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1 338 重症肺炎患者 copeptin 与病情严重性预后及应激性高血糖的关系张细江曹同瓦赵锋上海, 复旦大学附属华山医院重症医学科 ( 张细江曹同瓦赵锋 ); 浙江省台州, 台州学院医学院附属市立医院重症医学科 ( 张细江 ) 通信作者 : 曹同瓦 ziya999@qq com DOI: /cma j isn 临床研究摘要目的探讨 copeptin 与重症肺炎患者应激性高血糖病情严重程度以及预后的关系方法采用前瞻性观察研究, 入选 45 例重症肺炎患者入院时采集静脉血标本检测 copeptin 记录入 ICU 时血气分析 CRP 血糖 APACHEⅡ 值等基本资料 ; 对血糖 10 0mmol/L 给予胰岛素治疗, 记录 24h 短效胰岛素总量 ; 随访患者 28d 后的生存情况结果患者入院时 copeptin 和 APACHEⅡ 正相关 (r=0 481,P=0 001); 死亡组较存活组 copeptin 水平 (pmol/l) 明显升高 (75 18±30 42vs 52 78±22 82,P=0 007); 入院时 copeptin 和血糖呈正相关 (r=0 417,P= 0 004); 需要胰岛素治疗者, 入院时 copeptin 和 24h 胰岛素总量正相关 (r=0 556,P=0 009); 多因素 COX 回归分析示 copeptin 是 28d 死亡独立危险因素 (P=0 005,OR=1 022,95%CI:1 00 ~1 044);ROC 曲线下面积为 (P=0 006) 结论重症肺炎患者 copeptin 和 APACHEⅡ 应激性高血糖呈正相关, 反映病情严重程度应激性高血糖控制的难易程度, 可以预测患者预后关键词 copeptin; 重症肺炎 ;APACHEⅡ; 预后 ; 应激性高血糖 Correlationbetweencopeptinandthediseaseseverity,outcomeandstreshyperglycemiainsevere pneumoniapatientszhangxijiang,caotongwa,zhaofeng IntensiveCareUnit,HuashanHospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China(Zhang XJ,CaoTW,ZhaoF);IntensiveCareUnitofTaizhouMunicipalHospital, Taizhou318000, China (ZhangXJ) Corespondingauthor:CaoTongwa, ziya999@qq com Abstract Objective Tostudythechangesofplasmacopeptinlevelinpneumoniapatientsandto explorethecorelationbetweencopeptinanddiseaseseverity,outcomeaswelasstreshyperglycemia. Methods Atotalof45patientswithseverepneumoniawereincludedinaprospectiveobservation.The plasmalevelsofcopeptin,crpandbloodglucoseweremeasuredafteradmision,andtheapacheⅡ scoreswererecordedwithin24hours.thepatientsweregiveninsulintherapybyintravenousmicro dosage pump,andthetotaldosesofinsulinwererecorded.althepatientswith28 daysurvivalwerefolowedup. Results Theplasmalevelsofcopeptinofseverepneumoniapatientsafteradmisionwerepositively corelatedwithapacheⅡ (r=0 481,P=0 001) andbloodglucose(r=0 417,P=0 004),and werealsocorelatedwiththetotalinsulindosesinpatientsunderinsulintherapy(bloodglucose 10 0 mmol/l).theplasmalevelsofcopeptinofthesurvivalgroupweresignificanatlyhigherthanthenon survivalgroup,coxregresionmultivariateanalysisshowedthatcopeptinwasanindependentriskfactorof deathinseverepneumoniapatients(p=0 005,OR=1 022,95%CI: ),andthearea undertheroccurvewas0 7409(P=0 006).Conclusion Theplasmalevelsinalpatientswith copeptinofsevere pneumonia afteradmision is positively corelated with APACHEⅡ and stres

2 339 hyperglycemia,suggestingausefulapproachtothejudgmentofdiseaseseverity,outcomeandglucose control. Keywords Copeptin;Severepneumonia;APACHEⅡ;Prognosi;Streshyperglycemia 重症肺炎是 ICU 常见疾病, 可短时间内出现休克肾功能不全等多系统损害, 常合并糖代谢紊乱, 病情重, 发展快, 病死率高流行病学调查显示病死率高低不一, 报道 20% ~70% 不等 [1] Copeptin 是精氨酸加压素 (AVP) 同源激素, 可以反映多种疾病的严重程度和预后本研究旨在探讨重症肺炎患者血浆 copeptin 和疾病严重性预后与血糖的关系 1 资料与方法 1 1 一般资料选择 2013 年 5 月至 2014 年 9 月入住复旦大学附属华山医院重症肺炎患者另选本医院健康体检者 30 例作为对照组均在本院人类伦理指导委员会批准下并签署知情同意下进行入选标准 : 全部病例符合 2007 年美国感染病学会和美国胸科学会重症肺炎诊断标准 [1] 排除标准 : 使用糖皮质激素的患者恶性肿瘤急性心肌梗死慢性肝肾功能衰竭患者年龄 <18 岁孕妇糖尿病患者 1 2 检测方法入院时抽取静脉血 3mL, 用乙二胺四乙酸抗凝管收集,3000r/min 离心 10min, 将血浆保存在 -80 低温冰箱待测 copeptin 采用 ELISA 检测, 试剂由上海江莱生物科技有限公 ( 中国, 上海 ) 司提供记录入 ICU 时血气分析 C 反应蛋白 (CRP) 血糖 APACHEⅡ 值等基本资料 1 3 血糖监测控制方案血糖监测采用葡萄糖氧化酶检测方法 ; 入院血糖 10 0mmol/L 即启动胰岛素治疗, 目标血糖为 7 8~10 0mmol/L [2] ; 血糖控制参照美国糖尿病医师协会推荐 TheNICE SUGARstudy 方案 [3] 1 4 统计学方法计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 或中位数 ( 四分位数 ) 表示两独立样本均数比较用成组 t 检验或 Mann WhitneyU 检验相关性分析用 Spearman 或 Pearson 法多因素 COX 回归分析 28d 死亡危险因素, 绘制 ROC 曲线采用 SPSS17 0 软件统计学处理, 以 P<0 05 为差异具有统计学意义 2 结果 2 1 基本资料入院 50 例重症肺炎患者, 排除糖尿病合并心肌梗死心力衰竭及中途退出等 5 例, 最终入选 45 例, 年龄 (66 87±12 55) 岁, 男性 24 例, 女性 17 例健康对照组 30 例, 年龄 (64 13±5 85) 岁, 男性 13 例, 女性 17 例两组在年龄性别构成比差异均无统计学意义 (P>0 05) 重症肺炎组较健康对照组 copeptin 水平 (pmol/l) 明显升高 (62 24±28 28vs 10 14±5 05,P<0 01) 死亡 19 例, 病死率为 42 22% 2 2 copeptin 与疾病严重程度的相关性分析入院时 copeptin 和 APACHEⅡ 呈正相关 (r= 0 481,P=0 001); 控制年龄血糖氧分压渗透压 CRP 等可能存在影响因素后, 两者仍有相关性 (r=0 327,P=0 04) 2 3 不同预后患者入院时 copeptin 水平的比较根据预后分为存活组和死亡组, 两组在性别年龄等差异无统计学意义 (P>0 05) 但是死亡组入院时 copeptin 明显升高, 见表 1 表 1 存活组和死亡组资料比较 (x±s) Table1 Clinicaldataofsurvivalgroupandnon survivalgroup (x±s) 指标存活组 (n=26) 死亡组 (n=19) t/z/χ 2 P 值 copeptin(pmol/l) 52 78± ± 年龄 ( 岁 ) 64 50± ± 男性 / 女性 ( 例 ) 13/13 11/ WBC ( 10 9 ) 13 83± ± CRP(mg/L) 96 38± ± 渗透压 (Osm) ± ± 肌酐 (μmol/l) a APACHEⅡ 值 20 84± ± 发病至入院时间 (d) 4 06± ± 注 : a 为四分位数 ; 两组 copeptin 比较,P<0 01 按 copeptin 中位数分为高 copeptin 组 ( 63 80pmol/L) 和低 copeptin 组,Kaplan Meier 生存分析显示高 copeptin 组患者 28d 生存率明显降低 (LogRankχ 2 =10 417,P=0 001), 见图 1

3 copeptin 和血糖关系分析所有患者入院时 copeptin 和血糖正相关 (r= 0 417,P=0 004) 校正年龄氧分压 CRP 渗透压 APACHEⅡ 等可能影响因素后, 仍然有相关性 (r=0 403,P=0 010) 进一步将所有患者分为高血糖组非高血糖组高血糖组 19 例患者, copeptin 和血糖正相关 (r=0 505,P=0 027); 校正 APACHEⅡ 氧分压年龄渗克分子浓度等可能存在的影响因素后, 仍正相关 (r=0 521,P =0 047) 非高血糖组 copeptin 与血糖无相关性 (r=0 138,P=0 500), 见表 2 图 1 生存曲线 Fig1 SurvivalFunctions 2 4 COX 回归分析在 45 例患者中,28d 内死亡 19 例单因素分析死亡危险因素,APACHEⅡ (OR=1 159,P= 0 002) 氧分压 (OR =0 929, P =0 033) copeptin(or=1 031,P=0 001) 血糖均为危险因素 (OR=1 063,P=0 004); 多因素 COX 生存分析 (Forward:Wald), 最终只有 copeptin(or= 1 022,P=0 005) APACHEⅡ (OR=1 120,P= 0 043) 血糖 (OR=1 112,P=0 048) 进入方程, 是 28d 死亡独立危险因素 2 5 copeptin 对重症肺炎患者预后的评估作用绘制 copeptin APACHEⅡ APACHEⅡ + copeptin 的 ROC 曲线, 三者 ROC 面积分别是 , 均 P<0 05; 三者面积间差异无统计学意义 (χ 2 =3 04,P=0 2182); 预测死亡的敏感度分别为 , 特异度分别为 , 见图 2 图 2 ROC 曲线 Fig2 ROCCurve 表 2 copeptin 和血糖相关性分析 Table2 Corelationanalysiscopeptinandbloodglucose 组别校正前校正后 r 值 P 值 r 值 P 值所有患者 (n=45) 非高血糖组 (n=26) 高血糖组 (n=19) copeptin 与胰岛素用量的关系血糖 10mmol/L 需要胰岛素治疗者 19 例, copeptin 和 24h 胰岛素总量呈正相关 (r=0 556, P=0 009), 在校正血糖 24h 热卡总量渗透压以及 APACHEⅡ 后, 仍然存在相关性 (r= 0 506,P=0 038) 3 讨论精氨酸加压素 (AVP) 是下丘脑分泌的 9 肽激素, 具有缩血管升高血压和抗利尿的作用, 参加机体渗透压和神经中枢调节, 还参与机体的应激反应当机体血流动力学或血渗透压该变时, 与 AVP 由神经垂体等摩尔快速释放到血液中在多种病理情况下如低血压高渗透压低氧血症酸中毒等升高 [4], 与急性心肌梗死肺炎 sepsis 肝功能不全慢性阻塞性肺疾病肺癌等多种疾病的严重程度和预后密切相关, 被认为是这些疾病的重要预警分子 [5] 它还是体内最强的应激激素之一, 可以促进皮质醇胰高血糖素儿茶酚胺类等胰岛素反向激素的释放, 导致血糖升高 [6] AVP 在体内体外半衰期均很短, 检测非常困难, 难以在临床上广泛应用 [7] copeptin 是 AVP 的同源激素, 来源于精氨酸加压素原 ( 精氨酸加压素原由信号肽 AVP copeptin 和 neu rophysinⅡ 组成 ), 和 AVP 等摩尔分泌, 犹如胰岛素和 C 肽的关系 [4]

4 341 Copeptin 的分泌体内代谢和 AVP 极为相似 [8], 主要通过肝肾和酶代谢, 但是它在体外稳定, 室温下放置可以稳定长达 7~14d, 所以通常以测定 copeptin 来反映 AVP 水平 [9] 在本研究中, 重症肺炎患者入院时 copeptin 可以反映疾病严重性预后 copeptin 和 APACHEⅡ 值呈正相关 (r=0 491,P=0 001), 提示入院时病情越重, 则 copeptin 值越高死亡组较生存组 copeptin 明显升高, 在 Kaplan Meier 累计生存率比较上也发现 copeptin 63 80pmol/L 时,28d 生存率明显下降 COX 多因素回归分析 28d 死亡危险因素, 入院时 copeptin 最终进入方程, 是 28d 死亡的独立危险因素 ; 同时发现, 入院时 copeptin 值在识别预后不良患者能力方面, 和 APACHEⅡ 值不相上下, 两者的 ROC 曲线下面积分别为 , 两者差异无统计学意义 (P=0 2182) 让人失望的是, 两者联合仍然未能提高 ROC 面积 (0 7551), 在识别不良预后患者上并无明显优势 (P=0 2182) 作为一种应激激素,copeptin 成为多种疾病的诊断严重性预后的指标 [10 11], 已 [12] 经许多研究,copeptin 可以作为重型颅脑外伤急性心肌梗死 [13] 心力衰竭 [14] 脓毒症 [15] 呼吸 [16] 机相关性肺炎等危重患者的危险分层预后评估的可靠工具通过恰当评估, 可以针对性采取干预措施, 优化护理和医疗资源配置, 改善患者的预后目前评价肺炎严重程度和预测预后的评分系统主要有肺炎 [17] 严重度指数 (PSI) 和 APACHEⅡ 评分系统等但是它们均有一定的局限性 APACHEⅡ 评分系统项目繁多, 要完全获取数据需要 2 ~24h, 在一些基层医院, 医疗设备尚不能完全获取 APACHEⅡ 评分所需参数, 且该评分系统计算繁琐, 耗费时间, 故在实际临床应用中存在许多不便之处, 尤其在急诊, 医务人员在嘈杂时间紧迫的急诊室使用该评分系统的意愿大大下降, 使得 APACHEⅡ 评分的临床使用受到一定的限制 PSI 评分同样存在类似缺点, 且该评分系统过分强调年龄和合并症对预后的影响, 对于较年轻患者可能会低估病情, 所以 PSI 更适用于可以接受家庭治疗的低死亡风险患者的评估 [18], 从而限制了它的应用 [19] 本研究发现, 入院时 copeptin 具有和 APACHEⅡ 类似的作用, 可以反映重症肺炎患者病情的严重性和预后作为一种生物学指标, 虽然 copeptin 的测定具有快速简单价格便宜的优势, 但是否可以初步取代 APACHEⅡ, 广泛应用于临床, 仍然需要进一步研究笔者还发现重症肺炎患者血糖和入院时 copeptin 有一定的相关性, 提示 copeptin 可能与应激性高血糖有一定的关系, 甚至参与应激性高血糖的发生其机制可能包括以下几种 : (1) AVP 通过与肝脏 V1a 的结合, 促进肝糖原分解和糖异生, 升高血糖 [20] ; (2) AVP 促进胰高血糖素皮质醇儿茶酚胺的分泌等胰岛素反向激素的释放 [6], [21] 参与胰岛素抵抗的形成 Siegenthaler 等发现 copeptin 和皮质醇呈较好的相关性, 可以反映皮质醇的浓度近年来有人提出可以把 copeptin 看作一种应激激素 [22 23], 不同 copeptin 浓度反映不同的应激水平 [24] 在启动胰岛素治疗患者中,copeptin 和 24h 胰岛素总量正相关,copeptin 越高, 需要的胰岛素剂量越大推测原因, 可能和不同应激程度不同相关, 应激程度越高, 皮质醇儿茶酚胺胰高血糖素等胰岛素反向激素分泌越多, 血糖控制就越困难监测 copeptin 可以帮助在临床上发现部分血糖难易控制的患者, 促使医务人员投入更多的注意力, 甚至可以适当加大胰岛素剂量, 可以快速的达到血糖控制目标综上所述, 在重症肺炎患者中,copeptin 不但与病情严重性应激性高血糖相关, 而且是重症肺炎患者 28d 死亡的独立危险因素, 可以预测患者预后参考文献 [1]MandelLA,WunderinkRG,AnzuetoA,etal InfectiousDiseases SocietyofAmerica/AmericanThoracicSocietyconsensusguidelines onthemanagementofcommunity acquiredpneumoniainadults [J] ClinInfectDis,2007,44 (Suppl2):S27 72 DOI: / [2] MageeMC ImprovingIV insulinadministrationinacommunity hospital[j] JVisExp,2012(64):e3705 DOI: / 3705 [3]NICE SUGARStudyInvestigators,FinferS,ChitockDR,SuSY,et al The NICE SUGAR Study Investigators Intensive versus conventionalglu cosecontrolincriticalyilpatients[j] N Engl JMed,2009,360(13): DOI: /NEJMoa [4] BalanescuS,KoppP,GaskilMB,etal Corelationofplasma copeptin and vasopresin concentrations in hypo, iso, and hyperosmolarstates[j] JClinEndocrinolMetab,2011,96 (4): DOI: /jc [5] GriebelG,StemmelinJ,GalCS,etal Non peptidevasopresin

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