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1 北京市执业药师继续教育教材 抗肿瘤分子靶向药物简介 北京医院药学部夏路风刘蕾

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3 目 录 前言 分子靶向治疗的历史沿革 费城染色体开启白血病靶向治疗之门 肺癌从 EGFR 到 VEGF ALK 乳腺癌 HER2 阳性患者的靶向治疗 结直肠癌 晚期结直肠癌患者的治疗选择 肝癌多分子通路异常, 艰难中突破 分子靶向治疗的概述 单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂 分子靶向治疗的分类 与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂 单克隆抗体 与血管生成抑制相关的分子靶向药物 靶向 VEGF 的药物 靶向 VEGFR 的药物 与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物 其他相关的分子靶向治疗 Raf/MEK/MAPK 信号通路相关抑制剂 PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关抑制剂 Bcr-Abl 激酶抑制剂...25

4 3.4.4 组蛋白脱乙酰酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂 已批准上市的其他靶向抑制剂 展望 目前国内上市的分子靶向抗肿瘤药物 利妥昔单抗 (Rituximab) 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 西妥昔单抗 (Cetuximab) 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 吉非替尼 (Gefitinib) 厄洛替尼 (Erlotinib) 索拉非尼 (Sorafenib) 舒尼替尼 (Sunitinib) 伊马替尼 (Imatinib) 拉帕替尼 (lapatinib) 克唑替尼 (Crizotinib) 尼洛替尼 (Nilotinib) 阿昔替尼 (axitinib) 阿帕替尼 (Apatinib) 埃克替尼 (Icotinib) 达沙替尼 (Dasatinib)...61 附件 1:2017 年度北京地区执业药师继续教育自修教材试题...70

5 目前, 肿瘤疾病已成为多发病, 常见病 近 30 年中国癌症在死因中的构成比由上世纪 70 年代的 10.13% 上升至 22.32%, 死亡率由 73.99/10 万上升至 /10 万 在城市地区, 癌症列居全国死因的第 1 位, 而在农村地区, 列居全国死因的第 2 位 传统的肿瘤治疗方法包括化学疗法 放射线疗法以及外科手术切除疗法等 肿瘤治疗方法的化学疗法 50 年来在药物研制中的发展都是集中在细胞毒性攻击性的药物 虽然继蒽环类 ( 阿霉素 表阿霉素 ) 铂类( 顺铂 卡铂 ) 之后又有很多强有力的化疗药物如泰素 泰索帝 开普拓 草酸铂 健择等问世并在各个不同的癌肿发挥重要的作用, 这些疗法虽然取得了一定的疗效, 但由于这些疗法缺乏靶向性, 因此在治疗的过程中会杀死大量的正常组织细胞, 从而导致机体免疫力下降等副作用, 临床应用受到诸多因素的限制 进入二十一世纪的今天, 分子靶向治疗 (Molecular targeted therapy) 已经不再是一个新名词 科学家们在不断探索癌症的分子生物学发病机理时, 就意识到如果能够针对癌 1

6 症的特异性分子变化给予有力的打击, 将会大大改善治疗效果, 引发抗癌治疗理念的变革 最近几年, 新型分子靶向药物在临床实践中取得了显著的疗效, 实践已表明了分子靶向治疗理论的正确性与可行性 把癌症的治疗推向了一个前所未有的新阶段 上世纪末期, 医学科学的不断发展, 专业人士对恶性肿瘤的发病原因进行了深入的研讨, 基因致癌的机理慢慢清晰起来, 基于致癌基因的高端生物技术不断的被医学临床应用, 分子靶向治疗, 一种全新的治疗方法逐渐兴起 1. 分子靶向治疗的历史沿革所谓的分子靶向治疗, 是在细胞分子水平上, 针对已经明确的致癌位点 ( 该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子, 也可以是一个基因片段 ), 来设计相应的治疗药物, 药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用, 使肿瘤细胞特异性死亡, 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞, 所以分子靶向治疗又被称为 生物导弹 与传统细胞毒药物不同的是, 分子靶向治疗主要针对病变细胞, 具有特异性抗肿瘤作用, 可以减少对正常组织的损伤, 因此毒性 ( 骨髓抑制 脱发和肾功能损害等 ) 明显减少 2

7 1.1 费城染色体开启白血病靶向治疗之门早在 1960 年, 美国费城的研究者发现慢性髓性白血病 (CML) 患者中存一个染色体异常 数年后, 研究者发现这是 9 号和 22 号染色体长臂易位的结果 由于这个染色体异常首先在费城 (Philadelphia) 发现, 故命名为费城 (Ph) 染色体 该染色体也成为了 40 年后上市的 CML 靶向治疗的靶点 2001 年, 首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物 伊马替尼以 FDA 史上最快的速度 ( 仅经过 3 个月评审 ) 获批上市, 自此成 CML 的标准治疗, 使 CML 成为一种可控制的慢病 第 2 个治疗 CML 的靶向药物是达沙替尼,2006 年被 FDA 批准用于伊马替尼不耐受或耐药的 CML,2010 年其适应证扩展至早期 CML 的初始治疗 同年, 尼洛替尼获批用于 CML 2012 年伯舒替尼 (bosutinib) 和普纳替尼 (ponatinib) 陆续获批治疗 CML 1.2 肺癌从 EGFR 到 VEGF ALK 1987 年, 研究者首次证实肿瘤细胞上的受体 表皮生长因子受体 (EGFR) 在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用 短短 6 年之后, 首个靶向 EGFR 的非小细胞肺癌治疗药物 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 吉非替尼获 FDA 批 3

8 准, 次年同类药物厄洛替尼获批 在我国, 自主研发的埃克替尼于 2011 年用于临床 血管内皮生长因子 (VEGF) 为靶点的贝伐珠单抗于 2006 年获 FDA 批准与标准化疗联合, 作为不可手术的非鳞癌 已发生肺内或肺外播散, 或已复发非小细胞肺癌的初始治疗 2011 年, 靶向间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 通路药物克唑替尼 (crizotinib) 获准用于 ALK 阳性晚期或转移性非小细胞癌的治疗 1.3 乳腺癌 HER2 阳性患者的靶向治疗以人类表皮生长因子受体 2(HER2) 为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗, 可谓改变了 HER2 阳性乳腺癌患者的命运 从 1998 年到 2006 年, 其适应证从 HER2 阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌 2007 年, 拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的 HER2 阳性乳腺癌 ;2012 年, 帕妥珠单抗也获 FDA 批准, 其 HER2 结合位点不同于曲妥珠单抗, 二者联用显示更好疗效 2013 年新近获批的曲妥珠单抗微管蛋白抑制剂 DM1 嵌合药物 (T-DM1) 是一类新药, 显示用于晚期 HER2 阳性乳腺癌, 可显著延长患者无进展生存期和总生存期 4

9 1.4 结直肠癌 晚期结直肠癌患者的治疗选择 2004 年,FDA 先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗 前者靶定 VEGF, 后者则为 EGFR 抑制剂 这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物 此外,FDA 于 2008 年批准了 EGFR 抑制剂帕尼单抗 ( panitumumab ) 2012 年批准血管生成抑制剂阿柏西普 ( aflibercept ) 和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼 (regorafenib) 用于晚期结直肠癌治疗 1.5 肝癌多分子通路异常, 艰难中突破肝癌分子通路研究在 2000 年后取得较大进展 研究结果提示, 肝癌发生与多种通路异常相关, 即肝癌存在很多不同的基因型 这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难, 但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点 突破点来自索拉非尼, 其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期, 于 2007 年获得 FDA 批准, 作为肝癌的首个靶向治疗药物, 很快成为标准治疗 2. 分子靶向治疗的概述肿瘤分子靶向治疗包括单克隆抗体和小分子化学物质 ( 主要为酪氨酸激酶抑制剂 ) 5

10 2.1 单克隆抗体单克隆抗体药物是以肿瘤细胞或肿瘤微环境中特定的受体或基因表达产物作为靶点的一类新型药物, 单克隆抗体类药物具有高度特异性, 可在体内靶向性分布, 选择性杀伤特定细胞 单克隆抗体能特异性地与靶细胞表面或循环中的配体结合, 影响与该配体相关的功能, 通常是与靶细胞的增殖 凋亡等相关, 能与细胞表面分子受体结合的单克隆抗体都有一个共有的作用机制, 即补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖细胞的细胞毒作用杀伤肿瘤细胞, 诱导肿瘤细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性也是其重要的作用机制 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 西妥昔单抗主要通过上述机制发挥作用, 贝伐珠单抗作用机制较为特殊, 主要通过与循环中血管内皮生长因子 (VEGF) 结合, 阻碍 VEGF 与其受体在内皮细胞表面药物相互作用而起作用 早期的单克隆抗体类药物多是由基因工程方法获得的人鼠嵌合型的单克隆抗体药物, 由于鼠源蛋白的存在, 多次使用可能导致抗体出现 单克隆抗体类药物较细胞毒化疗药品不良反应轻, 无明显胃肠道及骨髓毒性, 但同样可以导致致命的不良反应 过敏反应 单克隆抗体类药物为大分子蛋白质, 静脉滴 6

11 注蛋白可导致患者发生过敏样反应或其他超敏反应 轻 - 中度过敏反应表现为发热 寒战 头痛 皮疹等, 少数患者可发生严重过敏反应, 出现血压下降 气管痉挛 呼吸困难等 过敏反应大多数发生在第一次用药时, 尤其是首次剂量较高时 典型的超敏反应常于开始滴注的几分钟内发生, 也可发生在滴注后 30~120 分钟内 而在以后再用药时会较少发生过敏反应 为预防过敏反应发生, 一般在开始治疗前 30~60 分钟给予解热镇痛药和抗组胺药, 也可考虑应用皮质激素 首次用药开始时应缓慢输注, 并密切观察呼吸 血压 心率 体温等 不能静脉注射或通过其他途经给药 如出现轻度过敏反应, 可不必停药, 减慢输注速度或暂停输注多可缓解, 缓解后再继续用药, 须密切观察 发生严重过敏反应时必须立即永久停药, 并立即使用肾上腺素 抗组胺药和皮质激素等, 缓解后应延长足够的监护时间 细胞因子释放综合征 淋巴瘤患者循环中有大量恶性肿 瘤细胞 (>25,000 个 /ml) 或高肿瘤负荷 ( 病灶 >10cm) 者, 发生严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险较高, 使用利妥昔单抗时应极其慎重 应该考虑进行预治疗以降低肿瘤负荷 这类患者在第 1 次滴注利妥昔单抗时应考虑减慢滴注速度 7

12 肺功能不全或高肿瘤负荷者出现严重的细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征的风险增加 这些反应在临床上可能与超敏反应无法区别 严重的细胞因子释放综合征以严重的呼吸困难 ( 常伴支气管痉挛和低氧血症 ), 发热 ( 可能出现高热惊厥 ), 寒战, 荨麻疹和血管性水肿为特征 还可伴随出现一些肿瘤溶解综合征的特征, 例如高尿酸血症, 高钾血症, 低钙血症,LDH 升高, 急性肾功能衰竭以及危及生命的呼吸衰竭 急性呼吸衰竭可伴有胸部 X 线可见的肺间质浸润和水肿 出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注, 并给予积极的对症治疗 少数患者在临床症状开始好转后再次出现恶化, 所以应严密监护这些患者, 直至症状和体征完全消失 在症状和体征完全消退后对患者继续进行治疗, 很少导致严重的输液相关反应 皮肤及皮下组织不良反应西妥昔单抗治疗的患者 80% 以上的患者可能发生皮肤反应, 其中约 15% 症状严重 主要症状为粉刺样皮疹, 其次为指甲病 ( 如甲床炎 ), 其他包括皮肤干燥, 皲裂, 以及炎症和感染性后遗症, 如睑炎, 唇炎, 蜂窝织炎等 这些不良反应大多在治疗的第 1 周内出现 通 8

13 常中断治疗后上述症状可以自行消退, 并无后遗症 随后可以按照推荐的调整剂量继续进行治疗 患者发生严重的皮肤反应必须中断治疗 只有当皮肤反应恢复到 2 级, 才能重新进行治疗 如严重的皮肤反应属首次发生, 不须调整药物的剂量 如严重的皮肤反应为第 2 次或第 3 次出现, 必须再次中断使用本品 只有当反应缓解到 2 级, 才能重新开始以较低剂量继续进行治疗 如严重的皮肤反应为第 4 次发生, 或停药后皮肤反应无法缓解至 2 级, 则须永久停止应用本品进行治疗 心脏毒性 在单独使用曲妥珠单抗治疗的患者中, 中至 重度心力衰竭的发生率为 5% 在与化疗联合的随机临床试验中, 中至重度的心力衰竭的发生率为 16%, 而不加曲妥珠单抗治疗的患者中发生率仅为 3% 在使用曲妥珠单抗治疗的患者中应密切观察有无心脏功能减退的症状和体征与曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重, 并可引起致命性心衰 死亡 黏液栓子脑栓塞 目前尚无数据显示有合适的评价方法可确定患者有发生心脏毒性危险 在本药治疗过程中, 左室功能应经常评估 若患者出现临床显著的左室功能减退应考虑停用曲妥珠单抗 9

14 约 2/3 有心功能减退的患者有症状, 大多数治疗后症状 好转 治疗通常包括利尿药 强心苷类药 血管紧张素转换 酶抑制剂类药 胃肠道穿孔 / 伤口愈合并发症 使用贝伐珠单抗可并发 胃肠道穿孔和伤口开裂, 有时甚至是致命的 胃肠穿孔, 有时伴有腹腔内脓肿, 可发生在应用贝伐珠单抗的全过程 ( 但和使用时间的长短没有相关性 ) 典型的表现为腹痛, 伴有便秘或呕吐等症状 在应用贝伐珠单抗的过程中, 如果患者出现腹痛, 应考虑胃肠穿孔的诊断 如果患者在应用贝伐珠单抗的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂, 应永久停用贝伐珠单抗 为了避免贝伐珠单抗治疗影响伤口愈合 / 伤口开裂, 在应用贝伐珠单抗治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术, 目前还没有定论, 一般要求术后至少 28 天才能开始贝伐珠单抗治疗, 术前 28 天内不能应用贝伐珠单抗 出血 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中, 出现两种不同 的出血情况 最常见的是轻微的出血, 主要表现为鼻出血 ; 另一种是严重的肺出血, 有时是致命的 在一项采用贝伐珠单抗和化疗联合治疗非小细胞肺癌的研究中发现, 病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为 10

15 31%, 而腺癌的发生率仅为 4%, 但单独采用化疗的无一例发生 不常见的严重出血包括胃肠道出血, 蛛网膜下腔出血和出血性休克 患者如果出现需要医疗干预的严重出血, 应马上停用贝伐珠单抗并给予积极的医疗处理 近期发生过出血的患者不应接受贝伐珠单抗治疗 高血压 接受贝伐珠单抗治疗的患者中, 高血压和严重 高血压的发生率均有升高 在发生严重高血压的患者中, 有 51% 的患者舒张压超过 110 mmhg, 而收缩压小于 200 mmhg 需要使用血管紧张素转换酶抑制剂 β 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 在停用治疗 4 个月后, 仍有患者有持续性的高血压 出现高血压危象的患者, 贝伐珠单抗要长期停用 对于没有得到控制的严重高血压, 建议贝伐珠单抗应暂时停用 肾病综合征接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者中, 蛋白尿的发生率和严重性均有升高 在停用贝伐珠单抗几个月后蛋白尿仍可异常 有肾病综合征的患者应停用贝伐珠单抗 中到重度蛋白尿患者使用贝伐珠单抗的安全性, 目前还没定论 但在大多 11

16 数的临床研究中, 当 24 小时蛋白尿 2 g 时, 即应停用贝伐珠单抗 2.2 酪氨酸激酶抑制剂口服的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂, 包括吉非替尼 厄罗替尼 索拉非尼和舒尼替尼 吉非替尼和厄罗替尼是针对表皮生长因子受体 (epithelial growth factor receptor,egfr) 的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂, 它们的作用机理相似, 均通过直接作用于 EGFR 的细胞内 ATP 结合位点而抑制其酪氨酸激酶活性, 起到阻断信号传导和抑制肿瘤细胞增殖的作用, 我国批准的吉非替尼 厄罗替尼适应证为经一个或两个化疗方案失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 索拉非尼和舒尼替尼则是新颖的多激酶抑制剂, 同时作用于多个靶点, 既有抗血管生成的作用又能直接抑制肿瘤细胞的增殖 索拉非尼还是目前唯一已上市的 RAF 激酶抑制剂 除了共同的适应证即无法手术切除的晚期肾细胞癌外, 索拉非尼还被批准用于治疗无法手术切除或转移的肝细胞癌, 而舒尼替尼的另一个适应证是经伊马替尼治疗失败的或者不能耐受伊马替尼治疗的转移性胃肠质瘤 (gastrointestinal stroma tumor,gist) 吉非替尼和厄罗替尼的不良反应以皮肤毒性和腹泻最为常见, 一般程度较轻 皮肤及其附属物的不良反应包括皮疹 12

17 皮肤干燥和指甲异常 皮疹往往为痤疮样, 皮疹的严重程度可以预示疗效 轻中度的皮疹无须特殊处理, 可采取避免日晒 涂抹润肤露和含皮质类固醇的软膏, 或口服抗过敏药如氯苯那敏 阿司咪唑和氯雷他定等, 伴发感染时可局部涂抹抗生素软膏或口服抗生素处理 腹泻也是最常见的不良反应, 中重度腹泻可予口服洛派丁胺, 注意同时补充液体和电解质, 严重患者短暂停药可迅速缓解症状 吉非替尼和厄罗替尼治疗期间有发生间质性肺炎的可能 间质性肺炎的发生率很低但可致命, 临床现为呼吸困难 咳嗽 低热和血氧饱和度的降低, 影像学上往往有肺间质的毛玻璃样改变 治疗过程中应密切监测有无间质性肺病发生的可能性 当新出现难以解释的上述症状时, 应进一步检查评价, 一旦证实有间质性肺病时, 应立即停用, 并给予相应的治疗 吉非替尼和厄罗替尼均经肝脏代谢, 可以引起无症状的肝氨基转移酶的升高, 治疗中应加以监测 吉非替尼和厄罗替尼的安全性和药动学在老年患者与年轻人无明显差异, 因此应用于老年患者时不建议调整剂量 吉非替尼有治疗儿童脑神经胶质瘤的报告, 厄罗替尼缺乏在儿童中的用药经验 索拉非尼和舒尼替尼的不良反应类型较吉非替尼和厄罗 13

18 替尼广泛, 这与它们的多靶点作用机制有关 熟悉 重视和正确处理不良反应是保障患者安全和疗效的关键, 皮肤毒性和腹泻同样是索拉非尼和舒尼替尼常见的不良反应 索拉非尼和舒尼替尼皮疹的发生率较吉非替尼和厄罗替尼低, 但另一个突出的皮肤反应表现为手足皮肤综合征 严重的手足综合征可引起明显的疼痛并影响患者的日常生活, 因此, 应重视手足综合征的防治, 可采取的措施包括手足皮肤的保湿 减少承重 穿软底鞋 涂抹尿素霜和糖皮质激素类软膏, 对严重的手足综合征, 暂停药物治疗或减量可迅速缓解症状 由于抗血管生成作用, 索拉非尼和舒尼替尼均可引起高血压, 并可能增加出血和心脑血管事件的风险, 治疗前应谨慎评估患者发生这些不良反应的风险, 治疗中应严密监测并积极预防 必须教育患者定期监测血压, 如出现血压升高, 首选 ACEI/ABR 类药, 也可应用 β- 受体阻滞剂 舒尼替尼还可引起 Q-T 间期延长 有症状的心功能不全和甲状腺功能减低 索拉非尼对血液学的影响很小, 但舒尼替尼可引起 3/4 度的中性粒细胞和血小板减少以及贫血 因此, 舒尼替尼治疗过程中严密监测心功能 血常规和甲状腺功能是至关重要的 14

19 3. 分子靶向治疗的分类 目前对分子靶向药物的分类尚没有确切的定义, 临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物 ( 主要为酪氨酸激酶抑制剂 ) 两类, 下面将根据已上市的各类分子靶向药物主要作用机制进行分类, 进一步加深对靶向治疗药物发展的认识, 同时对此领域形成一个较完整的概念 3.1 与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物表皮生长因子受体 (epidermal growth factorreceptor, EGFR ) 家族属于受体酪氨酸激酶家族, 包括 EGFR (HER1/ErbB-1) ErbB-2(HER2/neu) ErbB-3(HER-3) 和 ErbB-4(HER-4) EGFR 家族蛋白定位于细胞膜上, 由胞外配体结合区 跨膜疏水结构区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成 当与配体 ( 主要为表皮生长因子和转化生长因子 α) 结合后, 受体蛋白可以形成同型 / 异型二聚体, 发生自磷酸化, 激活下游包括 Ras-Raf-MAPK 和 PI3K-Akt-mTOR 等信号通路 这些信号通路的激活参与了细胞生长 分裂和分化等调控, 从而介导了细胞分化 生存 迁移 侵袭 黏附和细胞损伤修复等一系列过程 近年对 EGFR 家族受体的研究主要集中于 ErbB1 和 HER2, 根据药物作用靶点和性质的不同, 可将其分为酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类 15

20 3.1.1 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki) 可以进入细胞内, 直接作用于 EGFR 家族受体的胞内区, 干扰 ATP 结合, 阻断激酶的自身磷酸化, 从而阻断异常的信号传导产生抑瘤效果 目前 FDA 批准上市的药物有吉非替尼 (gefitinib,iressa,2003) 厄洛替尼(erlotinib,Tarceva, 2004) 拉帕替尼(lapatinib,Tykerb,2007) 和阿法替尼 (afatinib,gilotrif,2013) 吉非替尼作用于 EGFR(ErbB1),2003 年第一个被批准用于二线 / 三线治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者 研究发现,EGFR 是否为突变型成为吉非替尼能否产生良好疗效的预测因子, 该临床指导意义同样适用于随后上市的厄洛替尼 (EGFR TKI ) 和阿法替尼 ( EGFR/HER2 TKI ) 对于检测出 EGFR 突变体阳性的 NSCLC 患者, 厄洛替尼效果更优, 可以作为一线治疗药物用于临床 与前两种药物相比, 阿法替尼与受体以不可逆方式结合, 不易从 ATP 结合位点被替换, 一定程度上克服了肺癌患者长期服用这类药物后所产生的获得性耐药 拉帕替尼作为 EGFR/HER2 双重激酶抑制剂, 主要用于治疗 HER2 阳性的乳腺癌 ( 原发性乳腺癌患者有 25%~30% 过 16

21 度表达 HER2) 目前拉帕替尼已被批准与卡培他滨或来曲唑联合治疗 HER2 高表达的转移性乳腺癌患者 单克隆抗体单克隆抗体 (monoclonal antibody,mab) 一方面可以特异性地识别受体的胞外区, 与配体相互竞争, 从而阻断 EGFR 家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化 ; 另一方面还可引发受体的内吞降解, 减少受体密度, 从而减弱细胞生长信号的传导 此外,mAb 与受体的结合还可以激发补体介导的细胞杀伤效应 (complement dependent cytotoxicity,cdc) 和抗体依赖的细胞杀伤效应 (antibody-dependent cellmediated cytotoxicity,adcc), 发挥间接抗肿瘤作用 目前 FDA 已经批准上市的该类药物包括曲妥珠单抗 (trastuzumab, Herceptin,1998) 西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux,2004) 帕尼单抗 (panitumumab,vecibix,2006) 帕妥珠单抗 (pertuzumab,perjeta,2012) 和 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla,2013) 西妥昔单抗特异性针对 EGFR(ErbB1) 受体, 其药效与 K-RAS 基因是否突变密切相关 野生型的 K-RAS 受上游的 EGFR 信号调控, 但当其基因发生突变时,K-RAS 蛋白处于持续活化状态, 不受上游信号影响 因此针对 ErbB1 的单克隆 17

22 抗体在 K-RAS 突变时无法有效发挥抗肿瘤作用 这种用药对象的筛选同样适用于 2006 年上市的帕尼单抗 (EGFR-mAb), 一种完全人源化的 IgG2 单克隆抗体 与西妥昔单抗 ( 人鼠嵌合型单抗 ) 相比, 帕尼单抗具有更高的受体亲和性, 且半衰期更长, 免疫原性更低, 治疗前不需预处理 曲妥珠单抗于 1998 年首次由 Genentech 公司研发, 选择性作用于 HER2, 其他化疗药联合可以用于治疗 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌患者 此后 Genentech 公司又推出了靶向 HER2 的帕妥珠单抗和抗体 药物偶联物 ado-trastuzumab emtansine 帕妥珠单抗作为第一个 HER2 二聚化抑制剂, 与曲妥珠单抗的作用靶点有所不同, 因此这两种单抗被批准可以用于联合治疗 HER2 阳性的转移性乳腺癌 Ado-trastuzumab emtansine 作为一种较新的药物形式, 由曲妥珠单抗和微管抑制剂药物 DM1( 一种美登素的衍生物 ) 通过硫醚链接子 (MCC linker) 共价链接 通过与 HER2 受体的结合,ado-trastuzumab emtansine 被内吞进细胞, 在溶酶体内降解后释放出 DM1, 对细胞周期产生阻滞作用, 引发细胞凋亡 目前 FDA 批准 ado-trastuzumab emtansine 作为单药可用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性 转移 ado-trastuzumab emtansine 性乳腺癌 18

23 3.2 与血管生成抑制相关的分子靶向药物近年来, 靶向肿瘤新生血管的治疗逐渐得到了人们的关注, 通过抑制肿瘤血管生成, 阻断肿瘤的营养来源和迁移通道, 从而达到治疗目的 促进新生血管生成的活性物质有很多, 其中血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 起着非常重要的作用, 以 VEGF 和 VEGFR 为靶点成为最常见的抗血管生成分子靶向研究 靶向 VEGF 的药物 VEGF 家族结合 3 种类型的酪氨酸激酶受体 :VEGFR1 (flt1) VEGFR2(flt2 或 KDR) 和 VEGFR3(flt3) 其中 VEGFR2 是与血管生成和血管渗透性相关的最重要受体, 且主要和 VEGF-A 结合发挥作用 目前已开发的针对 VEGF 药物有贝伐珠单抗 (bevacizumab, Avastin, 2004 ) 和 ziv-aflibercept (Zaltrap,2012) 贝伐珠单抗高亲和力结合所有 VEGF 亚型 ( 主要为 VEGF-A), 抑制新生血管生成, 是首次批准上市的 VEGF 抑制剂, 同时也是最成功的血管抑制类药物 其适应证广泛, 可以与其他化疗药联合治疗转移性结直肠癌 NSCLC 转移性肾癌和胶质母细胞瘤等, 临床效果明显 Ziv-aflibercept 是一种重组的融合蛋白 ( 由 VEGF 和 VEGFR 结合的片段和 IgG1 的 Fc 段融合得到 ), 作为一个可溶性的受体, 可与 19

24 VEGF-A VEGF-B 和 PLGF 结合发挥抑制作用 靶向 VEGFR 的药物针对 VEGFR 的药物大多为小分子的酪氨酸激酶抑制剂, 其机制与 EGFRTKIs 类似, 但特异性不强, 往往这些抑制剂同时结合许多其他受体家族 ( 如血小板衍生生长因子受体 干细胞因子受体等 ), 因此这类药物也被称为多靶点激酶抑制剂 目前已被批准的有索拉菲尼 (sorafenib,nexavar,2005) 舒尼替尼 (sunitinib,sutent,2006) 帕唑替尼(pazopanib, Votrient,2009) 凡德他尼(vandetanib,Caprelsa,2011) 卡博替尼 (cabozantinib,cometriq,2012) 阿西替尼(axitinib, Inlyta,2012) 瑞格非尼(regorafenib,Stivarga,2012) 和乐伐替尼 (lenvatinib,lenvima,2015) 由于这些药物所针对的不同靶点与肿瘤细胞的增殖 血管的生长及肿瘤基质微环境的维持密切相关, 因此多靶点激酶抑制剂既可以抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖, 临床批准用于多种恶性肿瘤, 如肾癌 甲状腺癌 胃肠道间质癌和结直肠癌等 关于抗体类的药物, 目前上市的只有刚批准的完全人源化的单抗雷莫芦单抗 (ramucirumab,cyramza,2014), 其特异性靶向 VEGFR2, 阻断配体与受体的结合, 从而达到信号转导抑制 血管形成受阻等目的 20

25 3.3 与细胞膜特异性抗原相关的分子靶向药物以特异性抗原分子为靶点的药物较多, 其中针对 EGFR 家族和 VEGF 家族的抗体药物已在前面有所涉及, 在此不再赘述 CD20 多表达于正常或癌化的 B 细胞, 在超过 90%B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (non-hodgkin s lymphomas,nhl) 和多数 B 细胞慢性淋巴细胞白血病 (chronic lymphocytic leukemia, CLL) 上均呈阳性表达, 同时 CD20 在正常造血干细胞 分化成熟的浆细胞及其他类型造血细胞系中无表达, 因此 CD20 成为 B 淋巴细胞瘤治疗一个很好的靶点 这类药物包括利妥昔单抗 (rituximab,rituxan,1997) 替伊莫单抗( 90 Y-ibritumomab tiuxetan,zevalin,2002) 托西莫单抗( 131 I-tositumomab, Bexxar,2003) 奥法木单抗(ofatumumab,Arzerra,2009) 和 obinutuzumab(gazyva,2013) 利妥昔单抗作为第一个被 FDA 认证的单抗类药物 (I 型人 / 鼠嵌合单抗 ), 与奥法木单抗 (II 型全人源化单抗 ) 和 obinutuzumab(ii 型人源化单抗, 糖基化修饰 ) 均为单一的 CD20 单克隆抗体, 主要通过 CDC 和 ADCC 作用诱发 B 细胞凋亡 经过人源化改造, 奥法木单抗较利妥昔单抗具有更低的免疫原性及耐受性, 但结合的亲和力也出现了一定程度的降低 随后 obinutuzumab 通过修饰 Fc 21

26 段增强了对受体 FcγIIIa 的亲和力, 对 NHL 的总体响应率及耐受性更强 替伊莫单抗与托西莫单抗是典型的 mab 偶联物, 除上述促 B 细胞凋亡作用外, 该类型的药物还可将发射 β 粒子或 α 粒子的放射性核素引向药物靶点, 进一步杀伤肿瘤细胞 CD52 同样高表达于 B-CLL 上, 因此也可以将 CD52 作为 CLL 治疗的分子靶点 基于此, 抗 CD52 的阿仑单抗 (alemtuzumab,campath ) 于 2001 年获得 FDA 批准, 用于治疗难治复发性 B-CLL 其他的特异性靶点还有 CD33 CD30 CD3-CD19 和 GD2, 上市的药物分别为吉妥珠单抗 (gemtuzumab,ozogamicin, Mylotarg,2000) brentuximab vedotin(adcetris,2011) blinatumomab(blincyto,2014) 和 dinutuximab(unituxin, 2015 ) 吉妥珠单抗是由单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素 calicheamicin 偶联形成, 偶联的抗体特异性针对 CD33 抗原, 该抗原在 80% 以上的急性髓性白血病 (acute myeloid leukemia,aml) 中表达, 因此该药被批准用于 60 岁以上 CD33 阳性的 AML 患者 由于毒性和疗效等原因, 吉妥珠单抗已于 2010 年被撤市 CD30 在霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤的细胞表面高表达, 而在正常个体仅表达于少数活化 B 细胞和 T 细胞, 因此抗 CD30 的单抗偶联物 brentuximab vedotin 于 22

27 2011 年被 FDA 批准用于这两类肿瘤的治疗 Dinutuximab 结合于细胞表面的糖脂 GD2, 可以用于治疗神经胶质瘤高风险的儿童患者 尽管单克隆抗体在临床应用中取得了巨大的成功, 但是它们所针对的都是单一的靶标, 功能上依然具有改进的空间 Blinatumomab 作为第一个双特异性抗体, 同时针对肿瘤细胞表面的 CD19 抗原和 T 细胞表面的 CD3 抗原 通过与 T 细胞的直接连接,Blinatumomab 可以上调细胞黏附分子的分泌, 溶细胞蛋白的产生, 炎性细胞因子的释放和 T 细胞的增殖, 从而最终导致 CD19 阳性细胞的凋亡 3.4 其他相关的分子靶向治疗 Raf/MEK/MAPK 信号通路相关抑制剂丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 途径, 是将细胞外刺激信号传递到细胞核, 介导细胞产生反应的最为重要通路之一 当配体与相应受体激酶 ( 如 EGFR) 结合后可以激活 Ras-MAPK 通路, 而活化后的 MAPK 进入细胞核, 调节与细胞增殖或分化相关基因的转录, 引起相应的生物学效应 在多种恶性肿瘤细胞中普遍存在 MAPK 通路的持续激活, 目前已被批准的该类抗肿瘤药主要集中在 Raf 和 MEK 两个位点上 RAF 基因家族包括 ARAF BRAF 和 CRAF, 在多数肿瘤中, 23

28 BRAF 的表达率和突变率 [ 绝大部分为 BRAF(V600) 突变 ] 比 ARAF 和 CRAF 更高, 其中黑色素瘤约有 40%~68% 发生这种突变, 使得 BRAF 成为最有吸引力的治疗黑色素瘤的靶标 目前除了前面提到的多靶点小分子抑制剂索拉非尼和瑞格非尼可以部分抑制 B-Raf 活性外, 已批准上市的 主要针对该靶点的药物有维罗非尼 (vemurafenib,zelboraf,2011) 和达拉非尼 (dabrafenib,tafinlar,2013) 维罗非尼被批准用于 BRAF(V600) 变异体阳性的黑色素瘤, 其优异的效果使之成为黑色素瘤治疗上的里程碑式药物 与维罗非尼的研发策略和路径不同, 达拉非尼不是维罗非尼的模拟物, 两者结构类型不同, 药代动力学特征更是差别明显 MEK 家族 (MEK1 和 MEK2) 由于其催化底物的特异性 MAPK1 和 MAPK2, 也成为肿瘤靶向治疗的理想靶点 尽管有许多 MEK 抑制剂进行了临床试验, 但只有曲美替尼 (trametinib,mekinist,2013) 被批准用于黑色素瘤的治疗 由于单一给药效果不佳,2014 年被批准与达拉非尼 ( 作用靶点不同 ) 联合用药 PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关抑制剂 PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关抑制剂与 Raf/MEK/MAPK 一样,PI3K/Akt/mTOR 信号传导通路也和肿瘤的发生发展密切相关 多种生长因子和细胞因子与受体结合后引起受体酪 24

29 氨酸磷酸化,PI3K 通过调节亚基与这些分子结合而被募集到质膜, 并由催化亚基催化 PI 生成 PIP3 PIP3 进一步激活 Akt 和 mtor, 促进癌细胞的生长 增殖和血管生成等 整个通路中, 以 PI3K 和 mtor 为靶的抗癌药物研究成为近年研究的热点 吉利德 (idelalisib,zydelig,2014) 是第 1 个批准上市的 PI3Kδ 抑制剂, 高度选择性作用于 δ 亚基, 可以抑制恶性 B 细胞的趋化和黏附, 促进凋亡, 现已被批准用于 CLL 和滤泡型 B 细胞非霍奇金淋巴瘤等肿瘤的治疗 针对 mtor 位点的药物有西罗莫司 (temsirolimus,torisel,2007) 和依维莫司 (everolimus,afinitor,2009) PI3K/Akt/mTOR 通路的持续活化可以导致乳腺癌对于激素产生耐药性, 因此西罗莫司被批准可与依西美坦联合治疗激素受体阳性 HER2 阴性的乳腺癌 此外这类药物还可以降低缺氧诱导因子和 VEGF 的产生, 从而具有抑制肿瘤新生血管的作用 因此西罗莫司和依维莫司分别在 2007 年和 2009 年被批准用于晚期肾癌的治疗 Bcr-Abl 激酶抑制剂 90% 以上的慢性髓性白血病 (chronic myelognous leukemia,cml) 患者表现为费城染色体阳性, 其编码形成的 Bcr-Abl 蛋白具有持续酪氨酸激酶活性, 在 CML 的发展中 25

30 扮演着十分重要的角色 20 世纪末, 一类针对 Bcr-Abl 蛋白的酪氨酸激酶抑制剂的研究广泛开展, 其中伊马替尼 (imatinib mesylate,gleevec,2001) 首先脱颖而出, 开启了 CML 治疗的新纪元 随后上市的同类药物主要针对伊马替尼的耐药性进行优化, 包括第二代的达沙替尼 (dasatinib, Sprycel,2006) 尼洛替尼(nilotinib,Tasigna,2007) 和博舒替尼 (bosutinib,bosulif,2012) 及第三代的 ponatinib (Iclusig,2012) 新型药物的产生主要通过增强结合力, 扩大结合位点等方法增强其抗耐药性, 第三代的 ponatinib 结构进一步优化 ( 碳碳三键的引入 ), 使得 ponatinib 可以规避 T315I 突变体上异亮氨酸的位阻效应, 在对 dasatinib 和 nilotinib 均耐药的 CML 患者身上有明显的反应 组蛋白脱乙酰酶抑制剂组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (histone deacetylase inhibitor, HDACI) 可以抑制 HDAC 的酶活性, 增强组蛋白的乙酰化, 使得染色质松弛, 基因转录被激活 这种结果可以引起肿瘤抑制因子 p21waf1/cip1 的表达增强, 其作为细胞周期依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent protein kinases,cdks) 的天然抑制剂, 可以抑制 CDKs 的活性导致细胞周期 G1/S 期的停滞 26

31 目前 FDA 批准的上市药物有伏立诺他 (vorinostat,zolinza, 2006) romidepsin(istodax,2009) belinostat(beleodaq, 2014) 和 panobinostat(farydak,2015) 其中 belinostat 属于环肽类, 与其他 3 个药物的结构类型 ( 异羟肟酸类 ) 有所不同 研究表明, 与正常细胞相比,HDACIs 对肿瘤细胞的毒性更强, 目前多应用在多发性骨髓瘤,T 细胞淋巴瘤的治疗上 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体与泛素化信号构成的泛素 蛋白酶体是哺乳动物细胞内主要的蛋白水解酶体系, 可降解大多数胞内蛋白, 包括 p21 p53 c-myc 和 NF-κb 等众多调节细胞周期和凋亡的关键蛋白 蛋白酶体抑制剂 (proteasome inhibitor,psi) 通过抑制蛋白酶体活性而干扰和影响细胞原有的功能, 尤其是对肿瘤细胞的生长有明显的抑制作用 这类药物有硼替佐米 (bortezomib,velcade,2003) 和卡非佐米 (carfilzomib, Kyprolis,2012) 硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂, 针对 26S 蛋白酶体中糜蛋白酶样活性位点, 成为美国近十年来第 1 个批准用于多发性骨髓瘤的药物 卡非佐米为第二代蛋白酶体不可逆抑制剂, 与硼替佐米相比, 选择性更强, 疗效更好且周围神经毒性低 27

32 3.4.6 已批准上市的其他靶向抑制剂在异常复杂的细胞信号通路中, 还有其他一些信号分子作为治疗靶点应用于临床, 但由于其研究时间较短, 所上市的药物品种不多, 现对其进行简单介绍 Palbociclib(Ibrance,2015) 作为 CDK4 和 6 的抑制剂, 近期刚被 FDA 批准上市, 成为这类抑制剂的代表 CDKs 和细胞周期蛋白对细胞周期的调控起到重要的作用, 当细胞受到生长信号的刺激时, 细胞周期蛋白表达上调, 激活相应的 CDKs, 导致 Rb 蛋白磷酸化, 释放出重要的核转录因子 E2F, 从而引起一系列与 S 期有关的靶分子表达, 促使细胞完成 DNA 复制 体内外实验表明,palbociclib 与来曲唑联用, 可以增强乳腺癌的敏感性, 抑制 Rb 磷酸化水平以及下游信号的传导, 因此比单个药物的抗肿瘤效果明显 依鲁替尼 (ibrutinib,imbruvica,2013) 是布鲁顿酪氨酸激酶 (Bruton s tyrosine kinase,btk) 的小分子抑制剂, 通过与 BTK 活性位点的半胱氨酸残基共价结合, 抑制 BTK 酶的活性 BTK 在 B 细胞的生长成熟中扮演着重要的作用,2013 年依鲁替尼被批准用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗 奥拉帕尼 (olaparib,lynparza,2014) 是第一个上市 28

33 的多聚 ADP 核糖聚合酶 (poly ADP-ribose polymerase,parp) 抑制剂, 批准单药治疗 BRCA 基因突变的卵巢癌患者 奥拉帕尼利用 DNA 修复途径的缺陷, 优先杀死肿瘤细胞 克唑替尼 (crizotinib, Xalkori, 2011 ) 和 ceritinib (Zykadia,2014) 是间变型淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 抑制剂, 属于受体酪氨酸激酶抑制剂家族,2011 年被批准用于 ALK 阳性的 NSCLC 患者的治疗 Ceritinib 的作用机制及适用范围与克唑替尼相似, 其抑制 ALK 的活性更强, 可用于既往接受过克唑替尼并产生耐药性的患者 Vismodegib(Erivedge,2012) 是 hedgehog(hh) 信号通路的抑制剂, 通过与平滑跨膜蛋白发生作用, 阻断 Hh 下游信号产生效应 Hh 信号通路的异常激活可以促进下游靶基因如 c-myc,vegf 等表达, 引起细胞过度增殖, 导致肿瘤发生 研究表明, 在皮肤基底细胞癌中存在着 Hh 信号通路异常激活的现象,vismodegib 也成为第一个被批准用于治疗基底细胞癌的药物 4. 展望抗肿瘤药物的总体发展呈现逐年递增的趋势 自分子靶向药物发现以来 (1997 年 ), 后期新上市的抗肿瘤药物中, 分子靶向药物占了很大部分,2010 年后, 分子靶向药物的研发 29

34 更是进入快速发展阶段 毋庸置疑, 分子靶向药物的发现是传统抗肿瘤化疗药的一次飞跃, 对于肿瘤治疗也是一次重大的进展 由 EvaluatePharma 公司统计的 2014 年销售前 10 位抗肿瘤药物中, 至少 6 个是典型的分子靶向药物, 而销售最好的前 3 种均为单克隆抗体药 (rituximab bevacizumab 和 trastuzumab) 这表明分子靶向药物已经得到了市场的认可, 肿瘤内科治疗的理念正朝着新的方向迈进 虽然目前传统的化疗药依然是多种肿瘤治疗的主力军, 但分子靶向药物的加入无疑对其是一种极大的补充, 随着人们对肿瘤发展分子机制的逐渐深入, 分子靶向药物将扮演着更加重要的作用, 其针对的靶点也会愈加趋于多样化 本文所涉及的分子靶向药物已不再局限于表面生长因子受体或血管抑制等, 更多潜在的靶点正不断被发掘出来, 可以说这种寻找肿瘤分子特异性靶点的策略给现代抗肿瘤药物的研发提供了源源不断的活力 当然分子靶向药物也存在着自身的局限性, 通过特异性的抑制肿瘤细胞的某种信号分子或单一通路常常会诱发其他信号通路的激活或靶点的基因突变造成耐药性的产生, 因此临床上常采取联合给药策略及设计新一代的药物或多靶点药物等 此外, 发现更多的分子靶向药物疗效预测因子 ( 如 EGFR K-RAS 突变型检测 ) 也是临床上亟需解决的问题 30

35 这对于实现患者的个体化治疗及确保药物使用的有效性方面具有积极的意义 5. 目前国内上市的分子靶向抗肿瘤药物 5.1 利妥昔单抗 (Rituximab) 商品名 美罗华 适应证 复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 ( 国际工作分类 B C 和 D 亚型的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 ) 未经治疗的 CD20 阳性 III-IV 期滤泡性非霍奇金淋巴瘤, 应与标准 CVP 化疗 ( 环磷酰胺 长春新碱和泼尼松 )8 个周期联合治疗 CD20 阳性弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤 (DLBCL), 应与标准 CHOP 化疗 ( 环磷酰胺 多柔比星 长春新碱 泼尼松 ) 8 个周期联合治疗 注意事项 (1) 细胞因子释放综合征或肿瘤溶解综合征 出现严重细胞因子释放综合征的患者应立即停止滴注, 并予对症治疗, 严密监护至症状和体征消失 (2) 超敏反应 (3) 约 50% 的患者会出现输液相关不良反应, 约 10% 的患者较严重, 出现低血压 呼吸困难和支气管痉挛 (4) 滴注期间可能出现一过性低血压, 滴注前 12 小时及滴注期间应考虑停用抗高血压药 有心脏病史的患者在滴注过程中应严密监护 (5) 可能导致严重的皮肤黏膜反应 (6) 定期检查全血 31

36 细胞计数 骨髓功能差的患者慎用 禁忌证 对本品的任何组份和鼠蛋白过敏者, 妊娠及哺乳期妇女 不良反应 疼痛, 不适, 腹胀, 高血压, 心动过缓, 心动过速, 直立性低血压, 心律失常, 腹泻, 消化不良, 厌食症, 淋巴结病, 高血糖, 外周水肿,LDH 增高, 低血钙, 肌张力增高, 头昏, 焦虑, 感觉异常, 感觉过敏, 易激惹, 失眠, 神经质, 咳嗽, 鼻窦炎, 支气管炎, 呼吸道疾病, 阻塞性细支气管炎, 盗汗, 出汗, 单纯疱疹, 带状疱疹, 泪液分泌疾病, 结膜炎, 味觉障碍 用法和用量 须稀释后静脉滴注 无菌条件下, 用氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液稀释到浓度为 1mg/ml, 通过专用输液管给药 初次滴注, 起始滴注速度 50mg/ 小时 ; 最初 60 分钟过后, 可每 30 分钟增加 50mg/ 小时, 直至最大速度 400mg/ 小时 以后的滴注, 起始滴注速度可为 100mg/ 小时, 每 30 分钟增加 100mg/ 小时, 直至最大速度 400mg/ 小时 用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤, 单药治疗, 成人一次 375mg/m 2, 一周 1 次,22 天疗程内共给药 4 次 首次治疗后复发患者, 一次 375mg/m 2, 一周 1 次, 连续 4 周 弥漫大 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤联合 CHOP, 一次 32

37 375mg/ m 2, 每个化疗周期的第 1 天使用, 化疗的其他组分应在本品应用后使用 不推荐本品在治疗期间减量使用, 与标准化疗合用时, 标准化疗药剂量可以减少 制剂与规格 利妥昔单抗注射液 :(1)10ml:100mg; (2)50ml:500mg 5.2 曲妥珠单抗 (Trastuzumab) 商品名 赫赛汀 适应证 HER2 过度表达的转移性乳腺癌, 已接受过 1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌, 联合紫杉类药物治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌 注意事项 (1) 须在有经验的医师监测下用药 (2) 观察到有心脏功能症状和体征 与蒽环类药物和环磷酰胺合用时心脏不良事件风险增加 治疗前应进行全面的基础心脏评价, 治疗中应评估左室功能, 若出现显著的左室功能减退应考虑停药 监测并不能全部发现将发生心功能减退的患者 (3) 在灭菌注射水中, 苯甲醇作为防腐剂, 它对新生儿和 3 岁以下的儿童有毒性 用于对苯甲醇过敏的患者, 应用注射用水重新配制 (4) 不能使用 5% 葡萄糖注射液为溶剂, 因其可使蛋白凝固, 不可与其他药物混合输注 33

38 禁忌证 对本品或其它成分过敏者, 妊娠及哺乳期妇 女 不良反应 疼痛, 乏力, 寒战, 发热, 感冒样症状, 感染, 白细胞减少, 血小板减少, 贫血, 肝毒性, 心功能不全, 血管扩张, 低血压, 厌食, 便秘, 腹泻, 消化不良, 腹胀, 呕吐, 恶心, 周围水肿, 水肿, 关节痛, 肌肉疼痛, 焦虑, 抑郁, 眩晕, 失眠, 感觉异常, 嗜睡, 哮喘, 咳嗽增多, 呼吸困难, 鼻出血, 肺部疾病, 胸腔积液, 咽炎, 鼻炎, 鼻窦炎, 瘙痒, 皮疹 用法和用量 静脉滴注 : 初次剂量一次 4mg/kg,90 分钟内输入 维持剂量, 一次 2mg/kg, 一周 1 次, 如初次剂量可耐受, 则维持剂量可于 30 分钟内输完 治疗持续到疾病进展为止 制剂与规格 注射用曲妥珠单抗 :440mg 5.3 西妥昔单抗 (Cetuximab) 商品名 爱必妥 适应证 与伊立替康联用治疗表达 EGFR 经伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌 注意事项 (1) 如出现轻中度超敏反应, 应减慢本品的滴注速率, 一旦发生严重超敏反应, 应立即并永久停用, 34

39 并进行紧急处理 (2) 给药时发生呼吸困难可能与本品相关, 老年患者 体能状况低下或伴有肺部疾病的患者可能存在更高的与呼吸困难相关的风险 (3) 发生严重 (3 级 ) 皮肤反应, 须中断治疗 (4) 体能状况低下或伴有心肺疾病的患者慎用 (5) 注意监测血清中镁的水平, 需要时应补充镁 (6) 用药过程中及用药结束后 1 小时内, 需密切监测患者的状况, 并须配备复苏设备 (7) 首次滴注本品之前, 患者须接受抗组胺药物治疗, 建议在一次使用本品前都进行这种治疗 (8) 伊立替康须在本品滴注结束 1 小时后开始使用 (9) 本品须在有经验的医师指导下使用 建议检测 EGFR 禁忌证 已知对本品有严重超敏反应 (3 级或 4 级 ) 者, 妊娠及哺乳期妇女 不良反应 急性气道阻塞, 支气管痉挛, 喘鸣, 嘶哑, 说话困难, 风疹, 低血压, 发热, 寒战, 恶心, 皮疹, 结膜炎, 呼吸困难, 粉刺样皮疹, 指甲病, 甲床炎, 低血镁症 用法和用量 静脉滴注 : 初始剂量一次 400mg/m 2, 滴注 120 分钟, 之后一周给药 1 次 250 mg/m 2, 滴注 60 分钟, 最大滴注速率不得超过 5ml/min 治疗持续至病情进展 制剂与规格 西妥昔单抗注射液 :50ml:100mg 35

40 5.4 贝伐珠单抗 (Bevacizumab) 商品名 安维汀 适应证 与氟尿嘧啶 / 叶酸联合或与氟尿嘧啶 / 叶酸 / 伊立替康 (IFL 方案 ) 联合, 用于一线治疗转移性结直肠癌, 与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌 注意事项 (1) 一旦出现胃肠道穿孔应永久停用 (2) 有影响伤口愈合的潜在危险 (3) 治疗期间应监测血压, 出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗, 如果出现难以控制的高血压 高血压危象或高血压脑病时, 应永久停用 (4) 治疗前及治疗中监测尿蛋白, 出现 4 级蛋白尿 ( 肾病综合征 ) 时应停用 (5) 出现严重的动脉血栓事件应永久停用 (6) 不用于已有中枢神经转移的患者 (7) 曾有使用本品后出血的患者应永久停用 (8) 发生充血性心力衰竭的风险增加, 用药时应予关注 (9) 妊娠期妇女应谨慎使用, 哺乳期妇女应停止哺乳 禁忌证 对活性物质或辅料成分过敏者, 对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人类或人源抗体过敏者 不良反应 胃肠道穿孔, 出血, 动脉血栓, 衰弱, 腹泻, 恶心, 疼痛, 高血压, 蛋白尿, 伤口愈合减慢, 可逆性后脑白质病综合征 (RPLS), 肿瘤相关出血, 黏膜皮肤出血, 36

41 血栓栓塞, 充血性心力衰竭 / 心肌病, 中性粒细胞减少, 白细胞减少 用法和用量 静脉滴注 : 一次 5mg/kg, 每 14 天给药 1 次 用氯化钠注射液稀释, 第一次滴注应在化疗后, 时间应超过 90 分钟 之后给药可在化疗前或化疗后, 如耐受性好, 滴注时间可缩短 制剂与规格 贝伐珠单抗注射液 :(1)4ml:100mg; (2)16ml:400mg 5.5 尼妥珠单抗 (Nimotuzumab) 商品名 泰欣生 适应证 适用于与放疗联合治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 表达阳性的 III/IV 期鼻咽癌 注意事项 (1) 本品应在具有同类药品使用经验的临床医师指导下使用, 并具备相应抢救措施 (2) 冻融后抗体的大部分活性丧失, 故本品在储存和运输过程中严禁冷冻 本品稀释于生理盐水后, 在 2-8 可保持稳定 12 小时, 在室温下可保持稳定 8 小时 如稀释后储存超过上述时间, 不宜使用 (3) 应由熟练掌握 EGFR 检测技术的专职人员进行 EGFR 表达水平的检验 检验中若出现组织样本质量较差 操作不规范 对照使用不当等情况, 均可导致结果偏差 (4) 37

42 本品可透过胎盘屏障, 故孕妇或没有采取有效避孕措施的妇女应慎用 (5) 本品属于 lgg1 类抗体, 由于人 lgg1 能够分泌至乳汁, 建议哺乳期妇女在本品治疗期间以及在最后一次给药后 60 天内停止哺乳 禁忌证 对本品或其任一组份过敏者禁用 不良反应 与本品相关的不良反应主要表现为轻度发热 血压下降 恶心 头晕 皮疹 用法和用量 将两瓶 (100mg) 尼妥珠单抗注射液稀释到 250mL 生理盐水中, 静脉输液给药, 给药过程应持续 60 分钟以上 在给药过程中及给药结束后 1 小时内, 需密切监测患者的状况 首次给药应在放射治疗的第一天, 并在放射治疗开始前完成 之后每周给药 1 次, 共 8 周, 患者同时接受标准的放射治疗 制剂与规格 尼妥珠单抗注射液 :50mg/ 瓶 (10mL) 5.6 吉非替尼 (Gefitinib) 商品名 易瑞沙 适应证 既往接受过铂化合物和多西紫杉醇治疗或不适于化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌 注意事项 (1) 接受本品治疗的患者, 偶尔可发生急性间质性肺病, 部分患者可因此死亡 伴有先天性肺纤维化 38

43 间质性肺炎 肺尘病 放射性肺炎 药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加 若患者气短, 咳嗽和发热等呼吸道症状加重, 应中断治疗, 及时查明原因 当证实有间质性肺病时, 应停药并进行相应治疗 (2) 应告诫患者有眼部症状 严重或持续的腹泻 恶心 呕吐或厌食加重时应立即就医 (3) 定期检查肝功能, 氨基转移酶轻中度升高者慎用, 严重升高者停药 (4) 治疗期间可出现乏力症状, 影响驾驶及操纵机器能力 (5) 不推荐用于儿童或青少年 禁忌证 对本品或赋形剂有严重过敏反应者, 妊娠及哺乳期妇女 不良反应 腹泻, 消化道反应, 口腔黏膜炎, 脱水, 口腔溃疡, 胰腺炎, 脓疱性皮疹, 指甲异常, 多形红斑, 血管性水肿, 荨麻疹, 皮肤干燥, 瘙痒, 痤疮, 肝功能异常, 氨基转移酶升高, 乏力, 脱发, 体重下降, 外周性水肿, 结膜炎, 眼睑炎, 睫毛生长异常, 弱视, 角膜糜烂, 角膜脱落, 眼部缺血 / 出血, 鼻出血, 血尿,INR 升高, 出血性膀胱炎, 胰腺炎, 呼吸困难, 间质性肺病 用法和用量 口服 : 一次 250mg, 一日 1 次, 空腹或与食物同服 制剂与规格 吉非替尼片 :0.25g 39

44 5.7 厄洛替尼 (Erlotinib) 商品名 特罗凯 适应证 两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 注意事项 同服华法林或其他双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或 INR 禁忌证 妊娠及哺乳期妇女 不良反应 可见皮疹, 腹泻, 腹痛, 食欲下降, 乏力, 呼吸困难, 咳嗽, 恶心, 呕吐, 感染, 口腔黏膜炎, 荨麻疹, 皮肤干燥, 结膜炎, 干燥性角结膜炎, 肝功能异常,ALT AST 和胆红素升高 用法和用量 口服 : 一次 150mg, 一日 1 次, 进食前 1 小时或进食后 2 小时服用 制剂与规格 盐酸厄洛替尼片 :(1)25mg;(2)100mg; (3)150mg 5.8 索拉非尼 (Sorafenib) 商品名 多吉美 适应证 不能手术的晚期肾细胞癌 注意事项 (1) 注意治疗期间血压变化 出血风险 骨髓抑制 (2) 合用华法林的患者应定期进行相关检查 (3) 40

45 有活动性出血倾向的患者应慎用, 且不宜进行肌内注射, 因本品可能诱发血小板减少, 使患者易出现出血 碰伤或血肿等情况 (4) 即往进行过骨髓抑制治疗 ( 包括放疗和化疗 ) 的患者慎用 (5) 活动性感染 ( 包括真菌感染或病毒感染 ) 患者在应用本品前宜先进行相关治疗, 曾感染过带状疱疹 单纯疱疹等疱疹病毒或有其他病毒感染既往史的患者, 化疗后感染可能复发 (6) 本品在儿童患者中的安全性和有效性尚未得到验证 (7) 肝病 黄疸或肾病患者慎用 禁忌证 对本品或非活性成分严重过敏者, 妊娠及哺乳期妇女 不良反应 淋巴细胞减少, 白细胞减少, 中性粒细胞减少, 血小板减少, 贫血, 低磷血症, 低钠血症, 脱水, 腹泻, 皮疹, 脱屑 瘙痒 红斑, 皮肤干燥, 脱发, 手足综合征, 血压升高, 疲劳 虚弱, 发热, 恶心, 呕吐, 吞咽困难, 食欲减退, 口腔炎, 头痛, 面部潮红, 便秘, 肢体疼痛, 关节炎, 脂肪酶升高, 淀粉酶升高, 胰腺炎, 勃起功能障碍, 男性乳房发育, 声嘶, 耳鸣, 抑郁 用法和用量 口服, 一次 0.4g, 一日 2 次, 空腹或伴低脂 中脂饮食服用, 治疗持续至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应 出现不良反应时, 剂量可减为 0.4g, 41

46 一日 1 次或隔日 1 次, 必要时停药 制剂与规格 甲苯磺酸索拉非尼片 :0.2g 5.9 舒尼替尼 (Sunitinib) 商品名 索坦 适应证 伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤 (GIST), 不能手术的晚期肾细胞癌 (RCC) 注意事项 (1) 若出现充血性心力衰竭的临床表现应停药 无充血性心力衰竭临床证据但射血分数 <50% 以及射血分数低于基线 20% 的患者也应停药或减量 (2) 本品可延长心电图 QT 间期, 且呈剂量依赖性, 应慎用于已知有心电图 QT 间期延长病史 服用抗心律失常药物或有相应基础心脏疾病 心动过缓和电解质紊乱的患者 (3) 用药期间如果发生严重高血压, 应暂停使用, 直至高血压得到控制 (4) 育龄妇女用药时应避孕 ; 哺乳期妇女用药时应停止哺乳 不良反应 食欲减退, 恶心, 腹泻, 腹痛, 便秘, 乏力, 味觉改变, 厌食, 呕吐, 黏膜炎 / 口腔炎, 消化不良, 发热, 高血压, 皮疹, 手足综合征, 皮肤变色, 外周性水肿, 出血, 左心室功能障碍, 心电图 QT 间期延长, 静脉血栓事件, 可逆性后脑白质脑病综合征 (RPLS), 头晕, 头痛, 背痛, 关节痛, 肢痛, 体重改变, 灵敏性下降, 精神功能改变, 42

47 视力丧失, 结膜炎, 嗜睡, 呼吸困难,AST/ALT 脂肪酶 碱性磷酸酶 淀粉酶 总胆红素 间接胆红素 肌酐升高 ; 低血钾, 高血钠, 左室射血分数下降, 血小板减少, 白细白减少, 淋巴细胞减少, 甲状腺功能减低 禁忌证 对本品或非活性成分严重过敏者 用法和用量 口服 : 一次 50mg, 一日 1 次, 服药 4 周, 停药 2 周 (4/2 给药方案 ) 与食物同服或不同服均可 制剂与规格 苹果酸舒尼替尼胶囊 :(1)12.5mg;(2) 25mg;(3)50mg 5.10 伊马替尼 (Imatinib) 商品名 格列卫 适应证 慢性髓性白血病急变期 加速期或 α- 干扰素治疗失败后的慢性期患者, 不能切除和 / 或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 (GIST) 的成人患者 注意事项 (1) 儿童患者水潴留可能不出现可以识别的水肿, 水潴留可以加重或导致心衰, 严重心衰者 青光眼的患者应慎用 (2) 可能出现胃肠道出血和肿瘤内出血, 在治疗初始应监测患者的胃肠道症状 (3) 有肝功损害者慎用 (4) 定期检查血象 肝功能 禁忌证 对本品活性物质或任何赋形剂过敏者, 妊娠 43

48 及哺乳期妇女 不良反应 恶心, 呕吐, 腹泻 腹胀, 消化不良, 便秘, 食道反流, 口腔溃疡, 肌痛, 肌痉挛, 关节肿胀, 水潴留, 疲劳, 发热, 畏寒, 胃肠道出血, 肿瘤内出血, 败血症, 肺炎, 性功能障碍, 肝坏死, 单纯疱疹, 带状疱疹, 上呼吸道感染, 胃肠炎, 骨髓抑制, 中性粒细胞减少, 血小板减少, 食欲减退, 体重增加, 脱水, 高尿酸血症, 低钾血症, 低钠血症, 抑郁, 焦虑, 性欲降低, 意识模糊, 头痛, 头晕, 味觉障碍, 失眠, 感觉异常, 嗜睡, 周围神经病变, 记忆损害, 结膜炎, 流泪增多, 视力模糊, 视网膜出血, 青光眼, 心力衰竭, 心动过速, 高血压, 低血压, 潮红, 四肢发冷, 呼吸困难, 肝酶升高, 皮肤干燥, 毛发稀少, 色素沉着 用法和用量 口服: 成人一日 1 次, 儿童和青少年一日 1 次或分 2 次服用, 宜在进餐时服用, 并饮一大杯水, 不能吞咽胶囊的患者 ( 儿童 ), 可将胶囊内药物分散于水或苹果汁中 CML 患者慢性期, 一日 400mg; 急变期和加速期, 一日 600mg, 只要有效, 就应持续服用 不能切除和 / 或转移的恶性 GIST: 一日 400mg, 治疗后如未获得满意效果, 若无药品不良反应, 可考虑增加剂量至一日 600mg 治疗剂量应依 44

49 据出现的不良反应作调整 制剂与规格 甲磺酸伊马替尼胶囊 :100mg 5.11 拉帕替尼 (lapatinib) 商品名 泰立沙 适应证 用于联合卡培他滨治疗 ErbB-2 过度表达的, 既往接受过包括蒽环类, 紫杉醇, 曲妥珠单抗 ( 赫赛汀 ) 治疗的晚期或转移性乳腺癌 注意事项 (1) 左室射血分数降低 (2) 肝毒性 (3) 重度肝损害的患者 (4) 腹泻 (5) 间质性肺部 / 肺炎 (6) QT 延长 (7) 药物相互作用 (8) 对驾驶和操作机器能力的影响 禁忌证 对拉帕替尼及同类过敏患者禁用 不良反应 临床试验中观察到的大于 10% 的不良反应主要为胃肠道反应, 包括恶心 腹泻 口腔炎和消化不良等, 皮肤干燥 皮疹, 其他有背痛 呼吸困难及失眠等 与卡培他宾合用, 不良反应有恶心 腹泻及呕吐, 掌跖肌触觉不良等 个别患者可出现左心室射血分数下降, 间质性肺炎 其最常见之副作用为肠胃消化道系统方面的副作用, 即是恶心 呕吐 腹泻等症状, 其他还有皮肤方面的红肿 搔痒 疼痛, 以及疲倦等 另外还有极少见但是严重的副作用, 包 45

50 括心脏方面以及肺部方面 当病患出现二级以上的心脏左心室搏出分率下降时, 必须停止使用, 以避免产生心脏衰竭 当左心室搏出分率回复至正常值或病患无症状后两个礼拜便可以以较低剂量重新用药 与小红莓类类的化疗药品相比, 拉帕替尼的心脏毒性为可逆的, 不像小红莓类的不可逆性并有一生最多使用量, 拉帕替尼并没有一生最多使用量 由于拉帕替尼是以肝脏 CYP 酵素系统代谢的药物, 在使用其他具有诱导或是抑制 CYP 酵素的药物时, 必须要注意剂量的调整 孕妇一般不应该使用拉帕替尼, 因为其怀孕毒性分类为 D, 因此如果没有绝对的需要或是对母体有极大的利益, 否则不建议孕妇或育怀孕者使用 用法和用量 推荐剂量为 mg, 每日 1 次, 第 1~ 21 天服用, 与卡培他宾 mg/d, 第 1~14 天分 2 次服联用 拉帕替尼, 应每日服用 1 次, 不推荐分次服用 饭前 1 h 或饭后 2 h 后服用 如漏服 1 剂, 第 2 天不需剂量加倍 妊娠级别 D, 孕妇禁用 是否通过乳汁分泌尚不清楚, 哺乳期妇女应停止授乳 老年人用药与年轻患者未发现有明显差异 未对肾脏严重损害及透析患者做过临床试验, 中重度肝损害的患者应酌减剂量 制剂与规格 甲苯磺酸拉帕替尼片 :0.25g 46

51 5.12 克唑替尼 (Crizotinib) 商品名 赛可瑞 适应证 用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 禁忌证 对克唑替尼或药物的非活性成份严重过敏者禁用 不良反应 肝功能异常以下情况请马上联系你的主治医师 : 比平常更加疲惫, 皮肤变黄, 眼睛白色球变黄, 尿液变暗或呈棕色 ( 茶色 ); 恶心, 呕吐, 食欲不振 ; 胃部右侧疼痛 ; 皮肤瘙痒, 或比平时更容易擦伤 ; 医生将进行血常规检测肝功能, 如果检测指标不正常, 医生会决定减小克唑替尼的剂量或者停止服用克唑替尼 肺炎如果你感觉呼吸困难, 咳嗽, 发烧, 请马上联系你的主治医师 头晕, 昏厥, 胸部不适如果你发现心电图症状标识变化, 或者心律不齐, 马上联系你的主治医师, 医生会对你进行心电图检测, 来观察克唑替尼治疗期间对身体的影响 非常普遍的不良反应 ( 可能大于 10%) 肝功能异常视觉效应 ( 闪光, 视力模糊, 重影, 一般在服用克唑替尼后不久就会出现 ) 神经病 ( 神经麻痹, 神经结合处, 末端或者肌肉发麻 ) 头昏眼花, 疲倦水肿 ( 身体组织积液, 引起手足水肿 ) 肠胃不适 ( 恶心, 呕吐, 腹泻, 47

52 便秘, 食道咽喉不适 ) 食欲不振, 味觉减退皮疹普遍的不良反应 (1%~10%) 红细胞, 白细胞, 血小板减少消化不良心率降低不常见不良反应 (0.1%~1%) 肾脏闭囊液 用法和用量 口服 一次 1 粒, 每日 2 次 制剂与规格 克唑替尼胶囊:200mg 5.13 尼洛替尼 (Nilotinib) 商品名 达希纳 适应证 用于对既往治疗 ( 包括伊马替尼 ) 耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病 (Ph+CML) 慢性期或加速期成人患者 注意事项 (1) 骨髓抑制 : 本品能引起 3/4 级血小板减少 中性粒细胞减少和贫血 在最初的 2 个月, 应每隔 2 周做一次全血细胞计数, 之后可每个月检测一次, 或者在有临床指征时进行 骨髓抑制一般是可逆的, 可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制 (2)QT 间期延长 : 已经显示本品能延长心室复极, 可通过心电图上的 QT 间期检测出来, 呈剂量依赖性 QT 间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速, 可能引起昏厥 惊厥和 / 或死亡 本品禁用于低钾血症和低镁血症或长 QT 综合征的患者 在使用本品之前, 应纠正低钾血症和低镁血症, 并在治疗期间定期监测电解质 避免 48

53 使用已知延长 QT 间期的药物和强 CYP 3A4 抑制剂 在基线时 服药开始 7 天后 有临床指征时定期做心电图, 在剂量调整之后也需要做心电图 (3) 猝死 : 在一项正在进行的临床研究中, 接受本品治疗的 867 例患者中有 5 例猝死的报道 (0.6%) 在扩展用药项目中观察到了相似的发生率 与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关 (4) 血清脂肪酶升高 : 使用本品会引起血清脂肪酶升高 建议慎用于有胰腺炎病史的患者 应该定期监测血清脂肪酶水平 (5) 肝功能异常 : 使用本品可能引起胆红素 ALT/AST 和碱性磷酸酶升高, 应定期进行肝功能检测 (6) 电解质异常 : 使用本品可能引起低磷 低钾 高钾 低钙和低钠血症 在开始使用本品之前必须纠正电解质异常, 治疗过程中应定期监测电解质 (7) 药物相互作用 : 避免使用 CYP 3A4 强诱导剂或延长 QT 间期的药物 如果患者必须使用这样的药物治疗, 应该考虑停止本品的服用 ; 如果不能停止本品的治疗, 并需要同时服用上述药物时, 应密切监测 QT 间期 (8) 食物的作用 : 进食会使本品的生物利用度增加 本品不应与食物一起服用 服药前 2 小时之内和服药后 1 小时之内避免进食 应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制 CYP 3A4 作用的食物 (9) 肝损害 : 在肝损害的患者中尚未进行过对本 49

54 品的研究 临床研究已经排除了 ALT 和 / 或 AST>2.5( 或 > 5, 如果与疾病相关的话 ) 倍正常值上限和 / 或总胆红素 >1.5 倍正常值上限的患者 本品主要经肝代谢, 因此, 肝损害患者的本品暴露量可能增加, 推荐在肝损害的患者中谨慎使用, 并且应该密切监测这些患者的 QT 间期延长 (10) 乳糖 : 本品含有乳糖, 所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题 严重的乳糖缺陷或葡萄糖 - 半乳糖吸收障碍的患者, 不推荐使用本品 (11) 实验室检查 : 在最初的 2 个月, 应每隔 2 周做一次全血细胞计数, 之后可每个月检测一次 应定期检查生化 在基线时 服药开始 7 天后 有临床指征时应定期做心电图, 在剂量调整之后也应该做心电图 对接受本品的患者, 应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查 (12) 对驾驶能力和操作机器能力的影响 : 尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究 不良反应中如头昏 恶心和呕吐, 在本品治疗期间是有可能出现的, 所以驾驶或操作机器时应该谨慎 禁忌证 对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者 ; 伴有低钾血症 低镁血症或长 QT 综合征的患者禁用 不良反应 主要毒性是骨髓抑制, 包括血小板减少症 (27%) 中性粒细胞减少症(15%) 和贫血 (13%) 最常 50

55 见的药物相关的非血液学不良反应是皮疹 瘙痒 恶心 头痛 疲劳 便秘和腹泻 这些不良反应多数是轻度到中度 观察到骨痛 关节炎 肌肉痉挛和外周水肿的频率较低 也观察到胸膜和心包积液 水潴留和心衰 ( 各 <1%) 胃肠道出血 (1%) 中枢神经系统出血(<1%) 和 QTcF 间期 >500 毫秒 (<1%) 没有尖端扭转型室性心动过速的病例报告 用法和用量 推荐剂量为每日 2 次, 每次 400 mg, 间隔约 12 小时, 饭前至少 1 小时之前或饭后至少 2 小时之后服用 只要患者持续受益, 本品治疗应持续进行 胶囊应用水完整吞服, 不应咀嚼或吮吸, 不应打开胶囊 手接触胶囊后应立即清洗 小心不要吸入胶囊中的任何粉末 ( 比如胶囊损坏 ), 也不要让药粉接触皮肤或粘膜 如果发生皮肤接触, 用肥皂和水清洗局部 如果眼睛接触了药粉, 用水冲洗 如果胶囊中的药粉撒出, 应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去, 置于密封的容器中正确丢弃 剂量调整 : 如果心电图显示 QTc>480 毫秒, 则应停止服用本品, 及时检测血清钾和镁, 如果血清钾和镁低于正常值低限, 则应补液使之达到正常范围, 并必须检查合并用药的情况 ; 如果 QTcF 恢复到 <450 毫秒, 并与基线值相差不超过 20 毫秒, 则可在 2 周内恢复本品先前的剂量 ; 如果 2 周后,QTcF 在 毫秒之间, 则应 51

56 降低本品剂量至每日 1 次 400 mg; 如果降低剂量至每日 400 mg 后,QTcF 仍 >480 毫秒, 则应停止使用本品 任何 1 次的剂量调整, 均应在 7 天后复查心电图 如果出现血液学毒性 ( 加速期 :ANC< / 升或血小板 <10 109/ 升 ; 慢性期 : ANC< / 升或血小板 <50 109/ 升 ), 应暂停本品的使用, 如果 2 周内加速期患者血象恢复至 ANC> / 升或血小板 >20 109/ 升以上, 或者慢性期患者血象恢复至 ANC> / 升或血小板 >50 109/ 升, 则可以重新按照初始剂量服用 如果血象仍然低, 可考虑减低本品剂量, 每日服用 1 次, 每次 400 mg 如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性, 应该中止服药 ; 一旦毒性缓解, 可以恢复每日 1 次, 每次 400 mg 的剂量 如果临床上适合, 可考虑将剂量重新增加至每日 2 次, 每次 400 mg 血清脂肪酶升高: 如果出现 3-4 级血清脂肪酶升高, 剂量应降低至每日 1 次, 每次 400 mg 或中止服药 应每月监测血清脂肪酶 胆红素和肝转氨酶升高 : 如果出现 3-4 级胆红素升高, 剂量应降低至每日 1 次, 每次 400 mg 或中止服药 应每月监测胆红素和转氨酶 制剂与规格 尼洛替尼胶囊:200mg 5.14 阿昔替尼 (axitinib) 商品名 英立达 52

57 适应证 用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌 (RCC) 的成人患者 注意事项 应在开始阿昔替尼治疗之前和治疗期间定期监测下列特定安全性事件 (1) 高血压和高血压危象 : 在开始阿昔替尼治疗前, 应控制好血压 应监测患者高血压出现情况, 同时按需给予标准抗高血压药物治疗 如给予抗高血压药物治疗后仍存在持续性高血压, 应降低阿昔替尼剂量 如果同时给予抗高血压药物并降低阿昔替尼剂量仍出现严重且持续性高血压, 应停用阿昔替尼, 一旦患者血压正常即重新开始给予较低剂量的阿昔替尼 如果出现高血压危象证据, 应考虑停药 如果中断阿昔替尼给药, 应监测接受抗高血压药物治疗的患者是否出现低血压 如果怀疑存在可能与轻至重度高血压有关的可逆性后部脑白质病综合征 (RPLS), 则应考虑进行诊断性脑部磁共振成像 (2) 动脉血栓栓塞事件 : 在临床试验中, 已报告包括死亡在内的动脉血栓栓塞事件 (3) 静脉血栓栓塞事件 : 临床试验已报告包括死亡在内的静脉血栓栓塞事件 存在这些事件风险或曾有这些事件病史的患者应慎用阿昔替尼 目前尚未在之前 6 个月内发生静脉血栓栓塞事件的患者中研究阿昔替尼 (4) 血红蛋白或血细胞比容升高 : 阿昔替尼治疗过程中可能发生血红蛋白或血细胞 53

58 比容升高, 反映红细胞总量增加 红细胞总量增加可能增加血栓栓塞事件的风险 应在开始阿昔替尼治疗前并在治疗过程中定期监测血红蛋白或血细胞比容 如果血红蛋白或血细胞比容升高至高于正常水平, 应根据常规对患者进行治疗, 将血红蛋白或血细胞比容降低至可接受的水平 (5) 出血 : 目前尚未在未经治疗的脑转移患者或近期内出现活动性胃肠道出血患者中研究阿昔替尼, 不应在这些患者中使用阿昔替尼 如果出血事件需要药物干预, 应暂停阿昔替尼给药 (6) 心力衰竭 : 在整个阿昔替尼治疗过程中需监测心力衰竭的体征或症状 可能需要通过永久停用阿昔替尼控制心力衰竭 (7) 胃肠穿孔和瘘管形成 : 在阿昔替尼治疗期间, 应定期监测胃肠穿孔或瘘管形成的症状 (8) 甲状腺功能不全 : 在开始阿昔替尼治疗前应监测甲状腺功能, 在阿昔替尼治疗期间应定期监测甲状腺功能 应根据常规对甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进进行治疗, 以维持甲状腺功能正常状态 (9) 伤口愈合并发症 : 尚未开展阿昔替尼对伤口愈合影响的正式研究 应在预定手术前至少 24 小时停止阿昔替尼治疗 应根据伤口是否完全愈合的临床判断, 决定术后重新开始阿昔替尼治疗的时间 (10) 可逆性后部脑白质病综合征 (11) 蛋白尿 : 在开始阿昔替尼治疗前应监测尿蛋白, 在阿昔替尼 54

59 治疗期间应定期监测尿蛋白 出现中度至重度蛋白尿的患者应降低阿昔替尼剂量或暂停使用阿昔替尼 (12) 肝酶升高 : 在开始阿昔替尼治疗前应监测 ALT AST 及胆红素, 并在整个治疗期间定期监测这些参数 (13) 肝损害 : 在阿昔替尼临床研究中, 中度肝损害 (Child-Pugh B 级 ) 受试者中阿昔替尼的全身暴露量大约比正常肝功能受试者高 2 倍 中度肝损害患者 (Child-Pugh B 级 ) 接受阿昔替尼治疗时, 建议降低剂量 尚未在重度肝损害 (Child-Pugh C 级 ) 的患者中研究应在这类患者中使用阿昔替尼 (14) 妊娠 : 根据阿昔替尼的作用机制, 孕妇服用阿昔替尼可能对胎儿造成致命伤害 目前尚未在妊娠妇女中进行阿昔替尼的充分和对照研究 当接受阿昔替尼治疗时, 应建议育龄妇女避孕 如果在妊娠期间使用本品, 或者如果接受本品的患者怀孕, 应告知患者药物对胎儿的潜在危害 (15) 乳糖 : 本品含有乳糖 患有罕见遗传疾病包括半乳糖不耐受 Lapp 乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良的患者不应服用本品 (16) 对驾驶和使用机器能力的影响 : 阿昔替尼对驾驶和使用机器能力的影响很小 应将阿昔替尼治疗过程中患者可能发生的事件例如头晕和 / 或疲劳告知患者 55

60 禁忌证 对阿昔替尼或任何辅料过敏 不良反应 服用阿昔替尼有以下不良反应 : 高血压 动脉血栓栓塞事件 静脉血栓栓塞事件 出血 心力衰竭 胃肠穿孔和瘘管形成 甲状腺功能不全 伤口愈合并发症 RPLS 蛋白尿 肝酶升高 肝损害和胎儿发育 用法和用量 阿昔替尼推荐的起始口服剂量为 5mg ( 每日两次 ) 阿昔替尼可与食物同服或在空腹条件下给药, 每日两次给药的时间间隔约为 12 小时 ( 见 药代动力学 ) 应用一杯水送服阿昔替尼 只要观察到了临床获益, 就应继续治疗, 或直至发生不能接受的毒性, 该毒性不能通过合并用药或剂量调整进行控制 如果患者呕吐或漏服一次剂量, 不应另外服用一次剂量 应按常规服用下一次处方剂量 建议根据患者安全性和耐受性的个体差异增加或降低剂量 在治疗过程中, 一些药物不良反应的治疗可能需要暂停或永久中止阿昔替尼给药, 或降低阿昔替尼剂量 如果需要从 5mg BID 开始减量, 则推荐剂量为 3mg BID 如果需要再次减量, 则推荐剂量为 2mg BID 在治疗过程中, 满足下述标准的患者可增加剂量 : 能耐受阿昔替尼至少两周连续治疗 未出现 2 级以上不良反应 ( 根据美国国立癌症研究所 (NCI) 不良事件常见术语标准 [CTCAE]) 血压正常 未接受降压药物治疗 56

61 当推荐从 5mg BID 开始增加剂量时, 可将阿昔替尼剂量增加至 7mg BID, 然后采用相同标准, 进一步将剂量增加至 10mg BID 制剂与规格 阿昔替尼片 :(1)1mg;(2)5mg 5.15 阿帕替尼 (Apatinib) 商品名 艾坦 适应证 单药适用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃 - 食管结合部腺癌患者 患者接受治疗时应一般状况良好 禁忌证 对艾坦任何成份过敏者应禁用 ; 对于有活动性出血 溃疡 肠穿孔 肠梗阻 大手术后 30 天内 药物不可控制的高血压 3-4 级心功能不全 (NYHA 标准 ) 重度肝肾功能不全 (4 级 ) 患者应禁用 不良反应 临床试验资料为确定药物可能引起的不良事件及其近似发生率提供了一定的依据 由于临床试验的条件变化大, 试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较, 也可能不能反映临床中的实际发生率 有关甲磺酸阿帕替尼应用于晚期胃癌的不良反应信息主要来自一项 3 期 多中心 随机 安慰剂对照临床试验 (n=267) 受试者均为二 57

62 线化疗失败的晚期胃癌患者, 试验中排除了 ECOG( 东部肿瘤协作组织 ) 体力状态评分为 2 分及以上患者 有胃肠道出血倾向的患者 药物不可控制的高血压患者 凝血功能异常患尿蛋白阳性患者 胆红素 1.25 倍正常值上限的患者 4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者 176 例患者服用本品 850mg qd 治疗 72% 的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗 (28 天为一个周期 ) 试验组和安慰剂组不良反应( 根据美国国家癌症研究所通用不良反应分级标准 NCI-CTC AE3.0 判断 ) 发生率分别为 92.05% 和 71.43%,3/4 级不良反应的发生率为 51.7% 和 24.18% 常见不良反应( 发生率 5%) 中, 试验组与对照组发生率有统计学差异的不良反应包括血液学毒性 ( 白细胞减少 粒细胞减少 血小板减少 ) 和非血液学毒性 ( 蛋白尿 高血压 手足综合征 乏力 声音嘶哑 ) 试验组与对照组的严重不良反应发生率分别为 6.25% 和 6.59%, 常见的严重不良反应均为上消化道出血 另外一项在二线治疗失败的晚期胃癌中进行的多中心 随机 双盲 安慰剂平行对照的 2 期临床研究 (n=141) 提供了支持数据 该研究中接受 850mg qd 治疗的受试者共 47 例 研究人群基线特征与 3 期相似 850mg qd 组有 35 例患者接受了 2 个周期或以上的治疗 (28 天为一个周期 ) 850mg qd 组和安慰剂组不良反应 58

63 ( 根据 NCI-CTC AE3.0 判断 ) 发生率分别为 78.72% 和 56.25%,3/4 级不良反应发生率分别为 34.04% 和 16.67% 用法和用量 本品应在有经验的医生指导下使用 推荐剂量 :850mg, 每日 1 次 服用方法 : 口服, 餐后半小时服用 ( 每日服药的时间应尽可能相同 ), 以温开水送服 疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充 制剂与规格 甲磺酸阿帕替尼片:0.25g*10s 5.16 埃克替尼 (Icotinib) 商品名 凯美纳 适应证 单药适用于治疗既往接受过至少一个化疗 方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC), 既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗 注意事项 (1) 据文献报道, 接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病 (ILD) 发生率分别为 2-3% 和 1-2% 在 ICOGEN 临床研究中未观察到发生间质性肺病 间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难, 伴有咳嗽 低热 呼吸道不适和动脉血氧不饱和等 短期内该症状可发展得很严重, 并致患者死亡 放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影 经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象, 如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难 59

64 咳嗽, 应中断本品治疗, 立即进行相关检查 当证实有间质性肺病时, 应停止用药, 并对患者进行相应的治疗 文献报道, 出现间质性肺病的高风险因素包括 : 吸烟 较差的体力状态 (PS 2) 在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围 50% 距非小细胞肺癌诊断时间较短 (<6 个月 ) 原有间质性肺炎 年龄较大 ( 55 岁 ) 伴有心脏疾病 存在上述高风险因素的患者使用本品治疗时应谨慎 (2) 已观察到少数患者一过性肝氨基转移酶升高 因此, 建议定期检查肝功能, 特别是在用药的前一个月内 肝脏氨基转移酶轻度升高的患者应慎用本品 氨基转移酶中度升高或以上的患者需暂停用药, 监测氨基转移酶直至其升高缓解或消失可恢复用药 (3) 如以下情况加重, 应即刻就医 : 新的急性发作或进行性加重的呼吸困难 咳嗽 ; 严重或持续的腹泻 恶心 呕吐或厌食 (4) 对驾驶及操纵机器能力的影响 : 在本品治疗期间, 可出现乏力的症状, 出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒 禁忌证 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者 不良反应 耐受性良好 III 期临床试验 (ICOGEN) 最常见不良反应为皮疹 (39.5%) 腹泻(18.5%) 和氨基转移 60

65 酶升高 (8.0%), 绝大多数为 I~II 级, 一般见于服药后 1-3 周内, 通常是可逆性的, 无需特殊处理, 可自行消失 用法和用量 推荐剂量为每次 125mg(1 片 ), 每天三次 口服, 空腹或与食物同服, 高热量食物可能明显增加药物的吸收 剂量调整 : 当患者出现不能耐受的皮疹 腹泻等不良反应时, 可暂停 (1~2 周 ) 用药直至症状缓解或消失 ; 随后恢复每次 125mg(1 片 ), 每天三次的剂量 ; 对氨基转移酶轻度升高 [ 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 及天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 低于 100 IU/L] 的患者可继续服药但应密切监测 ; 对氨基转移酶升高比较明显 (ALT 及 AST 在 100 IU/L 以上 ) 的患者, 可暂停给药并密切监测氨基转移酶, 当氨基转移酶恢复 (ALT 及 AST 均低于 100 IU/L, 或正常 ) 后可恢复给药 目前尚无针对特殊人群包括老年 儿童 孕妇或肝 肾功能不全患者的临床研究结果 对在不同年龄和性别等患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别等因素的影响, 故不推荐根据年龄和性别调整剂量 制剂与规格 盐酸埃克替尼片 :0.125g 5.17 达沙替尼 (Dasatinib) 商品名 施达赛 适应证 用于治疗对甲磺酸伊马替尼耐药, 或不耐受 61

66 的费城染色体阳性 (Ph+) 慢性髓细胞白血病 (CML) 慢性期 加速期和急变期 ( 急粒变和急淋变 ) 成年患者 注意事项 (1) 达沙替尼是细胞色素 P450(CYP)3A4 的底物和抑制剂 因此, 当与其它主要通过 CYP3A4 代谢或能够调节 CYP3A4 活性的药物同时使用时, 有可能会出现相互作用 达沙替尼与能够强效抑制 CYP3A4 的药物 ( 例如酮康唑 曲康唑 红霉素 克拉霉素 利托那韦 泰利霉素 ) 同时使用可增加达沙替尼的暴露 因此, 在接受达沙替尼治疗的患者中, 不推荐同时应用强效的 CYP3A4 抑制剂 达沙替尼与可以诱导 CYP3A4 的药物 ( 例如地塞米松 苯妥英 卡马西平 利福平 苯巴比妥或含有金丝桃素的中草药制剂, 也称为圣约翰草 ) 同时使用可大大降低达沙替尼的暴露, 这可能会增加治疗失败的风险 因此, 接受达沙替尼治疗的患者, 应该选择那些对 CYP3A4 酶诱导较少的药物进行联用 达沙替尼与 CYP3A4 底物同时使用可能会增加 CYP3A4 底物的暴露 因此, 当达沙替尼与具有较窄治疗指数的 CYP3A4 底物联用时应当谨慎, 这些底物包括阿司咪唑 特非那定 西沙必利 匹莫齐特 奎尼丁 苄普地尔或麦角生物碱类 ( 麦角胺 双氢麦角胺 ) 达沙替尼与组胺-2(H2) 拮抗剂 ( 例如法莫替丁 ) 质子泵抑制剂( 例如奥美拉唑 ) 或氢氧化铝 / 氢 62

67 氧化镁同时使用可能会降低达沙替尼的暴露 因此, 不推荐同时使用 H2 拮抗剂和质子泵抑制剂, 同时, 氢氧化铝 / 氢氧化镁制剂应在给与达沙替尼前至少 2 小时, 或 2 小时后给药 (2) 特殊人群 : 基于一项单剂量药代动力学研究的结果, 轻度 中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量 但是本品应慎用于肝功能损害的患者 (3) 骨髓抑制 : 达沙替尼治疗会伴随有贫血 中性粒细胞减少症和血小板减少症发生 进展期 CML 或 Ph+ALL 患者中, 这些事件比慢性期 CML 患者更为常见 前 2 个月内应每周进行一次全血细胞计数, 随后每月一次, 或在有临床指征时进行 骨髓抑制通常都是可逆的, 通过暂时停用达沙替尼或降低剂量即可 在一项针对慢性期 CML 患者的 III 期剂量优化研究中, 接受 70mg, 每日 2 次治疗的患者中 3 级或 4 级的骨髓抑制要比接受 100mg, 每日 1 次治疗的患者更为常见 (4) 出血相关事件 : 在所有临床研究中, 重度中枢神经系统 (CNS) 出血的发生率为 <1% 有 8 个病例出现了致死性后果, 其中 6 个病例均与通用毒性标准 (CTC) 的 4 级血小板减少症相关 3 级或 4 级的胃肠道出血的发生率为 4%, 通常都需要中断治疗并输血 其它 3 级或 4 级出血的发生率为 2% 大部分出血相关事件均伴随有 3 级或 4 级的血小板减少症 此外, 体外和体内 63

68 的血小板检测提示, 本品治疗对血小板活化作用具有可逆的影响 服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂的患者被从最初的本品临床试验中排除 在随后的试验中, 如果患者的血小板计数 > /mm3, 那么允许本品与抗凝剂 乙酰水杨酸和非甾体抗炎药 (NSAID) 同时使用 如果患者需要服用抑制血小板功能的药物或抗凝剂, 那么应当谨慎 (5) 体液潴留 : 达沙替尼治疗会伴有体液潴留 在所有临床研究中, 3 级或 4 级体液潴留的发生率为 10%, 其中包括 3 级或 4 级胸腔积液和心包积液发生率分别为 7% 和 1% 3 级或 4 级腹水和全身水肿的发生率均 <1% 3 级或 4 级肺水肿的发生率为 1% 出现提示胸腔积液症状( 例如呼吸困难或干咳 ) 的患者应当进行胸部 X 线的评价 重度的胸腔积液可能需要接受胸腔穿刺和吸氧 体液潴留事件的常规处理方法是支持治疗, 包括利尿剂和短期的激素治疗 虽然本品在老年患者中的安全性特点与其在年轻人群中类似, 但是年龄 65 岁的患者更有可能出现体液潴留和呼吸困难事件, 应当对其进行严密的观察 在两项 III 期的剂量优化研究中, 每日 1 次方案组患者中体液潴留的发生率要低于每日 2 次方案组 (6) 肺动脉高压 (PAH): 上市后报告中有报道过与达沙替尼治疗相关的经右心导管插入术确诊的肺动脉高压 (PAH) 这些病例中, 在 64

69 开始达沙替尼治疗后 ( 包括治疗一年多之后 ) 报告过肺动脉高压 在达沙替尼治疗期间报告肺动脉高压的患者常常正服用合并用药或者除潜在恶性肿瘤疾病外还患有合并疾病 在开始达沙替尼治疗前, 应评估患者是否有潜在心肺疾病的症状和体征 对开始治疗后产生呼吸困难和疲劳的患者应评估常见病因, 包括胸腔积液 肺水肿 贫血或肺部浸润 在此评估期间, 应遵循非血液学不良反应的处理指南 若不良反应为重度, 则应暂停治疗直至事件解决或改善 若未发现其他诊断, 则应考虑肺动脉高压的诊断 如果确诊了肺动脉高压, 应永久停用达沙替尼 应按照标准实践指南进行随访 接受达沙替尼治疗发生肺动脉高压的患者在停止达沙替尼治疗后观察到血流动力学和临床参数改善 (7)QT 间期延长 : 体外数据表明, 达沙替尼有可能会延长心室复极 (QT 间期 ) 在 II 期临床试验中接受达沙替尼治疗的 865 例白血病患者中, 使用 Fridericia 法校正的 QTc 间期 (QTcF) 自基线的平均改变为 4-6msec; 所有自基线平均改变的 95% 置信区间的上限均 <7msec 在临床试验中接受达沙替尼的 2182 例患者中,14 例 (<1%) 患者报告了 QTc 延长的不良反应 21 例 ( 1%) 患者的 QTcF>500msec 达沙替尼应当慎用于出现或可能出现 QTc 延长的患者 这些患者包括低钾血症或低镁血症的患 65

70 者 先天性 QT 延长综合症的患者 正在服用抗心律失常药物或其它可以导致 QT 延长药物的患者, 以及接受累积高剂量蒽环类药物治疗的患者 在给予达沙替尼治疗前应当纠正低钾血症或低镁血症 (8) 充血性心力衰竭 左心功能不全以及心肌梗塞 : 接受达沙替尼治疗的 258 例患者中有 5.8% 报告心脏不良反应, 其中包括 1.6% 的患者报告心肌病 充血性心力衰竭 舒张功能不全 致死性心肌梗塞以及左心功能不全 对于那些伴有心功能不全体征或症状的患者需进行监测并给予适当治疗 (9) 乳糖 :100mg 日剂量的本品含有 135mg 乳糖 -- 水合物,140mg 日剂量的本品含有 189mg 乳糖 -- 水合物 患有罕见的遗传性半乳糖耐受不良 Lapp 乳糖酶缺乏症或葡葡糖 -- 半乳糖吸收不良的患者不应服用本品 (10): 对驾驶和操作机器能力的影响 : 尚未进行研究来评价达沙替尼对驾驶和操作机器能力的影响 应当告知患者在接受达沙替尼治疗期间可能会出现一些不良反应, 例如眩晕或视力模糊 因此, 推荐在驾驶汽车或操作机器时应当谨慎 (11) 处置注意事项 : 本品含有一个片芯, 外周包裹薄膜衣以避免卫生从业人员接触活性物质 然而, 若药片被不小心压碎或破裂, 卫生从业人员应当戴上一次性的化疗手套进行适当处置以使皮肤暴露的风险降至最低 任何未使用的药品或废料均应在 66

71 符合当地规定的情况下进行处置 禁忌证 对达沙替尼或任何一种辅料过敏的患者, 禁用本品 不良反应 最常见的不良反应包括体液潴留 ( 包括胸腔积液 ) 腹泻 头痛 恶心 皮疹 呼吸困难 出血 疲劳 肌肉骨骼疼痛 感染 呕吐 咳嗽 腹痛和发热 与药物相关的发热性中性粒细胞减少症的发生率为 5% 其它严重不良反应有 : 骨髓抑制 出血相关事件 体液潴留 肺动脉高压 (PAH) QT 间期延长 充血性心力衰竭 左心功能不全以及心肌梗塞 用法和用量 应当由具有白血病诊断和治疗经验的医师进行治疗 Ph+ 慢性期 CML 的患者推荐起始剂量为达沙替尼 100mg, 每日 1 次, 口服 服用时间应当一致, 早上或晚上均可 Ph+ 加速期 急变期 ( 急粒变和急淋变 )CML 的患者推荐起始剂量为 70mg, 每日 2 次, 分别于早晚口服 片剂不得压碎或切割, 必须整片吞服 本品可与食物同服或空腹服用 治疗持续时间 : 在临床试验中, 本品治疗均持续至疾病进展或患者不再耐受该治疗 尚未对达到完全细胞遗传学缓解 (CCyR) 后停止治疗的影响进行研究 为了达到所推荐的剂量, 本品共有 20mg 50mg 70mg 和 100mg 薄膜衣片四 67

72 种规格 推荐根据患者的反应和耐受性情况进行剂量的增加或降低 剂量递增 : 在成年 Ph+CML 患者的临床试验中, 如果患者在推荐的起始剂量治疗下未能达到血液学或细胞遗传学缓解, 则慢性期 CML 患者可以将剂量增加至 140mg, 每日 1 次, 对于进展期 ( 加速期和急变期 )CML 患者, 可以将剂量增加至 90mg, 每日 2 次 不良反应发生时的剂量调整 : 骨髓抑制 : 在临床试验中, 骨髓抑制可以通过下列手段来处理 : 中断给药 剂量降低或终止研究治疗 必要时给予血小板和红细胞输注 出现耐药性骨髓抑制 ( 如嗜中性粒细胞减少症状持续超过 7 天 ) 的可使用造血生长因子 非血液学不良反应 : 如果在达沙替尼用药过程中发生了重度非血液学不良反应, 那么必须停止治疗, 直至事件解决 随后, 治疗可以以适当降低后的剂量重新开始, 剂量降低的程度根据最初事件的严重程度来定 儿童患者 : 由于缺少安全性和疗效数据, 不推荐本品用于儿童和 18 岁以下的青少年 老年患者 : 在老年患者中没有观察到具有临床意义的与年龄相关的药代动力学方面的差异 没有必要针对老年患者进行专门的剂量推荐 肝功能损害 : 轻度 中度或重度肝功能损害的患者可以接受推荐的起始剂量 尽管如此, 本品应慎用于肝功能损害的患者 肾功能损害 : 尚未在肾功能降低的患者中进行本品的临 68

73 床试验 ( 试验排除了血清肌酐浓度 >1.5 倍正常上限的患者 ) 由于达沙替尼及其代谢产物在肾脏的清除率 <4%, 因此, 肾功能不全的患者预期不会出现全身清除率的降低 制剂与规格 达沙替尼片:20mg 50mg 70mg 和 100mg 69

74 附件 年度北京地区执业药师继续教育自修教材试题 姓名 资格证书号码 一 单选题 : 以下每道考题有 4 个备选答案, 请选择 1 个最佳答案, 请将最佳答案的字母填在括号内 1. 属于靶向多种受体酪氨酸激酶抑制剂的药物是 ( ) A. 吉非替尼 B. 索拉非尼 C. 拉帕替尼 D. 厄洛替尼 2. 被 FDA 批准能同时治疗胃肠道间质肿瘤和晚期肾细胞癌的药物是 ( ) A. 西妥昔单抗 B. 吉非替尼 C. 舒尼替尼 D. 贝伐单抗 3. 首个被 FDA 批准治疗乳腺癌的靶向药物是 ( ) A. 曲妥珠单抗 B. 贝伐珠单抗 C. 西妥昔单抗 D. 帕尼单抗 4. 可以治疗结直肠癌的靶向药物是 ( ) A. 吉非替尼 B. 曲妥珠单抗 C. 伊马替尼 D. 西妥昔单抗 5. 同时作用 HER2 和 EGFR 两个靶点的药物是 ( ) A. 贝伐珠单抗 B. 拉帕替尼 C. 吉非替尼 D. 帕尼单抗 70

75 二 多选题 : 以下每道考题有 5 个备选答案, 每题至少有 2 个以上正确答案, 请将正确答案的字母填在括号内 1. 用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物包括 ( ) A. 吉非替尼 B. 厄洛替尼 C. 贝伐珠单抗 D. 拉帕替尼 E. 克唑替尼 2. 用于治疗肾细胞癌的靶向药物包括 ( ) A. 阿昔替尼 B. 阿帕替尼 C. 达沙替尼 D. 舒尼替尼 E. 索拉非尼 3. 贝伐珠单抗可以治疗下列哪种癌症 ( ) A. 结直肠癌 B. 头颈部鳞癌 C. 非小细胞肺癌 D. 肾癌 E. 乳腺癌 4. 用于治疗乳腺癌的靶向药物包括 ( ) A. 曲妥珠单抗 B. 贝伐珠单抗 C. 西妥昔单抗 D. 帕妥珠单抗 E. 拉帕替尼 5. 单克隆抗体的不良反应包括 ( ) A. 高血压 B. 出血 C. 心力衰竭 D. 过敏反应 E. 肾病综合征 71