 LC 的二元 Logistic 回归分析, 结果 CC 的独立影响因子有 : 近期吸烟 (OR^,2.4), 多发性关节炎病史 (OR^, 20.8), 和服用兰索拉唑 (OR^,6.4), 低剂量的阿司匹林 (OR^,3.8),β- 受体阻滞剂 (OR^,3.6), 和血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (OR^,0.20) LC 的独立影响因子有 : 近期吸烟 (OR^,3.8), 相关自身免疫性疾病 (OR^, 8.0), 和服用舍曲林 (OR^,17.5), 奥美拉唑 (OR^, 2.7), 低剂量阿司匹林 (OR^,4.7) 和口服降糖药 (OR^, 0.14) 结论是相关药物, 吸烟, 以及相关的自身免疫性疾病是导致 MC 的独立相关风险本研究中 3 例 CC 患者中 1 例曾口服降糖药,1 例曾口服 PPIs, 是否 103

4 中国内镜杂志第 23 卷是导致 CC 的危险因素, 因病例数太少, 有待进一步研究本研究这 3 例患者都喜吃面食, 面食的主要成分面筋是否和 CC 发病相关?90 年代美国就曾报道 CC 就是麸胶敏感性肠病的表现, 无麸质饮食和类固醇 [14-16] 治疗对大多数 CC 腹泻患者治疗有效英国学者对 2 例水样腹泻患者与 LC 患者添加膳食面筋 40g/d, 4 周后再次活检没有诱导小肠组织病理学改变, 考虑 [17] 引起 CC 不是单一因素含麸质的谷物可能通过激活肠和肠系膜淋巴结中的髓系细胞引起肠道炎症家族性 MC 已有少量的报道, 人类白细胞抗原研究揭示 MC 与 HLA-DQ2 DQ1/3 之间有一定关联,HLA- DR3DQ2 单体型和 TNF2 等位基因携带者与对照组相 [18] [19] 比有更高的发病率 MC 结肠镜下病变分布不均, 尤其以 CC 明显, 上皮下胶原带增厚多位于升结肠和横结肠, 降结肠乙 [20] 状结肠及直肠较少见,LC 与 CC 病变分布类似因此, 对水样腹泻患者在结肠镜下行常规黏膜多点活检以明确诊断防止漏诊本组患者诊断 CC 3 例, 病变位于回盲瓣降结肠及直肠, 可见各个肠段皆有可能分布, 同 1 例患者多点活检结果也是仅一个或几个肠段累及, 并不是全部肠段都有胶原层增厚 MC 治疗的目的是诱导缓解, 减少治疗潜在的不利影响, 一些患者在诱导缓解和停止治疗后, 仍无症状则不需要维持治疗 MC 然而, 许多患者有停药后症状复发应考虑维持治疗用来治疗 MC 的药物包括 : 洛哌丁胺碱式水杨酸铋强的松和布地奈德硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等 ; 这些疗法中的几个在临床实践中使用, 但尚未进行临床试验研究, 这些疗法作者也没 [21] [8] 有直接评论另一项多个研究治疗建议口服布地奈德诱导患者临床缓解 MC, 不建议 CC 患者口服美沙拉嗪为临床缓解的诱导抗肿瘤坏死因子 α 药物 ( 英夫利昔单抗阿达木单抗 ) 的应用被推荐用于重症患者的诱导缓解, 激素或免疫调节剂不响应者, 结肠切除术作为一种替代治疗本研究例数少, 患者病情较轻,3 例 CC 停用面食后均采用益生菌治疗, 包括整肠生培菲康益君康,1 例患者除益生菌外针对基础疾病降血糖血脂护肝治疗后症状均有缓解, 随访 1 个月症状未复发, 但长期是否会复发有待进一步随访研究综上所述, 在我国 MC 并不罕见, 对于慢性反复发作水样腹泻患者, 常规行结肠镜检查并肠黏膜多点活检及病理组织学检查, 以提高 MC 诊断的阳性率这项研究发现某些药物可能会增加 MC 发病的风险, 小麦的主要成分面筋是否会增加 MC 的发病风险, 因本研究样本数太少, 还有待进一步探索参考文献 : [1] WICKBOM A, BOHR J, ERIKSSON S, et al. Stable incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Örebro, Sweden, : a continuous epidemiologic study[j]. Inflamm Bowel Dis, 2013, 19(11): [2] GENTILE N M, KHANNA S, LOFTUS E V jr, et al. The epidemiology of microscopic colitis in Olmsted County from 2002 to 2010: a population-based study[j]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2014, 12(5): [3] 顾红祥, 张亚历. 显微镜结肠炎临床病理诊断进展及相关问题 [J]. 中华消化内镜杂志, 2011, 28(1): [3] GU H X, ZHANG Y L. Progress of clinical pathological diagnosis on microscopic colitis and the related problems[j]. Chinese Journal of Digestive Endoscopy, 2011, 28(1): Chinese [4] LINDSTRÖM C G. Collagenous colitis with watery diarrhea-a new entity[j]. Pathol Eur, 1976, 11(1): [5] LAZENBY A J, YARDLEY J H, GIARDIELLO F M, et al. Lymphocytic ( microscopic )colitis: a comparative histopathologic study with particular reference to collagenous colitis[j]. Hum Pathol, 1989, 20(1): [6] PARDI D S, KELLY C P. Microscopic colitis[j]. Gastroenterology, 2011, 140(4): [7] BOHR J, TYSK C, ERIKSSON S, et al. Collagenous colitis: a retrospective study of clinical presentation and treatment in 163 patients[j]. Gut, 1996, 39(6): [8] PARDI D S, LOFTUS E V jr, SMYRK T C, et al. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota[J]. Gut, 2007, 56(4): [9] FERNÁNDEZ-BAÑARES F, SALAS A, ESTEVE M, et al. Evolution of the incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in terrassa, spain: a population-based study[j]. Inflamm Bowel Dis, 2011, 17(4): [10] FERNÁNDEZ-BAÑARES F, CASANOVA M J, ARGUEDAS Y, et al. Current concepts on microscopic colitis: evidence-based statements and recommendations of the Spanish Microscopic Colitis Group[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(3): [11] HAREWOOD G C, OLSON J S, MATTEK N C, et al. Colonic biopsy practice for evaluation of diarrhea in patients with normal endoscopic findings: results from a national endoscopic database[j]. Gastrointest Endosc, 2005, 61(3): [12] VERHAEGH B P, DE VRIES F, MASCLEE A A, et al. High risk of drug-induced microscopic colitis with concomitant use of NSAIDs and proton pump inhibitors[j]. Aliment Pharmacol Ther, 2016, 43(9): [13] FERNANDO FERNANDEZ-BAÑARES, DE SOUSA M R, SALAS A, et al. Epidemiological risk factors in microscopic colitis: a prospective case-control study[j]. Inflamm Bowel Dis, 104

5 第 11 期吴蓉, 等 : 显微镜结肠炎临床特征及其相关危险因素分析 2013, 19(2): [14] MCCASHLAND T M, DONOVAN J P, STROBACH R S, et al. Collagenous enterocolitis: a manifestation of gluten-sensitive enteropathy[j]. J CIin Gastroenterol, 1992, 15(1): [15] FINE K D, MEYER R L, LEE E L. The prevalence and causes of chronic diarrhea in patients with celiac sprue treated with a gluten-free diet[j]. Gastroenterology, 1997, 112(6): [16] RUBIO-TAPIA A, TALLEY N J, GURUDU S R, et al. Glutenfree diet and steroid treatment are effective therapy for most patients with collagenous sprue. clin gastroenterol hepatol[j]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2010, 8(4): [17] FREEMAN H J. Failure of added dietary gluten to induce small intestinal histopathological changes in patients with watery diarrhea and lymphocytic colitis[j]. Can J Gastroenterol, 1996, 10(7): [18] ZEVALLOS V F, RAKER V, TENZER S, et al. Nutritional wheat amylase-trypsin inhibitors promote intestinal inflammation via activation of myeloid cells[j]. Gastroenterology, 2017, 152(5): [19] FERNÁNDEZ-BAÑARES F, ESTEVE M, FARRÉ C, et al. Predisposing HLADQ2 and HLA-DQ8 haplotypes of coeliac disease and associated enteropathy in microscopic colitis[j]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2005, 17(12): [20] TANAKA M, MAZZOIENI G, RIDDEII R H, et al. Distribution of coiiagenous coiitis: utiiity of fiexibie sigmoidoscopy[j]. Gut, 1992, 33(1): [21] PARDI D S, TREMAINE W J, CARRASCO-LABRA A. American gastroenterological association institute technical review on the medical management of microscopic colitis[j]. Gastroenterology, 2015, 150(1): ( 吴静编辑 ) 105

标题

医药导报 2016 年 8 月第 35 卷第 8 期 803 特约稿鱼腥草制剂上市后安全性再评价吴健鸿 1 ꎬ 杨晓燕 2 ꎬ 柳强妮 2 ꎬ 尹平 2 2 ꎬ 曾繁典 (1. 武汉药品医疗器械检验所 ꎬ 武汉 430075ꎻ2. 华中科技大学同济医学院 ꎬ 武汉 430030) 摘要目的